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1、神经肌肉接头 和 肌肉疾病 Diseases of Neuromusclar Junction,遵医五院神经内科 梁 恒,第十七章,概 述,神经-肌肉接头疾病(neuromusclar junction,NMJ)：指神经-肌肉接头间传递功能障碍所引起的疾病。重症肌无力，Lambert-Eaton肌无力综合征等肌肉疾病（Muscular Diseases）：指骨骼肌疾病。周期性瘫痪，进行性肌营养不良症等,一个运动神经元所支配的范围-运动单位,运动系统的最小单位,也可以说运动神经元及其支配肌纤维合称 运动单位,脊髓和脑干的运动神经细胞胞体,周围运动神经,神经-肌肉接头,肌纤维,一个运动神经元轴突可
2、分为数十至数千分支与所支配肌纤维形成突触,神经-肌肉接头（突触）：Neuromuscular junction NMJ 突触前膜 突触间隙 突触后膜,神经肌肉接头的传递过程,是复杂的电化学过程电冲动从神经轴突 突触前膜钙离子内流 突触囊泡释放ACh 突触间隙,神经肌肉接头的传递过程,1/3的Ach分子弥散到突触后膜与AChR结合 Na内流，K外流 终板电位 肌纤维动作电位 肌肉收缩1/3的Ach分子被胆碱酯酶（AChE）破坏失活1/3的Ach分子被突触前膜重新摄取 上述环节发生障碍可产生NMJ疾病,神经-肌肉接头病变的机制,突触前膜病变 1、肉毒杆菌中毒和高镁血症阻止Ca2+进入末 梢造成AC
3、h释放障碍 2、Lamber-Eaton综合征、氨基甙类抗生素使 Ach合成释放减少突触间隙病变 有机磷中毒-胆碱酯酶活力降低，过度去极化突触后膜病变 1、重症肌无力AChR自身抗体的产生 2、美洲箭毒素与AChR结合从而阻止Ach的结合,肌肉疾病发病机制,肌细胞膜电位异常 周期性瘫痪，强直性肌营养不良症能量代谢障碍 线粒体肌病，脂质代谢性肌病肌细胞结构病变 各种肌营养不良症，先天性肌病，,临床症状,肌肉萎缩 肌纤维 体积 骨骼肌容积肌无力 一般双侧对称，累及范围常常不能以某一组或某一根神经损害来解释不耐受疲劳 活动后疲劳，休息后可缓解，常见重症肌无力，线粒体肌病，脂质沉积性肌病,临床症状,肌
4、肥大与假肥大 生理性 病理性 肌病-假肥大型肌营养不良症 内分泌障碍-甲状腺功能减退 先天性偏侧肥大-肌肉疼痛和肌压痛 炎性肌病，缺血性胫前肌综合征等,临床症状,肌肉强直 先天性肌强直症肌肉不自主运动 肌束颤动 肌纤维颤动 肌颤搐,诊断,起病年龄，进展速度，是否为发作性，萎缩肌肉分布，遗传方式，病程和预后，生化检验，肌电图，肌肉病理及基因分析,治疗,病因治疗其他治疗,第一节 重症肌无力(myasthenia gravis）,重症肌无力-概念,重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种神经-肌肉接头(NMJ)传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病。病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆
5、碱受体（AChR）,重点,重症肌无力,临床特征：部分或全身骨骼肌无力和极易疲劳，呈波动性肌无力，活动后症状加重、经休息和胆碱酯酶抑制剂（ChEI)治疗后症状减轻,病因与发病机制,自身免疫性疾病1、动物模型实验型自身免疫性重症肌无力（EAMG）电鳗的ACHR作为抗原 EAMG模型血清AChR-Ab AChR-Ab结合部位在突触后膜 免疫荧光法发现AChR 2、MG血清输入小鼠 类MG症状和电 生理改变,病因与发病机制,3、80%-90%的MG血清中检测到AChR抗 体，血浆交换治疗暂时改善4、MG患者80%胸腺肥大，淋巴滤泡增 生，1020%胸腺瘤，胸腺切除后70%改善或痊愈5、合并其他自身免疫
6、病，如甲亢、甲状腺 炎、SLE、类风湿性关节炎、天疱疮等。,发病机制,体内的AChR抗体和AChR发生免疫应答，在补体的参与下 AChR大量破坏，使突触后膜传递障碍 肌无力胸腺中“肌样细胞”载有AChR，在特定的遗传素质个体中，由于病毒或其它非特异性因子感染，导致AChR构型变化，刺激机体产生AChR抗体。,病理,1、胸腺80%的MG患者重量增加，1020%胸腺瘤2、NMJ病变明显，突触间隙加宽，突触后膜皱褶变浅并数量减少，AchR密度减少，可见免疫复合物（IgG-C3-AChR）存在。,病理,3、肌纤维 变化不大 有时见肌纤维凝固，坏死，肿胀 淋巴溢 慢性病见肌萎缩,临床表现,特征性表现 病
7、态疲劳 波动性肌无力 晨轻暮重 无力肌肉不按神经分布,重点,临床表现（1）,年龄及性别：任何年龄均可发病 2040岁女性多男性；3：2 4060岁男性多见，多合并胸腺瘤。隐袭起病，首发症状常为眼外肌无力,临床表现（2）,常见诱因：感染、手术，全身性疾病，精神创伤、过劳 妊娠、分娩，和月经前常导致病情恶化;奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、心得安、苯妥英钠、苯巴比妥、吗啡、安定、锂、新霉素、四环素及氨基糖甙类抗生素可使症状加重,重点,临床表现（3）,临床特征：1、受累肌肉病态疲劳 连续收缩出现严重无力，瘫痪；休息后减轻-波动性 肌无力于下午或傍晚劳累后加重，晨起或休息后减轻-晨轻暮重,重点,临床表现（
8、4）,2、受累肌的分布和表现 脑神经支配的肌肉最先受累，从一组肌群开始：首发眼外肌无力，90以上，（上睑下垂等，但瞳孔括约肌不受累）面肌；咀嚼肌；延髓肌；颈肌 肢体无力（严重时），一般不单独出现，通常上肢和近端较重,临床表现（5）,检查：受累肌肉无力及易疲劳，肌无力不符合任何单一神经、神经根或中枢神经系统病变的分布；腱反射及感觉正常，心肌（偶）平滑肌和膀胱括约肌一般不受累 呼吸肌、膈肌受累（危象）,临床表现（6）,3、重症肌无力危象：指呼吸肌受累时出现咳嗽无力甚至呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。（急骤发生延髓肌和呼吸肌严重无力，以致不能维持换气功能）口咽肌无力和呼吸肌无力者易发
9、生危象 发生危象如不及时抢救，可危及生命，是常见死因（10%MG出现）诱发危象因素：呼吸道感染，手术（胸腺切除术）精神紧张、全身疾病,重点,临床表现（5）,4、胆碱酯酶抑制剂治疗有效 MG重要的临床特征5、病程特点 起病隐匿，病程有波动，晚期不能完全恢复，迁延数年至数十年,Osserman分型(成人型）,I：眼肌型（1520），仅眼外肌受累，良性、对药物治疗敏感性差。II A：轻度全身型（30），进展缓慢，眼肌、面，四肢受累、咽喉肌 受累不明显，无危象，药物敏感。II B：中度全身型（25），骨骼肌、延髓部肌肉严重受累，但呼吸肌受 累不明显，无危象，药物敏感性差。III：重症急进型（15），发
10、病急，症状危重，进展迅速(wm达高峰)，延髓肌，肢带肌。躯干肌，呼吸肌累及，可发生危象，胸腺瘤高发，药物不敏感，常需气管切开或辅助呼吸，死亡率高。IV：迟发重症型（10），症状同III型，从类发展为 II A、II B型，经2年以上的进展逐渐发展而来，合并胸腺瘤，预后差。：肌萎缩型 少数患者肌无力伴肌萎缩,重点,儿童型,约占我国MG的10%1、新生儿型：母亲患MG，约有10%出现，1周至3月缓解2、先天性肌无力综合征：出现短期眼外肌麻痹，阳性家族史3、少年型：10岁后发病，多为单纯眼外肌麻痹，部分伴吞咽困难及四肢无力,辅助检查,1.血、尿和脑脊液常规检查正常。常规肌电图基本正常，神经传导速度正
11、常,诊断,重复神经电刺激检查（RNES)低频刺激动作电位衰减10%以上或高频刺激递减30%以上为阳性;90全身型；眼肌型阳性率低 常用具有确诊价值的检查方法,2.电生理可发现神经肌肉传导障碍，约90全身型 MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应；眼 肌型阳性率低。,3、单纤维肌电图,单纤维肌电图显示颤抖（jitter），动作电位时间延长-增宽和/或阻滞,辅助检查,4、AChR-Ab滴度增高 对MG诊断有特征性意义 85%90全身型。5060单纯眼肌型。抗体滴度的高低与临床症状的严重程度并不完全一致（如眼肌型及临床完全缓解患者）,5、胸部X线和CT，MRI可发现胸腺异常（胸腺瘤-40岁以上
12、）,6、其他检查 5%MG患者有甲亢，T3，T4升高，抗核抗体（ANA)和甲状腺抗体阳性,诊断及鉴别诊断,1诊断 病变侵犯骨骼肌 分布与某一运动神经受损不符 症状波动性及晨轻暮重的临床特点 服用抗胆碱酯酶药物有效 药物试验，肌电图，免疫学检查-确诊,重点,疲劳实验,疲劳试验（Jolly试验）：重复活动(眨眼50次）,诊断,抗胆碱酯酶药物试验：新斯的明（neostigmine）试验 0.51mg肌注，20分钟后改善，可同时肌注阿托品0.5mg对抗毒蕈碱样反应腾喜龙（tensilon）试验10mg用水稀至1ml，2mg试验,20秒注射余8mg，1分钟改善-阳性持续10分钟又恢复原状,重点,2鉴别诊
13、断 与Lambert-Eaton综合征鉴别 MG Lambert-Eaton综合征疾病性质 AChR-Ab介导、细胞免疫 累及胆碱能突触前膜电压依赖 依赖的自身免疫病，病变 性钙通道的自身免疫病 累及突触后膜AChR患者性别 女性居多 男性居多伴发病 其他自身免疫病 癌症，如肺癌（燕麦细胞型）临床表现 眼外肌、延髓肌受累，全 四肢肌无力为主，下肢症状重 身性骨骼肌波动性肌无力 脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)特征性表现是，短暂用力后肌力 增强，持续收缩后又呈病态疲劳Tensilon试验(+)可呈(+)，但不明显低频、高频 波幅均降低，低频更明显 低频使波幅降低，高频可使波幅重复电刺激 增高
14、血清AChR-Ab 增高 不增高 治疗 抗胆碱酯酶药对症治疗，主要是病因治疗，如手术切除肺癌 皮质类固醇病因治疗，血 盐酸胍治疗症状有改善 浆置换、免疫球蛋白静脉 注射、胸腺切除等,鉴别诊断,肉毒杆菌中毒：突触前膜病变，流行病学史，新斯的明和滕喜龙试验阴性肌营养不良症：肌萎缩明显，血肌酶升高，新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶治疗无效延髓麻痹：后组脑神经受损，伴其他定位体征多发性肌炎：多伴有肌肉压痛，血肌酶升高,治疗 一、胸腺治疗,1、胸腺切除：（70%有效）可去除自身免疫反应的始动抗原。适应于 胸腺肥大和高AChR抗体效价者 伴胸腺瘤的各型MG患者 年轻女性全身型MG患者 对抗胆碱酯酶药疗效不满意
15、者 症状严重，不宜施行2、胸腺放射治疗,二、药物治疗,1胆碱酯酶抑制剂 增加NMJ的ACh浓度 改善症状，不能影响基础疾病的病程。溴吡斯的明，60120mg,tidqid餐前3040分钟 副作用为毒蕈碱样表现，如腹痛、腹泻、呕吐、流涎、支气管分泌物增多、流泪、瞳孔缩小和出汗等 溴新斯的明，1530mg，tidqid 辅助药氯化钾，麻黄碱有加强作用。,重点,2肾上腺皮质激素 可抑制自身免疫反应，减少AChR抗体生成，增加突触前膜ACH的释放及促进运动终板的再生和修复。适用于各类型MG，特别是抗胆碱酯酶药反应较差并已行胸腺切除的患者。,二、药物治疗,冲击治疗：适用于住院危重病例，已用气管插管或呼吸
16、机着1)甲泼尼龙（MPL)冲击疗法-1g/d，连用35天，随后地塞米松1020mg，qd，连用710天，按病情改用泼尼松逐渐减量维持2)大剂量泼尼松（6080mg）两周后症状减轻后，递减隔日疗法（515mg）维持,二、药物治疗,小剂量递增法：泼尼松20mg隔日顿服，每周加10mg，直至6080mg，症状改善后减量注意事项：大剂量激素早期可使病情加重，出现危险。长期激素不良反应-胃溃疡出血，血糖升高，库欣综合症，骨质疏松,二、药物治疗,3.免疫抑制剂：适用于对肾上腺糖皮质激素疗效不佳或不能耐受，或高血压等不能用激素者环磷酰胺硫唑嘌呤环孢A骁悉,二、药物治疗,血浆置换：能清除MG患者血浆中AChR
17、抗体，补体及免疫复合物。每次交换量为2000ml，每周13次，连用38次，起效快，疗效短，仅维持1周到2个月，仅适用于危象和难治性重症肌力。大剂量静脉注射免疫球蛋白：外源性IgG可以干扰AChR抗体，0.4g/（kg.d），可用于各类型危象。,三、血浆置换 四、免疫球蛋白,禁用和慎用药物,如氨基糖甙类抗生素，新霉素，四环素，多粘菌素，巴龙霉素等奎宁，奎尼丁，普鲁卡因酰胺，青霉胺，心得安等吗啡，安定，苯巴比妥，苯妥英钠，锂等,重点,重症肌无力危象,危象是MG患者在某种因素作用下突然发生严重呼吸困难，甚至危及生命。需紧急抢救，是MG的常见死因,重点,危象临床类型及鉴别,(1)肌无力危象：最常见(发
18、生率约1)，MG病情加重、抗胆碱酯酶药量不足 或各种诱因所致。注射依酚氯铵或 新斯的明后症状改善(2)胆碱能危象：抗胆碱酯酶药过量导致肌无力 加重，出现肌束震颤、毒蕈碱样反应等。注射依酚氯铵2mg症状加重。(3)反拗危象：患者对抗胆碱酯酶药不敏感所致。,重点,危象三种危象的鉴别,可用腾喜龙试验 用药后：肌无力危象改善，胆碱能危象加重，反拗危象无反应。,重点,危象处置原则,(1)一旦危象影响换气功能，应立即行气管切开，采用辅助呼吸。雾化吸入和吸痰，保持呼吸道通畅，预防及控制感染，直至康复(2)三种危象均须立即停药，尽快试用免疫球蛋白静脉滴注，皮质类固醇激素或血浆置换，待恢复后重新调整抗胆碱酯酶剂量或改用其他疗法。,重点,思考题,1、重症肌无力的诊断依据？2、重症肌无力的Osserman分型？3、重症肌无力危象有哪几种？处理原则是什么？4、哪些检查有助于确诊重症肌无力？,
