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1、抗菌药物临床应用,肺病科,一、抗菌药物分类及简介,1.-内酰胺类抗生素 2.氨基糖苷类抗生素 3.大环内酯类抗生素 4.林可霉素和克林霉素 5.多肽类抗生素 6.喹诺酮类抗菌药 7.其他,-内酰胺类抗生素,结构上均含-内酰胺环 包括：(1)青霉素类(2)头孢菌素类(3)头霉素类(4)碳青霉烯类(5)单环-内酰胺类(6)与-内酰胺酶抑制剂的合剂,-内酰胺类抗生素(1)青霉素类,青霉素G耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等)针对产青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株（MRSA）对本品耐药。广谱青霉素(羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西 林及哌拉西林等)抗G-杆菌活力强，对
2、绿脓杆菌有良效氨基酸青霉素-阿扑西林（Aspoxicillin）抗菌谱更广，除MRSA及耐药肠球菌外，G+、G-菌对本品均敏感,-内酰胺类抗生素(1)青霉素类,复合制剂 广谱，耐酶氨苄西林舒巴坦（舒他西林、优立新、舒安新）阿莫西林克拉维酸（安灭菌、奥格门汀、强力阿莫仙）替卡西林克拉维酸（特美汀）哌拉西林他唑巴坦（特治新、他唑新）阿莫西林氯氟西林（新灭菌）针对：产-内酰胺酶的敏感菌株,-内酰胺类抗生素头孢菌素类,第一代头孢菌素 特点：对G+（除肠球菌、MRSA外）好 G菌差 对-内酰胺酶（b）稳定性差 不易进入BBB，有一定的肾毒性 头孢氨苄（）头孢唑林（）头孢拉定（）,-内酰胺类抗生素头孢菌素
3、类,第二代头孢菌素特点：对G+菌第一代，对G肠杆菌科有好抗菌活性 对-内酰胺酶（b）比第一代稳定；肾毒性低 头孢克罗（希克劳）头孢呋新（西力欣）头孢丙烯（施复捷）头孢美唑（先锋美他醇）抗菌活性较强，骨和软组织浓度高，对部分ESBLs稳定 很强抗厌氧菌作用。头孢西丁（美福仙）同头孢美唑,-内酰胺类抗生素头孢菌素类,第三代头孢菌素 特点：对G+、G菌较强作用，对葡萄球菌第一、二代，肠球菌耐药对-内酰胺酶（b）稳定；基本无肾毒性常见品种：头孢噻肟（凯福隆）头孢三嗪（菌必治、罗氏芬、头孢曲松）头孢哌酮（先锋必）头孢他啶（复达欣、凯复定）,-内酰胺类抗生素头孢菌素类,第四代头孢菌素：特点：对G+球菌作用
4、增强（MRSA、肠球菌）对型酶（Amp C）稳定 对be（ESBLs）部分稳定种类：头孢匹罗 头孢吡肟（马斯平）头孢唑兰 头孢瑟利,-内酰胺类抗生素头霉素类,化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强，头孢美唑(cefmetazole）对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感头孢替坦(cefotetan）对需氧（尤其G-）厌氧菌拉氧头孢（moxalactam）与第三代头孢相似 对脆弱类杆菌比头孢西丁强28倍,-内酰胺类抗生素碳青霉烯类,亚胺培南 抗菌谱极广，对G+、G-需氧菌及厌氧菌有极强活力，对酶（包括Amp C、ESBLs）高度稳定，杀伤G-杆菌不
5、引起内毒素生成美罗培南 对球菌作用较亚胺培南稍弱，对G-杆菌强232 倍，对鸟分支杆菌及军团菌亦有效 培尼培南（Panipenem）,-内酰胺类抗生素单环类,氨曲南 对G-菌(含绿脓杆菌)作用强 对G+菌和厌氧菌无活力卡芦莫南 对克雷白杆菌及枸橼酸杆菌作用优其他抗生素,-内酰胺类抗生素 与酶抑制剂的合剂,酶抑制剂与-内酰胺酶自杀性结合，保护-内酰胺环阿莫西林-克拉维酸(安美汀）替卡西林-克拉维酸(特美汀）氨苄西林-舒巴坦（优立新；舒他西林）头孢哌酮-舒巴坦(舒普深）哌拉西林-他唑巴坦（特治星）,氨基糖苷类抗生素,对球菌和需氧G-杆菌良好活性，对绿脓杆菌或结核分支杆菌有较强作用，对厌氧菌天然耐药
6、阿米卡星(amikacin）奈替米星（netilmicin）福提米星（fortimicin）小诺米星（micronomicin）大观霉素(spectinomycim）链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素 依替米星、阿贝卡星(Arbikacin),大环内酯类抗生素,抗菌谱主要为需氧G+、G-球菌及厌氧球菌，支原体属、衣原体属、军团菌阿奇霉素(azithromycin）克拉霉素(clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）红霉素白霉苏,大环内酯类抗生素,16员环大环内酯类（70 80年代）：无味红霉素（Erythromycin estolatr）乙琥红霉素（Erythrom
7、ycin ethylsuccinate）交沙霉素（Josamycin）麦迪霉素（Midecamycin）醋酸麦迪霉素（米欧卡霉素，Miocamycin）螺旋霉素（Spiramycin）乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin）麦白霉素（Meleumycin）白霉素麦迪霉素,大环内酯类抗生素,14员环大环内酯类（80年代以后）：罗红霉素（Roxithromycin）-83年 甲红霉素（克拉霉素，Clarithromycin）-90年 地红霉素（Dirithromycin）-93年 氟红霉素（Flurithromycin）-刚完成临床 15员环大环内酯类：阿奇霉素（Azithromycin
8、）-88年,大环内酯类抗生素,抑菌剂发挥杀菌作用：与细菌70S核糖体的50S亚单位结合,抑制细菌蛋白合成；细胞穿透作用和菌体细胞内高浓度作用；增强粒细胞的吞噬作用 靶向释放作用 溶菌作用（破坏胞壁层）抗菌素后效应(PAE)抑菌细胞外细菌 杀菌细胞内微生物（不典型病原体）,大环内酯类抗生素,抗菌普扩大、抗菌活性增强 G+球菌：金葡、表葡、肺炎球菌、粪肠球菌 G+杆菌：白喉、炭俎 G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、卡他莫拉菌 G-杆菌：流感嗜血杆菌、HP、军团菌、百日咳杆菌 非典型病原体：支原体、衣原体、脲原体 厌氧菌：脆弱类杆菌、消化球菌属、消化链球菌,林可霉素和克林霉素,抗菌谱与大环内酯类相
9、似主要抗G+球、杆菌对各种厌氧菌（除难辨梭菌）有良效骨组织浓度高，用于骨关节化脓性感染经胆汁、粪便排泄,多肽类抗生素,抗菌力强谱窄 耳肾毒性大 敏感菌严重感染 非首选药万古霉素去甲万古霉素替考拉宁多粘菌素B多粘菌素E,多肽类抗生素,主要用于：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）肠球菌及部分VRE 对-内酰胺类抗生素过敏的抗球菌治疗 严重的G+菌感染,多肽类抗生素,对MRSA 糖肽类抗生素是唯一单独使用有效药物 替考拉宁可以 iv或 im用药，可以推注(约5分钟)万古霉素只能 iv用药，不可静脉推注 万古霉素 替考拉宁 0.5-1.0 q12h 400mg qd 0.5 q
10、6-8h 6mg/Kg/d qd 替考拉宁组织浓度高，红人综合征和肾毒性好于万古 替考拉宁对肠球菌更强，万古霉素对链球菌更强,喹诺酮类抗菌药,环丙沙星氧氟沙星左旋氧氟沙星洛美沙星氟罗沙星司帕沙星,喹诺酮类抗菌药,一般氟喹诺酮类（诺氟沙星、特点抗菌谱广 抗菌作用强组织内和细胞内药物浓度高、血半衰期较长 使用方便患者耐受性好 价格相对较低,氧氟沙星、环丙沙星）不足：对G+菌(如肺炎球菌、化脓性链 球菌、肠球菌)作用较差对厌氧菌、衣原体、支原体、军团菌、分支杆菌等作用差与其他药物间有较多的相互作用，耐药性产生快等主要用于治疗革兰阴性杆菌和绿脓杆菌感染,喹诺酮类抗菌药,新氟喹诺酮类特点：保持对革兰阴性
11、杆菌及绿脓杆菌强大抗菌活性显著增强抗革兰阳性菌、厌氧菌和细胞内病原的活性尽可能减少某不良反应。左氧氟沙星(levofloxacin）司帕沙星(sparfloxacin)对肺炎球菌强 曲伐沙星(trovafloxacin)对所有球菌强 加替沙星（gatifloxacin）莫西沙星（moxifloxacin）,喹诺酮类抗菌药,氟喹诺酮类不良反应：关节病变：致幼龄动物关节软骨损害，人类未证实中枢神经系统症状：眩晕、失眠、抽搐及精神异常光敏反应：氟罗沙星、洛美沙星和司帕沙星心电图QT延长：司帕沙星和格帕沙星避免与氨碘酮等抗心律失常药同时应用,其他,磺胺类 甲氧苄啶类 硝基呋喃类 硝咪唑类：甲硝唑(灭滴
12、灵)、替硝唑 磷霉素：四环素类 氯霉素类,二、抗菌药物PK/PD参数 与优化给药方案,PK：Pharmacokinetics 药代动力学PD：Pharmacodynamics 药效学,药代动力学与药效动力学(PK/PD),常用的药动学和药效学参数,1）生物利用度(bioavailability)药物吸收进入全身血循环的速度和程度2)半减期(half-life，T1/2)血药浓度下降一半所需要的时间3)最低抑菌浓度（MIC)抑制细菌生长最低抗菌药物浓度4)MIC90 抑制90%以上细菌生长抗菌药物浓度,常用的药动学和药效学参数,5)AUC：24h内稳态血药浓度时间曲线下面积 即24hAUC或AU
13、C0-24，或AUC246)AUC/MIC：24hAUC和MIC的比值7)Peak或Cmax：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度8)Peak/MIC(Cmax/MIC)：抗菌药峰浓度/MIC9)PAE(post antibiotic effect)：抗生素后效应 去除抗菌药后，细菌生长仍然被抑制的时间,常用的药动学和药效学参数,10)sub MIC effect：亚抑菌浓度作用 抗菌药物浓度小于MIC时，抗菌药物对细菌的抑制作用,Cmax,3,4,2,1,5,6,B,A,MPC-防细菌变异浓度（Mutant Prevention Concentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性
14、耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,常用的药动学和药效学参数,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变,浓度依赖性和时间依赖性概念,根据PK/PD分类抗菌药物可分为：浓度依赖性和时间依赖性浓度依赖性抗生素抗菌作用决定于药物的峰浓度，峰浓度和MIC比值越大，抗菌作用越强AUC/MIC和Cmax/MIC是主要指标该类抗菌药物主
15、要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类,浓度依赖性和时间依赖性概念,时间依赖性抗生素抗菌作用主要决定于药物浓度超过MIC的时间（指游离浓度而非总浓度）超过MIC时间越长，即TMIC越大，抗菌作用越好并不要求有很高的药物浓度主要类型：内酰胺类、万古霉素和克林霉素,浓度依赖性和时间依赖性概念,决定浓度依赖性和时间依赖性另一 重要因素抗生素后效应（postantiotic effect，PAE）,抗生素后效应（postantiotic effect，PAE）,PAE是评价抗生素药效学的一项新指标、为抗生素合理应用提供新科学依据PAE是指抗生素与细菌短暂接触，当药物消除后，细菌生长仍持续受到抑制的效应PAE大小以
16、时间衡量：用菌落计数法计算实验组和对照组细菌恢复对数生长期各自菌落数增加10倍所需时间差,抗生素后效应,PAE的机制：1、抗生素与细菌接触后，抗生素与细菌靶位持续结合，致细菌非致死损伤，使细菌靶位恢复及再生长时间延长2、抗生素后白细胞效应（PALE），抗生素与细菌接触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别3、促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗生素与白细胞协同效应,抗生素后效应,具有PAE的药物分类：作用于细菌细胞核糖体、抑制蛋白质合成药物：氨基甙、大环内酯、林可霉素、四环素类抑制DNA旋转酶：氟喹诺酮类-内酰胺类对+菌有一定的PAE：头孢噻肟、阿莫西林、哌拉西林虽半衰期短 但抑制内肽酶
17、与糖苷酶细菌恢复常态时间 对-菌药物清除后内肽酶恢复较快，细菌迅速分裂生长，PAE较小,抗生素后效应,碳青霉烯类半衰期1-2h、但对-菌PAE较长头胞曲松半衰期虽长，但PAE短。氨基甙类抗菌活性和PAE均呈浓度依赖性 日剂单次给药峰浓度 谷浓度 耳 肾毒性 与内酰胺类合用其抗菌活性和 PAE 协同效应PAE大小主要取决于药物的作用机制 并不仅仅取决于血浆半衰期,抗生素后效应,PAE较长药物,即使经过45个半衰期，已在体内清除,由于对细菌的抑制作用仍在,即使血药浓度低于IC，细菌仍受抑制,可适当延长给药间隔时间,减少给药次数,优化抗生素的给药方案,既保证疗效又降低不良反应,影响抗生素后效应的因素
18、,药物作用机制药物与作用靶点的亲和力对细菌损伤程度靶点功能恢复时间药物种类与浓度细菌种类药物和细菌接触时间药代动力学参数：血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC),抗生素后效应意义,按照杀菌作用是否浓度依赖及有无PAE将抗菌药物分为浓度依赖性及时间依赖性两个大类浓度依赖性抗菌药物特点:(1)抑菌活性随抗菌药浓度而增强,血药峰浓度(Cmax)致病菌MIC810倍,抑菌活性最强(2)有较显著的PAE(3)血药浓度 MIC对致病菌仍有一定抑菌作用该类药物有氨基糖苷类,氟喹诺酮类及甲硝唑,抗生素后效应意义,时间依赖性抗菌药物特点:（1）血药浓度MIC后,抑菌作用不随浓度 增强，而与抗菌药物浓度
19、 MIC的时间相关 24内血药浓度 MIC的时间应 50-60%（2）浓度 MIC浓度的时间,浓度依赖性抗菌药物：喹诺酮类 氨基糖苷类 四环素 克拉霉素 阿奇霉素 甲硝唑 判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或 Peak/MIC AUIC 12.5 Peak/MIC 10-12.5 PK=Pharmacokinetics,药代动力学 PD=Pharmacodynamics,药效动力学 AUC:曲线下面积(PK参数)Peak:血峯浓度(PK参数)MIC:最低抑菌浓度(PD参数）,时间依赖性抗菌药物：-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素 评价时间依赖
20、性抗菌药物治疗方案 是否能达到杀菌目的的指标为：TimeMIC（TMIC）TimeMIC 40%50%（可达到 满意杀菌效果）TMIC 60%70%（能达到很满意杀菌效果）TMIC 是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率.TimeMIC 计算举例：,三 标本采集和运送,标本采集和运送是细菌培养成功的最最重要的关键但由于标本的采集和运送常由护士或病人自己完成,所以也是最不容易做好的事情，而且不知道问题所在之处,造成的后果是:临床医生最不能接受的问题:阳性率低、标本污染,临床标本的正确采集,部位准确：痰清洁口腔
21、，咳深部痰 时间恰当：痰、尿清晨；败血症寒战前 标本足量：血培养成人10ml，即采即送：如果不能，标本放于室温 应急方法：涂片G（Gram）染色 抗酸染色 墨汁染色,正确的采集痰标本的方法,在抗生素应用前采集痰标本标本采集后1-2h内必须立即进行实验室处理取标本前应摘去牙托，清洁口腔如刷牙和漱口深咳，采集标本过程中要有专业的医务人员指导无痰可用4510NaCl 5ml雾化吸入约5min后导痰也可用物理疗法、体位引流、鼻导管抽吸等法取痰对于细菌性肺炎，痰标本送检每天1次，连续2-3天。不建议24h内多次采集，除非痰液外观性状出现改变怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集3天清晨痰液送检,痰标本培养前的基
22、本规范,实验室在接种前必须作痰涂片革兰染色，当在低倍镜下白细胞小于10个每视野、上皮细胞大于25个每视野时应作为不宜做培养的标本当白细胞小于10个每视野，上皮细胞小于25个每视野时再参照油镜观察标本中细菌分布作出判断当标本中细菌种类超过3种以上，未见到纤毛拄状上皮细胞，作为不合格标本如见到数量不等的白血胞或纤毛柱状上皮细胞或两者同在，含1-2种不同细菌，可考虑继续培养，结果可根据病情再作分析当涂片中见到1-3种细菌，少量的扁平上皮细胞，少量或较多纤毛拄状上皮细胞均可按合格标本继续培养,肺部细菌性诊断：确定意义,血或胸液培养到病原菌纤支镜或人工气道吸引标本细菌105cfu/ml（2+）BALF：细菌104cfu/ml（1-2+）PSB、PBALF：细菌103cfu/ml（1+）,肺部细菌性诊断：有意义,合格痰标本培养致病或条件致病菌3+少量生长，但与镜检结果一致（肺链、流感、卡他 莫拉菌）入院3天内多次培养到相同细菌,肺部细菌性诊断：无意义,痰培养到上呼吸道正常菌（草链、表葡、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等）多种病原菌少量生长不符上述“确定”和“有意义”条款,血培养的基本要求,在畏冷、发热时采血，一般地讲，发热越 高，阳性率越高 一次血培养，应该包括3份血样（至少二 份），各份间相距15-30min 部分病人要连续采血二天 每份血标本，不少于10ml 培养应该包括需氧培养与厌氧培养,
