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1、第十七章药物设计概述,新药是指第一次用作药物的化学实体,合成6200个化合物,毒性试验20个左右,一期临床6-7个,三期临床2-3个,新药1个,13年，大约3亿美元,新药创制四个阶段,1、生物靶点的选择,2、检测系统的确定,3、先导化合物的发现,4、先导化合物的优化,第一节先导化合物,先导化合物（原形物）,是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。,一、先导化合物的发现,先导化合物发现途径：,、天然有效成分,1、动植物,如：长春碱和长春新碱,偏方,提取,分离,得单体,确定结构,药理、毒理筛选,先导物,如：青蒿素,为抗疟药,蒿甲醚,2、微生物中,细菌或霉菌的代谢产物,3、内源性活性物
2、质,如：激素、神经递质等,组胺,西咪替丁,、改进现有药物,1、减少副作用,2、利用毒副作用,米诺地尔,降压,生发,局部用药，治疗脱发,磺胺类,抗菌,碱性尿,噻嗪类利尿药,3、利用活性代谢物,非那西丁,脱乙基,对乙酰氨基酚,药效，毒性,、药物合成中间体,如：异烟肼为硫代缩氨脲类中间体,、随机筛选和偶然发现,、组合化学,利用不同结构的构建块，以共价键系统反复地进行联结，从而产生大量不同分子实体。,技术关键：建立具有分子多样性的化学库,来源：1、生物途径,2、化学合成方法,二、先导化合物的优化,药物体内过程：,给药剂量,剂型崩解药物溶出,可被吸收的药物,药物利用度,吸收、分布、代谢、排泄,可产生作用
3、的药物,生物利用度,在靶组织中药物与受体相互作用,药效,药剂相,药代动力相,药效相,、药代动力学方面的优化,1、改变结构，调整代谢,侧链引入大取代基，增加位阻,耐酶青霉素,2、改变结构，调节转运,调整合适lgP，,增加亲水性，中枢作用,亲水性基团，中枢作用降低,3、前药和软药,前药无生物活性或活性较低的化合物，经体内代谢从而成为有治疗作用的药物。,前药应具备特征:,1、原药与载体一般以共价键连结；,2、前药可在体内断裂形成前药；,3、前药应无活性或活性低于原药；,4、前药与载体应无毒性；,5、前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程。,匹氨西林,亲脂性差,吸收30-40%,制备前药目的,1、
4、改善药物吸收,2、延长作用时间,3、提高药物选择性,4、提高药物稳定性,5、提高水溶性,6、降低刺激性,7、消除不良味觉,8、发挥药物配伍作用,前药设计方法,、原药需改善的性质；,、原药活化的酶促反应,一般考虑因素：,、原药作用部位和吸收、分布方式,、原药的化学结构,载体前药的设计：,、含羟基和羧基,成酯,改善亲水性和亲脂性,、胺类,酰胺,氨甲基化,亚胺,增加亲脂性,、含羰基,羟胺,缩酮（醛）,增加稳定性,软药有生物活性，在治疗效果明显后迅速代谢的药物。,十烃溴铵,氯化琥珀胆碱,、药效学方面的优化,1、化学结构的优化,、剖裂法,如苯基哌啶吗啡类为药效团,寻找药效团,、拼合法,将相同或不同作用的
5、药物拼合,如贝诺酯（阿+扑）,2、生物功能部分修饰（局部修饰）,、取代基改变：,如：引入大分子设计拮抗剂,改变亲脂性和亲水性,改变电荷分布,诱导效应、共轭效应,-NO2-CN,-COOH,-F,-CI,-OH,-SH,-CH=CH2,常见卤素引入芳环上,6-位引入F结合力穿透力,三种效应：立体、电性和阻断,、结构扩展,如：吗啡增加结合点,、环的变化,丙萘洛尔,二氯特诺,杂环或环代替芳环,合环和开环,N,N-二甲基多巴胺,N,N-二甲基-6,7-二羟基四氢萘,合环限制苯环特定空间取向,麻黄碱,平喘,芬美曲秦,食欲抑制剂,、生物电子等排体,生物电子等排体具有相似的理化性质并产生相似生物活性的基团或分子。,同价、大小、形状、构象、电子分布等相似性。,相同的生理过程或作用于同一受体。,第二节药物设计基础 P482,一、理化性质与生物活性,见第二章和补充章,二、结构特征与生物活性,见补充章,第四节合理药物设计,
