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1、常用化疗药物分类作用机制和临床应用的注意事项 杨雨 赵峰,一、传统分类（根据来源和作用机制）1.烷化剂：环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺等2.抗代谢类：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶等3.植物碱类：长春新碱、紫杉醇、喜树碱等4.抗生素类：丝裂霉素、阿霉素、博来霉素等5.激素类：甲地孕酮、黄体酮等类6.杂类：顺铂、达卡巴嗪、甲基苄肼等,二、化疗药的作用机制分类,1.直接破坏DNA2.间接破坏DNA3.作用于微管蛋白 4.蛋白质合成的抑制剂,1.直接破坏DNA：（1）烷化剂：有一个或多个活泼的烷基，所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质中亲核基团烷化可形成交叉联结或引起脱嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复
2、制时，又可使碱基错配，造成DNA结构和功能的损害。（2）铂类:类似于双功能烷化剂，铂原子只有顺式才有作用，反式无效。（3）DNA嵌合类：能插入DNA的双螺旋链，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而抑制DNA、RNA合成。放线菌素D、阿霉素、柔红霉素等。,2.间接破坏DNA：（1）影响核酸合成（抗代谢药）：利用其本身化学结构与体内的核酸代谢物相似。从而竞争同一酶系，影响酶与代谢物间的正常生化反应速率，而减少或取消代谢物的生成；或以“伪”物质身份参与生化反应，生成无生物活性的产物，而阻断某一代谢，致使该合成路径受阻。如：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等。（2）产生自由基引起碱基损伤和DNA链断裂。如：博
3、来霉素、丝裂霉素。（3）抑制DNA拓扑异构酶，使DNA与酶蛋白结合形成易解离的复合物趋于稳定和僵化，从而使DNA链断裂。如：伊立替康、拓扑替康等。,3.作用于微管蛋白：主要作用妨碍微管形成或促进分解，从而抑制有丝分裂。如：长春新碱、长春碱等。4.蛋白质合成的抑制剂：利用其本身的化学结构与氨基酸结合，以“伪”物质身份参与生化反应，生成无生物活性的产物，而抑制蛋白质合成。如：嘌呤霉素。,三、根据化疗药对细胞增殖周期及各时相不同作用分类 细胞周期：DNA合成前期（G1）DNA合成期（S）DNA合成后期（G2）有丝分裂期（M）,1.细胞周期非特异性药物（CCNSA）：对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用
4、。包括：烷化剂、抗生素类和激素类。其特点：呈剂量依赖性，即杀伤肿瘤的疗效和剂量成正比，推荐：大剂量间歇性给药。2.细胞周期特异性药物（CCSA）：只对某一时相有杀伤作用的药物,主要杀伤增殖期的细胞，G0期细胞不敏感。包括抗代谢和植物类。其特点：呈时间依赖性，推荐：小剂量持续给药。,烷化剂,环磷酰胺（CTX）,氮芥衍生物，属细胞周期非特异性药物,在体内经CYP450活化后，产生具有烷化活性的磷酰胺氮芥，发挥其细胞毒作用。适应证：恶性淋巴瘤、急慢性淋巴细胞白血病、卵巢癌、神 经母细胞瘤等用法：5001000mg/m2，每周1次X12次，休息24周重复。注意事项：1.CTX水溶液仅稳定2-3h，现配
5、用。2.大剂量应水化利尿，同时给予美司钠预防出血性 膀胱炎。,异环磷酰胺（IFO）,细胞周期非特异性药物。经肝药酶活化生成异磷酰胺氮芥，发挥其细胞毒作用 适应证：软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸肿瘤等用法：1.2-2g/m2+NS 1000ml ivgtt 3-4h，连用3-5天 q3-4w 注意事项：出血性膀胱炎（剂量限制性毒性）:美司钠与IFO 的代谢产物丙烯醛结合,发挥保护尿路作用.美司钠 解救总量/天=60%IFO用量/天，分3次（0、4、8h iv）,抗代谢类药物,叶酸类似物，竞争性与二氢叶酸还原酶结合，阻止其还原为四氢叶酸，导致合成所需的还原型叶酸不足，间接影响DNA合成。适应证：急性白血
6、病、绒毛膜癌、乳腺癌等用法：10mg/m2+NS 3-5ml im q2w 20-30 mg/m2+5%GS500ml ivgtt qw 鞘内注射剂量10-15mg 每周 12次注意事项：1、剂量限制性毒性：骨髓抑制和黏膜炎 2、大剂量MTX解救（100倍常规剂量：20mg/kg或1.0g/次）CF解救:MTX结束后24小时开始，CF 6-15mg/m2 iv/im q6hX12次，至MTX浓度 6.5.,甲氨蝶呤（MTX）,5-FU活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FDUMP）与TS和CH2FH4形成不易分离的三联复合物，抑制TS酶，干扰脱氧胸腺嘧啶核苷酸，影响DNA合成。适应证：胃癌、结直肠癌、乳
7、腺癌等用法:Folfox4:L-OHP 85 mg/m2 ivgtt D1+LV 200mg/m2 ivgtt D1,2+5-fu 400mg/m2 bolus D1,2+600mg/m2 civ22h D1,2 q2w Folfox6:L-OHP 100 mg/m2 ivgtt D1+LV 400mg/m2 ivgtt D1+5-fu 400mg/m2 bolus D1+2400-3000mg/m2 civ46h q2w Folfox 7:L-OHP 130 mg/m2 ivgtt D1+LV 400mg/m2 ivgtt D1+5-fu 2400mg/m2 civ 46h ivgtt q2
8、w FOLFIRI:CPT-11 180mg/m2+LV 200mg/m2 ivgtt D1+5-fu 400mg/m2 bolus D1+2400-3000mg/m2 civ46h q2w注意事项：5-FU为周期特异性药物，适合缓慢长时间用药,静脉使用与5%GS 配伍，如腹腔化疗用NS.,氟尿嘧啶（5-FU）,卡培他滨 CAP商品名：希罗达 本身无细胞毒性，在肝脏和肿瘤组织的一系列酶作用下生成中间体,最后通过胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）催化，转化为5-FU后起作用。适应证：晚期乳腺癌、结直肠癌、胃癌等单药：2500mg/m2 分2次口服 X14天 q3w联合：18002500mg/m2 分2次口
9、服 X14天 q3w注意事项：饭后半小时服用，注意腹泻及手足综合征,替吉奥 S-1,一种复方制剂，由替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西钾按1:0.4:1的摩尔比组成。替加氟是5-Fu的前体药物;吉美嘧啶能够抑制DPD酶（二氢嘧啶脱氢酶）的活性从而抑制替加氟分解,增加5-Fu浓度；奥替拉西钾对5-Fu的代谢酶选择性抑制，消化道浓度高于肿瘤和血清，降低5-Fu毒性的作用。适应证：晚期胃癌、头颈部癌、直肠癌、非小细胞肺癌、转移 性乳腺癌和胰腺癌等单药：体表面积1.5m2 60mg bid X28天 q6w联合用药：80mg/m2 d 分早晚两次饭后口服 X1421天 q45w,吉西他滨 GEM,嘧啶类周期特
10、异性抗肿瘤药物作用于G1/S期，进入体内活化后的物质与三磷酸脱氧胞苷竞争，抑制DNA多聚酶从而抑制DNA合成，并抑制核苷酸还原酶，减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效作用。适应证：膀胱癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等 用法：GEM:800 1250mg/m2 ivgtt d1,8 q3w GEM:1000mg/m2 ivgtt d1,8,15 q4w注意事项：1.一般用盐水溶解，用100ml或250ml的溶液30分 钟或40分钟滴完。延长药物滴注时间和增加用药频 率可增加药物毒性。2.临床中过敏反应较常见，以皮疹常见。,抗生素类,阿霉素ADM,ADM嵌入DNA的相邻碱基对，使DNA链裂解，阻碍DNA
11、及RNA的合成。在酶的作用下还原为半醌自由基,与氧反应形成氧自由基，与心脏毒性有关。适应证：急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肉瘤等单药：50-60mg/m2 iv q3w联合用药：40-50mg/m2 iv q3w NS和5%GS配伍均可，推注浓度：1-2mg/ml,给药速度5ml/min 注意事项：1.心脏毒性：化疗前必须心电图检查。总剂量不宜 超过450mg/。在纵膈和胸腔放疗期间不宜使用，既往接受过纵膈放疗者应减量。2.防止外渗，外渗可致组织溃疡、坏死，最好中心 静脉给药。应告诉患者尿液可变成红色。,表阿霉素(EPI),EPI嵌入DNA的相邻碱基对，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，抑制
12、DNA及RNA的合成。骨髓抑制和心脏毒性低于ADM.适应证：乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤等单药：EPI:6090mg/m2 IV q3w 联合：EPI:50-60mg/m2 IV q3w NS和5%GS配伍均可，浓度：2mg/ml 注意事项：1.心脏毒性：化疗前必须心电图检查。表阿霉素 总限量为550800mg/m2。2.防止药物漏出血管外，以免引起组织损害和坏死。,植物药类,长春新碱VCR,VCR 作用靶点为微管，抑制微管蛋白的聚合从而影响纺锤丝微管的形成，使有丝分裂停止于中期。适应证：急性白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞肿瘤等 用法VCR：1.4mg/m2（总量小于2mg）iv q1w NS
13、和5%GS配伍均可，静脉推注注意事项：1.仅用于静脉注射，渗出后可导致局部坏死；防 止药物溅入眼睛；使用时要避光。注意观察有无 便秘、腹胀等肠梗阻迹象。2.对骨髓抑制和消化道反应较轻，而周围神经系 统毒性大。注射局部有刺激作用，不能外漏。,VP-16作用于DNA拓扑异构酶，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。实验发现这复合物可随药物的清除而逆转，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用。适应证：小细胞肺癌、生殖细胞癌、恶性淋巴瘤等用法：60mg/m2 ivgtt 45天 q3w NS 500ml 配伍注意事项：1.滴注时间30min，否则引起低血压。2.不能与GS混合，不稳
14、定;防止外渗。,依托泊甙 VP-16,伊立替康CPT-11,为DNA拓扑异构酶抑制剂，与Topo-DNA形成的复合物结合，稳定此复合物，使断裂的DNA单链不能重新接合，阻止DNA复制及RNA合成。适应证：晚期大肠癌、肺癌、卵巢癌、胃癌等单药：300350mg/m2 ivgtt q3w联合用药：180 mg/m2 ivgtt q2w 60 mg/m2 每周1次3次 q4w 静脉滴注30-90分钟注意事项：1.胆碱能综合征：早发性腹泻、多汗、唾液分泌增多 视物模糊等。多在24h内出现,给予阿托品 0.25mg ih 2.延迟性腹泻：用药后24h出现，中位时间为用药 后第5天，平均持续4天。易蒙停（
15、首剂4mg，后 2mg q2h水样便后继续12h，最长用药时间48h）,紫杉醇 PTX,特异性地结合到小管的位上，导致微管聚合成团块和束状使其稳定，抑制微管网的正常重组。亦可诱导肿瘤坏死因子基因的表达。对G2和M期细胞敏感。适应证：卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、子宫内膜癌、膀胱癌、黑色素瘤、前列腺癌等单药：135-200mg/m2 ivgtt 3h q3W联合：135-175mg/m2 ivgtt 3h q3W NS或5%GS500ml 配伍注意事项 1.必须用玻璃瓶来配，不能用塑料瓶和塑料管。2.为预防过敏反应，用药前12小时和6小时口服地塞 米松1020mg，在静脉滴注前3060分钟
16、口服或肌内 注射苯海拉明50mg，静脉注射H2受体拮抗剂西米替 丁300mg或雷尼替丁50mg。3.给药期间尤其输注开始的15分钟内应密切观察有无 过敏反应。给药期间尤其输注开始的15分钟内应密切观察有无过敏反应。,多西紫杉醇 TXT,半合成的紫杉碱类药物，其作用机制与紫杉醇相同，稳定微管作用是紫杉醇的2倍。周期特异性药物，将细胞阻断于M期。适应证：抗瘤谱与紫杉醇相同用法：单药 75100mg/m2 ivgtt 1hr q3w 联合6075mg/m2 ivgtt 1hr q3w；周方案：3545mg/m2 iivgtt 1hr 每周1次 3周 q4w 5%GS或NS配伍，浓度0.30.9mg/
17、ml 注意事项：为了预防液体潴留综合征和过敏反应，应在使用 TXT前一天开始口服地塞米松8mg，Q12小时，3天,杂类,顺铂 DDP,细胞周期非特异性药物，为铂的金属络合物（杂类），与DNA链上的碱基作用，改变其正常模板的功能，引起DNA复制障碍，抑制癌细胞分裂。适应证：肺癌、头颈部肿瘤、上消化道肿瘤、卵巢癌等 联合用药：6080 mg/m2 分次使用 q3w NS 500m 配伍 2hr滴完 注意事项:1.大剂量顺铂：80-120mg/m2,此剂量必须正规水化和 利尿，以免造成肾毒性，每次给药50mg/m2以上 也应给予正规水分利尿。2.不良反应主要为消化道反应、肾脏毒性、骨髓抑制 及听神经
18、毒性，注意患者有无耳鸣，并及时停药观察。,卡铂 CBP,CBP本品为周期非特异性抗癌药，直接作用于DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联，破坏DNA而抑制肿瘤的生长。适应证：卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌等用法：通常按AUC计算剂量，常用AUC是46，通常取5。卡铂（mg）=AUC（mg/ml/min）肌酐清除率（ml/min）+25 男性肌酐清除率（ml/min）140年龄（岁）体重（Kg）1.23血清肌酐（mol/L）女性肌酐清除率（ml/min）男性肌酐清除率（ml/min）0.85注意事项：5%GS内稳定，250500ml 配伍。,草酸铂 L-OHP,奥沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生烷
19、化结合物作用DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。适应证：结直肠癌，卵巢癌等用法：130mg/m2 ivgtt q3w 8085mg/m2 ivgtt q2w 5%GS 500ml配伍 滴注2h 注意事项：1.不与氯化和物同用，在其输液前后应输葡萄糖溶 液。禁止与碱性溶液配伍输注；在配置药液及输注 时应避免接触铝制品。2.神经毒性和寒冷有关，应用中严禁用冷水洗漱和 进冷食，注意保暖。,常见化疗药使用顺序,VCR MTX VCR可减低MTX从细胞外流，使细胞内MTX浓度升高，积聚于胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用CF 5-Fu CF在体内转变为CH2-FH4，与TS及dUM
20、P形成的三联复合物，从而加强了5-FU作用IFO DDP减少IFO的毒性DDP/奥沙利铂 5-Fu DDP可导致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强5-Fu的作用,MTX 5-Fu 序贯性抑制DNA合成MTX CF 对抗MTX的毒性PTX DDP/CBP/奈达铂/奥沙利铂PTX 5-FUADM/EPI PTX/TXTNVB 5-fu/UFT，NVB 24h后 GEMVLB DDP GEM 4h后 DDP EPI GEM,Topotecan GEM GEM PTX/TXT 但不能同时给药，可产生拮抗作用。ADM-PTX 24h-48h 后GEM，而ADM-PTX 4
21、8h GEM，使细胞停滞到G1-S期，易受到药物杀伤。PTX IFO IFO DDP托泊替康 DDPVP-16 PTX,二者同时应用则产生拮抗作用。VP-16 DDPCPT-11 VP-16,细胞内化学疗法药物/抗肿瘤药（L01）纺锤体毒素/有丝分裂抑制剂（有丝分裂期）阻止微管结合长春花属生物碱（长春花碱#、长春新碱#、长春氟宁、长春地辛、长春瑞滨）阻止微管分开紫杉烷类（卡巴他赛、多西他赛#、拉罗他赛、奥他赛、紫杉醇#、替司他赛）埃博霉素类（伊沙匹隆）DNA复制抑制剂DNA前体/抗代谢物（S期）抗叶酸剂二氢叶酸还原酶抑制剂（氨基蝶呤、氨甲蝶呤#、培美曲塞、普拉曲沙）胸苷酸合成酶抑制剂（雷替曲塞
22、、培美曲塞）嘌呤类似物腺苷脱氨酶抑制剂（喷司他丁）卤化/核糖核苷酸还原酶抑制剂（克拉屈滨、克罗拉滨、氟达拉滨、奈拉滨）硫嘌呤类（硫鸟嘌呤#、巯嘌呤#）嘧啶类似物胸苷酸合成酶抑制剂（5-氟尿嘧啶#、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷）聚合酶链式反应抑制剂（阿糖胞苷#）核糖核苷酸还原酶抑制剂（吉西他滨）DNA甲基化抑制剂（阿扎胞苷、地西他滨）脱氧核糖核苷酸核糖核苷酸还原酶抑制剂（羟基脲）拓扑异构酶抑制剂（S期）拓扑异构酶I喜树生物碱（喜树碱、拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、贝洛替康）拓扑异构酶II鬼臼生物碱（依托泊苷、替尼泊苷）拓扑异构酶II+DNA嵌入蒽环类药物（阿柔比星、柔红霉素#、阿霉素#、表阿
23、霉素、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星）蒽醌类药物（米托蒽醌、匹杉琼）DNA交联（细胞周期非特异性药物）烷基化抗肿瘤剂氮芥类:氮芥环磷酰胺#（异环磷酰胺、曲磷胺）苯丁酸氮芥#（美法仑、泼尼莫司汀）苯达莫司汀乌拉莫司汀雌莫司汀亚硝脲类:卡莫司汀洛莫司汀（司莫司汀）福莫司汀尼莫司汀雷莫司汀链脲佐菌素烷基磺酸酯类:白消安（甘露舒凡、苏消安）氮丙环类:卡波醌噻替哌三亚胺醌曲他胺类烷化剂有机铂化合物（卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂、四硝酸三铂、沙铂）非传统型烷化剂肼衍生物（丙卡巴肼#）三氮烯类（达卡巴嗪#、替莫唑胺）六甲蜜胺二溴甘露醇哌泊溴烷DNA嵌入剂链霉菌霉素（放线菌素#、博来霉素#、
24、丝裂霉素、普卡霉素）光敏剂/光动力疗法5-氨基酮戊酸/氨基乙酰丙酸甲酯乙丙昔罗卟啉衍生物（卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬、维替泊芬）其他酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂（替吡法尼）细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂（夫拉平度、塞利西利）蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）磷酸二酯酶抑制剂（阿那格雷）肌苷酸脱氢酶抑制剂（噻唑呋林）脂氧合酶抑制剂（马索罗酚）聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（奥拉帕尼）组织蛋白去乙酰酶抑制剂（伏立诺他、罗米地辛）拮抗剂内皮素受体拮抗剂（阿曲生坦）视黄醇类X受体激动剂（蓓萨罗丁）性类固醇（睾内酯）其他/未分类安吖啶曲贝替定类维生素A（9-顺式维甲酸、维A酸）三氧化二砷降天冬酰胺剂（门冬酰胺酶#/昂卡司帕）塞来昔布秋水仙胺伊利司莫依沙芦星依托格鲁氯尼达明硫蒽酮米托胍腙米托坦奥利默森高三尖杉酯碱雷帕霉素靶蛋白抑制剂（依维莫司、西罗莫斯）,谢谢！,
