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1、斯沃临床药理及PK/PD临床应用与疗效,上海市静安区中心医院黄仲义,噁唑烷酮类抗菌药斯沃,是继磺胺和喹诺酮后，第三类结构全新的合成抗菌药独特的作用机理，良好的抗菌活性，全面覆盖了革兰氏阳性球菌被认为是解决G+菌多药耐药的新方向和新希望,分子量：337.35,唯一阻止70S起始复合物形成的抗菌药物，影响细菌蛋白质合成起始阶段，与其他抗菌药几乎无交叉耐药,突破性的抗菌作用机制,斯沃抑制细菌蛋白质合成进而有效减少金葡菌致病因子的释放,Bernardo K et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48:546-55,斯沃的药代动力学优势,优良生物利用度，且食物对吸
2、收无明显影响低蛋白结合率，呈非浓度依赖性良好组织穿透力不通过P450酶代谢，且对P450酶无诱导性，也不抑制其活性双通道清除，包括非肾清除与肾清除，提高临床应用安全性老年患者药代动力学无明显变化，故老年患者应用无需调整剂量,斯沃的药代动力学吸收,口服吸收迅速完全，生物利用度100%，故可进行序贯治疗达峰时间：1-2hr食物影响：与高脂饮食同服，Tmax略有推迟，从1.5hr延至2.2hr。峰浓度约下降17%，但AUC0-与空腹相比无变化,斯沃的优势分布,强大体液和组织穿透性，能迅速广泛分布于不同脏器组织中低血浆蛋白结合率31%，且有浓度依赖特性稳态时平均分布容积40-50L唾液/血浆浓度比高达
3、1.2:1，汗液/血浆浓度比为0.55:1，提示广泛分布能力,1.Adapted from Honeybourne D,et al.J Antimicrob Chemother.2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536.2.Gee T,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-6.3.Lovering AC,et al.J Antimicrob Chemother.2002;50:73-7.4.Pfizer Inc.,data on file.5.Gendjar SR,et al.ASN/ISN WCN 2
4、001,Abstract 2205.,强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位,斯沃组织浓度与血浆浓度的比例,1.Graziani 1988;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 2000;9.Stahl 1987;10.Wise 1986;11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.SmPC;14.Gee 2001;15.Gendjar 2001.,斯沃的药代动力学代谢,肝代谢50-70%，吗啉环开环氧化
5、不经P450酶代谢，且对P450酶无诱导作用对重要P450酶同功酶1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4均无抑制作用。因此潜在药物相互作用发生率较低代谢物为非活性物,斯沃的药代动力学排泄,肾清除占所给剂量80-85%其中30%为原型药物余为各种代谢物粪便排出所给剂量7-12%（主要为代谢物）T1/2成人5hr（4.26-5.4hr）3个月-16岁儿童：2.7hr(1.1-4.8hr)血透可清除，透析抽取率38%,抗生素PK/PD 的临床应用,评估抗菌效应预防或延迟耐药性的出现确定药效参数以求得最大效应选择抗菌药物制订给药方案,PK/PD 的经典研究方法,采用体外细菌暴露于固定药物浓度
6、或与体内药动学过程相近似的系列浓度研究PD效应应用最大效应模型结合抗菌药物杀菌力以预测药物效应,PK/PD研究方法存在问题,引用血药浓度，而感染发生于组织或器官，但药物浓度并不分布至全身现知如需良好效应，细菌与药物应在同一时间存在于同一地点而取得血管外组织或器官的药物浓度较困难，故应寻找血药浓度的替代标记物，且应与感染部位浓度具有相关性,抗菌药物的组织穿透,以往解释组织具有均匀性，结合与非结合药物也具有均匀分布特性，此解释降低了内酰胺及氨基糖苷类平衡、高估了喹诺酮和大环内酯细胞内的药物累积此外，药物尚有与组织间液蛋白及细胞内外膜的结合故从均匀组织解释而得到的药物浓度的应用有其局限性,组织间液浓
7、度,组织间液浓度代表大多数细菌感染部位的浓度未与蛋白结合的血管内药物通过被动扩散可从血管释至组织，并迅速平衡高蛋白结合率对组织间液浓度会产生较大影响现证实可通过药时曲线及蛋白结合率预测组织间隙游离药物浓度,影响组织间液浓度因素,部分感染组织部位的扩散屏障抗菌药物物理化学特性疾病状态及对分布影响,上皮衬液浓度(ELF),肺部感染时一较好的替代标记斯沃应用ELF的临床效应,斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC90,Conte JE Jr et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:1475-1480.,一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究
8、，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度,1.Pharmacokinetics and intrapulmonary concentrations of linezolid administered to critically ill patients with ventilator-associated pneumoniaCrit Care Med 2005 Vol.33,No.7 P1529-15332.Intrapulmonary penetration of linezolid.Journal of Antimicrobial Chemoth
9、erapy(2003)51,14311434,斯沃：肺组织浓度高,16例呼吸机相关性肺炎患者1：斯沃在肺上皮细胞衬液穿透率10010例行支气管镜检查的成年患者2（7例慢性阻塞性肺炎，3例非活动性肺部感染）：斯沃在肺上皮细胞衬液穿透率200,Cruciani M et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.,一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果,给药后时间(小时),平均浓度(g/L或mg/Kg),4ug/mL,万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值,根据PK/PD
10、制定给药方案原则,制订给药方案时应根据药物PK/PD特点，参考相关PK/PD参数属于时间依赖性的抗菌药，体内药物浓度超过MIC（一般为MIC90）的时间，即TMIC是重要的PK/PD参数，并与临床疗效有关既属时间依赖性，又有较长抗生素后效应的药物，AUC24/MIC是与疗效密切相关的PK/PD参数,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版,抗菌药物的PK/PD分类,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版,斯沃在12小时的给药间期内药物浓度始终高于金黄色葡萄球菌MIC90,Conte JE Jr et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:1475-1480.,
11、一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度,万古霉素的目标 AUC/MIC,当 MIC增加时，AUC也随之增加以达到目标范围,万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳,Moise PA et al.Am J Health Syst Pharm.2000 15;:S4-9.,治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC24/MIC 345时，疗效更佳,一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,Moise-Broder PA
12、 et al.Clin Pharmacokinet.2004;43:925-942.,治疗时间(天数),10,20,30,细菌培养阳性率(%),0,20,40,60,80,100,治疗金葡菌肺炎，万古霉素 AUC24/MIC 400时，细菌培养阳性率更低,万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳,一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,1.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-142,MIC增加时，静脉滴注1g万古霉素AUC/MIC值远低于目标靶位,随着MIC增加，万古霉素AUC/MIC值降低,一项对男性老年健康志愿者(p平均年龄71岁)及男性年轻健康志愿者(平均年龄23岁)静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数,总结,药代动力学、药效学和体内抗菌活性都是影响抗生素临床疗效的重要因素当选择抗生素时，必须考虑其结合靶位能力、穿透性以及可达到的浓度斯沃具有强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位，尤其是在肺组织斯沃不具肾毒性轻-中度肝功能不全患者无需调整剂量,
