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1、Newer Homemade Drug-Eluting Stents:Insights of Experimental Results and Updates on Clinical Studies,Xu Bo,MBBS,Fu Wai HospitalCourtesy of RL Gao,MD,SZ Lu,MD,and Y Huo,MD,2:40 pm-3:00 pm,Saturday,August 1,2009,CAD Symposium,Hall 1,Convention Center,Xian,Roadmap of the Lecture,Nano Lepu Medical(乐普医疗)T
2、ivoli Essen Tech.(易生科技)BuMa SinoMed(赛诺医疗)Helios Jinruikaili(金瑞剀利)ProStent Promed(天健医疗)Noya Medfavour Medical(万瑞飞鸿),NanoTM 无载体雷帕霉素洗脱支架,无多聚物载体的雷帕霉素洗脱支架 支架表面纳米级微孔作为药物载体由于没有多聚物载体，更少免疫反应、从而更少血栓、更安全与裸金属支架相同的安全性，与药物支架相同的有效性,无载体支架载药后支架表面光滑平整,载药纳米微孔 载药后药物均匀分布,NanoTM无载体支架载药量：2.2g/mm2,管腔丢失与BMS相比显著降低,BMS Polyme
3、r SES Polymer-free SES,QCA,1个月组织学和造影动物试验结果表明：无载体SES的管腔丢失较裸支架显著降低与多聚物载体SES相似,新生内膜面积与BMS相比显著降低,1个月IVUS动物试验显示：新生内膜面积与BMS相比显著降低与多聚物载体SES相比无明显差异,植入后一个月内皮愈合良好,A length 0.34mm B length 0.11mm,A,B,OCT观察动物血管内皮愈合情况显示，植入后一个月，内皮已完全愈合,更低的支架相关炎症反应,BMS Polymer SES Polymer-free SES,6个月组织学动物试验结果表明：无载体支架的免疫反应较多聚物载体支架
4、显著降低与裸支架相似,卓越的临床前试验结果,低炎症反应 内皮完全愈合 与DES相似的晚期丢失 与BMS相似的低致栓性 与BMS安全性相同的药物支架,霍勇北京大学第一医院心内科,乐普无载体药物洗脱支架NANO-FIM临床研究1年结果,无载体药物支架临床试验N-FIM,研究目的 评价无载体药物支架NanoTM临床应用的安全性和有效性,主要研究单位：北京大学第一医院主要研究者：霍勇核心实验室：徐波，介入导管室，阜外心血管病医院数据管理及统计处理：北京大学第一医院统计室,组织和管理,参与中心及主要研究者,研究人群,入选标准靶血管参考直径2.5-4.0mm靶病变狭窄程度70%长度为置入支架长度40mm可
5、覆盖患者签署知情同意书后患者同意进行临床和造影随访排除标准一周内发生急性心肌梗死,研究设计,这是一项前瞻性、多中心、平行对照的临床研究,靶血管参考直径2.5-4.0mm靶病变狭窄程度70%长度为置入支架长度40mm可覆盖N=200,1:1,乐普无载体NanoTMSES,乐普PartnerTMSES平行对照,临床随访：1，3，6，12个月造影随访：6个月术后服用氯吡格雷6个月，阿斯匹林终身服用,主要研究终点-6个月的支架内及节段内管腔丢失次要研究终点6个月的主要不良心脏事件(MACE)，包括死亡、心肌梗塞、靶病变血运重建术；12个月的主要不良心脏事件(MACE)，包括死亡、心肌梗塞、靶病变血运重
6、建术,研究终点,病例入选和随访情况,6-9个月造影随访结果,6-9个月最小管腔直径,6-9个月支架内晚期管腔丢失,6-9个月病变内晚期管腔丢失,6-9个月造影支架内再狭窄,In-stent Binary Restenosis Rate,4.5%,3.3%,P=0.33,NanoTM,PartnerTM,6-9个月主要临床结果,4.2%,3.4%,4.2%,3.4%,NanoTM,PartnerTM,P=0.68,12个月主要临床结果,4.9%,4.1%,NanoTM,PartnerTM,4.9%,4.1%,P=0.69,P=0.69,无晚期血栓形成,N-FIM临床研究结论,FIM临床研究1年随
7、访已完成6-9个月的造影结果显示NanoTM SES 能有效预防再狭窄，其晚期丢失和再狭窄率与PartnerTM 相比无显著差异12个月的临床结果显示二者在累积MACE发生率、死亡率、心梗、TVR等方面无显著差异。仍需更多的数据评价NanoTM SES 在克服极晚期血栓方面的有效性,Co-Cr stent,Stent Delivery System,Sirolimus,PLGA Bioabsorbable Coating,TIVOLI DES Components,Comparison of Strut and Coating Thickness,Drug Eluting Kinetics,8
8、 ug Sirolimus per mm stent length,TIVOLI Animal Study28 days to 90 days,*At 28-day,the DES compared with BMS resulted in significantly less area stenosis(%),P=0.015#At 90-day,the DES tended to show less area stenosis(%)compared with BMS,P=0.128,I-LOVE-IT A Prospective,Multicenter Clinical Trial of T
9、IVOLI Bioabsorbable Polymer Based Sirolimus-Eluting vs.ENDEAVOR Zotarolimus-Eluting Stent in Patients with Coronary Artery Disease:8-Month Angiographic and 1-Year Clinical Follow-Up Results,Run-Lin Gao,MD,FACCOn Behalf of I-LOVE-IT Trial Investigators,Late-Breaking Trial and Clinical Trial Update,4:
10、30 PM-4:42 PM,Thursday,March 19,2009,Convention Hall 2,BICC,Prospective,Parallel Controlled,Multi-Center Clinical Study Lesions 40 mm in length,2.25 4.0 mm diameter 324 Patients at 12 Centers,Tivoli Sirolimus-Eluting Stent N=168,Endeavor Zotarolimus-Eluting StentN=156,Antiplatelet Therapy:Clopidogre
11、l 300 mg loading dose,75 mg QD at least 6 monthsAspirin 100-300mg QD for 3 months,and daily ASA indefinitely,Study Design,I-LOVE-IT:Inclusion and Exclusion Criteria,Key InclusionAge 18-75yrsTarget lesion no.=70%by visual estimation,Key ExclusionCTO(TIMI 0),LM,ostial lesion,SVG,bifurcation(side branc
12、h RVD=2.5mm),ISRAMI within 1 weekThrombus-containing lesionNYHA=III or LVEF40%Prior stenting in target vessel or in any vessel within 6mo,I-LOVE-IT:End Points,Primary Endpoint-Angiographic in-stent late loss at 240-daySecondary EndpointsAngiographic in-stent and in-segment binary restenosis at 240-d
13、ayClinical(MACE,TLR,MI,cardiac death,stent thrombosis)outcomes at 1-yearDevice and procedure success,I-LOVE-IT:Organizations,PI Prof.Runlin GaoCardiovascular Institute and Fu Wai Hospital,Chinese Academy of Medical SciencesQCA Core Lab Bo Xu,DirectorCardiovascular Interventional Center,Fu Wai Hospit
14、al,Chinese Academy of Medical SciencesData Management Prof.Wei LiNational Center for Cardiovascular Diseases,ChinaCRO Beijing DMS Pharma Ltd.Clinical Events Committee Prof.Wenling Zhu,Peking Union Medical College Prof.Weimin Wang,Peking University Peoples Hospital Prof.ShuYang Zhang,Peking Union Med
15、ical College,Study Investigators,Follow Up Schedule,I-LOVE-ITPrimary Endpoint Results,Diff 95%Cl-0.23-0.32,-0.14,P0.0001,56%reduction,240-day In-stent Late Loss*,mm,0.33,0.55,PRIMARY ENDPOINT MET!,*Randomly select one lesion when more than one lesions involved.,Group TIVOLI ENDAVOR,Cumulative Freque
16、ncy(%),In-Stent Late Loss(mm),I-LOVE-ITPrimary Endpoint:In-stent late loss per patient at 240-day,TIVOLI(n=119),0.250.33mmENDEAVOR(n=105),0.570.55mmDiff 95%Cl:-0.23-0.32,-0.14,P0.0001,*Randomly select one lesion when more than one lesions involved.,I-LOVE-IT Angiographic Results at 240-Day,240-days
17、In-segment Late Loss*,mm,Diff 95%Cl-0.13-0.23,-0.02,P=0.0083,40%reduction,0.33,0.55,*Randomly select one lesion when more than one lesions involved.,I-LOVE-IT Angiographic Results at 240-Day,In-stent Angiographic Binary Restenosis,66%reduction,I-LOVE-IT Angiographic Results at 240-Day,In-segment Ang
18、iographic Binary Restenosis,I-LOVE-ITClinical Outcomes at One-Year(ITT),*After 1 wk following the procedure,the patient stopped taking aspirin w/o permission for two wks due to a stomach disorder.,Group TIVOLI ENDAVOR,PP AnalysisTIVOLI,n=148ENDEAVOR,n=149Log-Rank TestP=0.2033,I-LOVE-ITOne-Year Cumul
19、ative Incidence(MACE),9.9%,5.9%,Time After Initial Procedure(days),Cumulative Incidence(%),I-LOVE-ITStent Thrombosis at One-Year,*After 1 wk following the procedure,the patient stopped taking aspirin w/o permission for two wks due to a stomach disorder.,Limitation,This is a non-randomized trial,bias
20、 may exist;however,the baseline characteristics for both groups are comparable,Tivoli group had slightly unfavorable baseline characteristics such as lesion length.The TLR reported for this trial are“all TLR”,instead of“clinically driven TLR”,because of 8-month angiographic follow-up.,I-LOVE-IT:Conc
21、lusions,The data indicates that the TIVOLITM stent was superior to the ENDEAVOR stent with respect to in-stent late loss at 8-monthTIVOLITM stent shows lower binary restenosis rate at 8-monthTIVOLITM stent is as safe as ENDEAVORTM stent according to 1-year clinical resultsTIVOLITM stent shows lower
22、TLR at 1-year,BUMA生物降解载药层冠脉支架系统BuMa,内皮化的延迟及不完整是目前DES所面临的主要缺陷,48,目前DES所采用的涂层技术的抗机械张力能力不佳；当支架扩张时会产生涂层破裂和剥离现象。涂层破裂和剥离所产生的障碍，严重影响内皮化的顺利完成。目前DES所采用的药物对上皮细胞及平滑肌细胞均有抑制作用；不可降解载药层所产生的药物残留也同样抑制了内皮化进程的顺利完成。,裸支架316L不锈钢BUMA高分子涂层（底部涂层）：采用“electrografting”电子接枝涂层技术，在支架表面上形成高分子金属共价键的高分子涂层，厚度约100200nm；载药层PLGA可降解高分子涂层
23、技术，含药量140ug/cm2；,BUMA生物降解载药层冠脉支架系统,50,in vivo PK study(CV path,R.Virmani),BuMa 可实现体内30天药物100%释放,eG BuMA,eG BuMA,Cypher,eG SES,eG BuMA,Cypher,eG SES,Cypher,eG SES,SEM:long.cross section 14,28&90 dayseG SES*re-endo equals eG BuMA alone(BMS)after the biodegradable&drug are gone,14 days,28 days,90 days,
24、BuMa具有和裸支架相当的内皮化能力,51,*SES=Sirolimus Eluting Stent,52,BUMA生物降解载药层冠脉支架系统临床研究,组长单位:首都医科大学附属北京安贞医院数据管理:卫生部心血管病防治研究中心数据管理部数据认读：阜外心血管病医院介入中心核心实验室统计分析:卫生部心血管病防治研究中心数据生物统计部参加研究单位（共9家）:,01 首都医科大学附属北京安贞医院 02 中国人民解放军总医院 03 首都医科大学附属北京朝阳医院 04 南京市第一医院 05 辽宁省人民医院 06 河南省人民医院 07 浙江大学医学院附属第一医院 08 甘肃省人民医院 09 包头市中心医院,
25、53,临床研究设计,平行对照、多中心临床试验。对照组设置:以Medtronic公司生产的Endeavor冠脉支架系统为阳性对照（该产品为同类已上市产品）。入选患者数量要求:根据文献Circulation 2006；114:798-806记载，美敦力（Medtronic）的ENDEAVOR药物洗脱冠状动脉支架9个月后的管腔丢失均值为0.61mm，标准差为0.5mm，则当非劣效界值为0.2mm，统计学显著性水平为0.05，把握度为80%时，每组所需例数为84例，2组共需例数168例。考虑最大允许脱落率30%及随机块长度，该试验共需入选240例患者。本研究从2008年1月30日，正式通过安贞医院伦理
26、审批。,临床试验进展情况,本研究共入选272例患者，（试验组132例，对照组140例）。截止2009年6月，已完成270天造影回访208例（试验组112例，对照组96例）；截止2008年8月31日，入选225例患者（试验组113例，对照组112例），有效入选214例患者（试验组105例，对照组109例）；截止2009年6月，共进行270天造影复查189 例（168例），其中（试验组102（84例），对照组87例（84例），有效病例回访183例（试验组98例（84例），对照组85例（84例）；平均回访率85.12%（试验组93.33%，对照组77.98%）。根据试验设计要求，目前270天造影回访
27、样本量已达到试验设计要求（168例）。参研单位将继续跟踪所有入选本研究的病例。红色数字表示试验设计要求数量,海利欧斯药物支架系统,深圳金瑞凯利生物科技有限公司,海利欧斯药物支架系统的组成,一.支架:钴铬合金支架+钛氧涂层二.药物释放系统:雷帕霉素+PLGA可降解聚合物三.支架输送系统:新一代快速交换球囊,临床前研究(动物植入实验),北京大学第一医院进行的猪动脉植入(14,27,83天)实验表明:海利欧斯药物支架系统在动物实验中是安全的，与裸支架相比可以安全有效地减少内膜增生,其有效性有待人体临床进一步验证;,承担临床试验研究机构,研究负责单位:首都医科大学附属北京安贞医院 冠状动脉造影核心实验
28、室:阜外心血管病医院介入中心 数据管理:卫生部心血管病防治研究中心数据管理部 统计分析:卫生部心血管病防治研究中心数据生物统计部 参与研究医院:首都医科大学附属北京安贞医院、山东大学附属第二医院北京医科大学附属第一医院、中国人民解放军总院首都医科大学附属北京红十字朝阳医院、辽宁省人民医院哈尔滨医科大学附属第一医院、大庆油田总医院西安交通大学附属第一人民医院、兰州大学第一医院,临床试验方案设计,本试验采用随机、单盲、多中心、平行对照临床试验方法；选择满足入选/排除标准并自愿参加本试验的病人，试验产品和对照产品的置入的比例为1：1，置入支架术后1、3、6、9、12个月时进行门诊或电话随访，9个月时
29、进行冠脉造影复查以观察并评价试验产品的安全性和有效性。,结果分析,1.主要终点：术后9个月时支架内晚期管腔丢失（In-stent Late Loss）：以术后即刻QCA及9个月时QCA获得的支架内最小管腔直径（MLD）计算晚期管腔丢失。,2.次要终点：术后9个月时支架内、支架两端、病变节段内再狭窄率（%）；术后12个月时靶病变血管重建率（TLR，%）；支架置入手术即刻成功率和支架系统操作成功率（%）；,临床试验进展情况,本次临床试验自08年4月第一例患者随机入选，开创了全国首例进入电脑网络随机抽取入选实验组（A）、对照组（B）的里程碑，在严格的网控下使得医生与患者在先期未知的情况下进行两组药物
30、支架的选取；总入选297例受试者，其中A组：148例 B组：149例。,术后九个月冠脉造影复查情况,截止目前已接受复查造影的患者：156例 其中A组：73例 B组：83例依据目前状况冠脉造影回访率可到95%以上。,ProStent冠脉药物洗脱支架系统,研发机构：天健医疗科技（苏州）有限公司,产 品 特 点-1,ProStent支架以钴铬合金L605为材料，在降低壁厚的同时，支撑力反而得以提高；由抛光后的钴铬合金L605裸支架在特定的设备内通过雾化喷涂方式将药物为雷帕霉素（Rapamycin）喷涂在金属表面，从而形成有效、牢固、均匀的涂层,产 品 特 点-2,涂层载体为可降解的聚乳酸羟基乙酸（P
31、LGA）,涂层厚度为4.01.0m，涂层携带雷帕霉素，载药量120ug；ProStent支架体外试验约60天涂层可完全降解。由于体内吸收更快，涂层体内完全降解时间约为3040天。,涂层厚度为4.01.0m,产 品 特 点-3,支架良好的涂层技术，扩张后涂层表面仍然保持完好，无龟裂、翘起及脱落。独特的S型连接杆和支架两端的直杆设计将支架的短缩率降到最低，保证释放精确。,ProStent,动物试验结论,1、4周的病理组织学分析显示，与金属裸支架相比，新生内膜面积减少。12周时仍有良好效果，无1例再狭窄发生。结果表明此支架系统在置入后4周和12周时可有效预防冠状动脉实验性支架内再狭窄。2、本药物洗脱
32、支架使用的L605裸支架及PLGA涂层，在支架置入后4周时的各项组织形态学指标与316L裸支架相比没有增加血管壁的炎症反应，提示此裸支架和涂层的生物相容性好，在生物体内是安全的。,ProStent,临床试验方案要点,1、本临床试验采用多中心、单盲、随机对照方法。2、与上海微创公司的Firebird药物洗脱支架进行对照。3、样本量，每组所需例数为142例，本试验两组共需入选患者284例。4、所有入选患者在支架置入后30天、90天、180天、270天、365天时进行临床随访；并在270天（30天）时进行造影随访。5、以标准的定量冠状动脉造影（QCA）评测获得的晚期管腔丢失为主要疗效指标以评价试验产
33、品的有效性。以试验随访过程中的主要心脏不良事件（MACE）为主要安全性指标以评价试验产品的安全性。6、终点设置,已完成,已完成,已完成,已完成,进行中,进行中,NOYA的组成,L605开环Co-Cr超薄支架平台,无底漆全生物降解控释涂层,雷帕霉素及出色的控释,Powertrans输送系统,冠脉支架,出色的动物实验结论,4周时无明显内膜增生,12周时无明显内膜增生,1周时内皮细胞覆盖面积约70,4周时内皮细胞完全覆盖,临床试验的总体设计,本临床试验采用多中心、单盲、随机对照方法。与上海微创公司的Firebird2药物洗脱支架进行对照。以评价NOYA支架在治疗冠状动脉病变方面的有效性和安全性。共入
34、选病例300名，按照入选和排除标准选取合适患者参加本次验证，对所有入选患者在支架置入后30天、90天、180天、270天、365天时进行临床随访；并在270天（30天）时进行造影随访，以标准的定量冠状动脉造影（QCA）评测获得的晚期管腔丢失为主要疗效指标以评价试验产品的有效性。以试验随访过程中的主要心脏不良事件（MACE）为主要安全性指标以评价试验产品的安全性。由独立的数据管理中心与造影核心实验室对临床、造影等资料进行整理、计算和统计分析。,承担临床试验的医疗机构：中国医学科学院阜外心血管病医院 临床试验责任人：高润霖教授 统计分析：卫生部心血管病防治研究中心生物统计部 李卫研究员 冠状动脉造
35、影核心实验室：阜外心血管病医院介入导管室 徐波主任,至2009年7月20日：在阜外医院、安贞医院、北大医院、解放军总医院、朝阳医院、友谊医院、中日友好医院、西京医院、天津武警医院、辽宁省人民医院等主要临床中心共顺利入选160余例。,试验进展,Final Thoughts,Multiple newer homemade DES have demonstrated exciting results from their preclinical studiesUnder the guidelines for PMA medical devices by SFDA,a series of clinic
36、al trials with prospective design and good quality control are doing activelyHopefully we will be able to treat our CAD patients with these“innovative”products in the futureNeedlessly,longer time followups and large scale RCTs are needed to strengthen our-own evidence-based medicine!,Thank you,CIT 2010,March 31st April 3rdChina National Convention Center,
