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1、免疫控制：慢性乙型肝炎治疗的最佳策略第三军医大学西南医院感染病专科分院全军感染病研究所王宇明,概要,对慢性乙肝免疫机制的认识乙肝免疫控制的长期益处从免疫机制认识药物的不同战略：制定最佳的治疗策略战术：提高治疗应答率,对慢性乙肝免疫机制的认识,HBV的复制循环并不直接致病,Ganem,D.et al.N Engl J Med 2004;350:1118-1129,“The HBV replication cycle is not directly cytotoxic to cells.”“It is now thought that host immune responses to viral
2、antigens displayed on infected hepatocytes are the principal determinants of hepatocellular injury.”-Ganem and Prince.,T 辅助细胞,自然杀伤细胞,细胞毒性T细胞,抗原递呈细胞,B 细胞,细胞因子如干扰素,先天免疫应答,获得性免疫应答,病毒,病毒多肽,肝细胞,乙肝的发病机制：与免疫应答密切相关,自然史显示：免疫控制可以实现疾病持续缓解,免疫逃避,HBeAg+ve,HBeAgve,ALT,HBV-DNA,非活动状态,HBeAg阴性慢性活动性肝炎,HBeAg 阳性慢性乙肝,免疫耐受
3、期,免疫清除期,免疫控制期,治疗,治疗,监测,监测,109-10 cp/ml,107-8 cp/ml,105 cp/ml,105 cp/ml,1020,6780,Anna Lok,AASLD guideline 2007,急性感染及恢复,慢性感染,B细胞,一过性,TH细胞,B细胞,CTL,抗HBs,细胞内病毒被清除,细胞因子,细胞外病毒被清除,极低频率,TH细胞,CTL,无抗HBs,细胞内病毒持续存在,细胞外病毒持续存在,Th0/Th2细胞因子,图 急、慢性HBV感染的免疫应答过程,Lebray P,et al.J Hepatol,2003,39:S151,急、慢HB患者的CTL特点,急性乙肝
4、-强烈的、多克隆、多特异性的Th和CTL应答-HLA-类分子的识别位点众多CHB-病毒抗原特异性CTL应答很弱，呈单特异性或寡特异性-受染的肝细胞HLA-分子表达低下急性HBV感染后疾病转归的决定因素：与HBV抗原肽结合的亲和力-MHC结合位点的多态性-T细胞受体库的差异,Sing et al.,J Viral Hepatitis 2000 Chisari et al.Ann Rev Immun 1996,宿主免疫系统重建是疾病缓解的关键,慢性乙肝通过免疫重建可以取得HBsAg清除,通过骨髓移植传递HBV-特异性免疫,8 例HBsAg(+)血液病患者接受骨髓移植治疗供者：HLA相匹配的亲属；自
5、发获得HBV免疫应答者（HBsAg-/抗-HBc）,6个月后停用免疫抑制剂,骨髓移植后1.7-13.3个月后肝炎发作（ALT峰值：145-530IU/mL）,6/8实现HBsAg清除,Lau et al.Gastroenterology 2002,慢性乙肝特异性CTLs的抗原表位,CTLp/1x106 PBMC,ALT,DNA,Sing et al J Viral Hepatitis 2000,%,LYSIS,急性和慢性乙肝的HLA II和HLA I 限制性T细胞应答,急性乙肝,慢性乙肝,S.I.,病人,CD4,CD8,HBV core,HBV core18-27,J.Immunol.145;
6、3442:1990,乙肝免疫控制的长期益处,HBeAg血清转换(HBeAg 阴性,抗-HBe阳性,HBV DNA 105 copies/ml,ALT正常)是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactive HBsAg carrier）HBsAg血清转换(HBsAg 阴性,抗-HBs阳性),免疫控制的临床标志是什么？,HBeAg血清转换/免疫控制：慢性乙型肝炎的长期随访,HBeAg血清转换 n=85,84 非活动性状态（免疫控制）,1 HBeAg阴性CHB,开始长期随访：,6个月后:,68 非活动性状态,4 HBeAg阴性CHB,13 HBsAg阴性,30年后:,肝硬化:000,HCC:0
7、00,死亡:000,Bortolotti,Hepatol 2006,CHB的自然史,Fattovich G et al.Am J Gastroenterol 1998,HBsAg血清转换:最接近乙肝“治愈”的强指标,309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）,生存概率(%),有HBsAg 血清转换的患者,无HBsAg 血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,HBV DNA抑制,HBeAg血清学转换,HBsAg血清学转换,1,3,2,Adapted from A.Lok.Oral communicatio
8、n.Shanghai Int Liver Congress 2006,HBsAg血清学转换:是临床终点的冠军,从免疫机制认识药物的不同,获批准的治疗慢性乙肝的药物,单纯抗病毒作用,免疫调节和抗病毒双重模式,抗病毒为主治疗拉米夫定阿德福韦恩替卡韦,基于免疫调节的治疗普通IFN聚乙二醇干扰素alfa-2a(40KD),0,10,20,30,40,50,%,Cooksley n=46,33%,Lai n=355,18%,Lau n=271,PEG干扰素&核苷类似物,32%,LAM,PEG,PEG,HBeAg血清转换率,CHB的HBeAg血清转换,PEG 干扰素alfa-2a,核苷类似物,Lai n=
9、355,21%,ETV,Marcellin n=355,18%,ADV,104,78,52,26,0,HBeAg累积复发率%,70,60,50,40,30,20,10,0,LAM,IFN,随访（周）,PEG干扰素和核苷类药物取得HBeAg血清转换后的复发率比较,Van Nunen et al.Gut 2003,认识免疫价值：免疫控制提供更好的HBeAg血清转换的持久性,“核苷类药物和干扰素治疗后的复发率不同提示诱导免疫的控制是取得长期持久HBeAg血清转换的关键因素”1 Van Nunen et al.Gut 2003“核苷类药物使慢性乙肝的治疗有了更多的选择，然而，由于具有免疫的机制，PEG
10、干扰素为基础的药物可取得更高的持久HBeAg血清转换率，且HBsAg血清转换似乎是一个在近期和远期可能达到的目标”Janssen H,Lau G.Hepatology 2006,32%,19%,Patients(%),PEGASYS+placebo,PEGASYS+lamivudine,Lamivudine,27%,9%,11%,HBeAg血清转换*,HBeAg血清转换*HBsAg血清转换,8/87,8/74,87/271,74/271,52/272,0/52,0%,Hadziyannis et al.EASL 2005,派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝的HBsAg血清转换率,派罗欣治疗HBe
11、Ag阴性慢性乙肝的HBsAg转阴和血清转换率,P指HBsAg 转阴:PEGASYS LAM 相对 LAM,P=0.009*,修正 ITT 分析,缺失数据=无应答,基于乙肝免疫的重要观点,小 结,以免疫为基础的治疗（如PEG干扰素）取得更高的HBeAg血清转换率 停药后疗效更持久的HBeAg血清转换率 在阳性和阴性乙肝可以提高HBsAg血清转换率,战略：制定最佳的治疗策略,无免疫控制需长期继续用药药物控制病毒,免疫控制不需继续用药调动免疫控制病毒,低病毒血症&ALT 正常,维持缓解=,持续缓解=,CHB治疗的目标：2种缓解类型,低病毒血症&ALT 正常,采用哪种治疗策略?,最适合PEG-干扰素治
12、疗的患者肝病程度较轻的患者期望有限疗程治疗的患者年轻并有治疗意愿的患者治疗开始时机的选择可能提高应答发生率,小 结,PEG干扰素alfa-2a治疗获得HBeAg或HBsAg血清转换的疗效更高PEG干扰素alfa-2a在慢性乙型肝炎，免疫功能正常和无禁忌证的患者可作为首选治疗，尤其是年轻、希望短疗程治疗的病人如果无应答或有禁忌，再考虑长期维持治疗，先使用干扰素类药物可能提高后续治疗的应答率,战术：提高治疗应答率,与患者的交流和随访,首诊的详细介绍提供信息（资料）回答问题用药中的随访联系（门诊、电话、E-mail）,治疗中的疗效判断和预测,Roche Elecsys 2010测HBVM（HBsAg
13、、HBeAg、抗-HBe）定量HBV DNA定量肝功能（ALT）根据EVR、IVR预测疗效对HBV DNA水平、延迟应答、ALT水平的解释,治疗中的个体化调整,剂量调整：根据疗效、耐受性调整（宁减勿停）疗程调整：尤其是HBeAg消失而未出现抗-HBe时药物调整：加用（add on）或换用（switch）如核苷类、胸腺素1停药：等待时机进行再治疗,CHB抗病毒治疗的着眼点,过去：免疫效应现在：免疫加病毒抑制将来：更强的免疫效应 更强的病毒抑制,CHB抗病毒治疗的前景,强效病毒抑制剂：快速强效抑制病毒强效免疫调节剂：促进特异性免疫功能单独治疗：时机（炎症反应）极为重要联合治疗：最好采用攻坚战形式，避免遥遥无期的维持治疗（耗资过大）部分应答的处理（视经济条件及病人耐受等而定）-延长治疗-调整治疗（加用或换用）-间歇使用（诱导性治疗）,联合抗HBV治疗的最新认识（ESAL 2007）,口服联合抗病毒疗法并不增加病毒抑制PEG IFN加LAM似可更强地抑制病毒PEG IFN治疗后序贯核苷类疗效有待观察联合疗法可减少耐药发生,THANK YOU!,
