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1、,CKD患者规范化治疗-从共识到临床应用,主要内容,共识解读：ARB类药物在肾脏疾病中的应用CKD治疗现状共识内容简介ARB在CKD中的应用-美卡素的特点24小时强效降压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展总结,Perico N.Kidney Int.2005;97:S95S101,全球ESRD患者快速增加,CKD：中国严重公共卫生问题,广东省CKD的患病率：12.1%北京市CKD的患病率：11.3%上海市CKD的患病率：11.8%,Chen W,et al.Nephrol Dial Transplant.2009;24:1205-12Zhang L,et al.Am J Kidney Dis,2008
2、;51(3):373-84 Chen N,et al.Nephrol Dial Transplant.2009;24:2117-23,CKD,ESRD,CVD,CKD患者在发展到ESRD之前可能已死于CVD并发症,Hostetter T.N Engl J Med.2004;351:1344-6.,CKD人群同时面临ESRD和CVD的双重威胁,促使慢性肾病加速进展的危险因素,基础病变活动大量蛋白尿高血压高血糖心脏病变,高血脂吸烟感染贫血尿路梗阻,高血压的进展常常导致肾脏损害,中华医学会肾脏病学分会1999年的统计资料显示：在我国慢性肾衰竭透析的病人中，高血压肾病占第3位，仅次于原发性肾小球肾炎及
3、糖尿病肾病统计资料表明：由高血压引起的终末期肾病（ESRD）约占所有ESRD患者的25%，已成为ESRD发病的第二大病因持续性高血压将加速肾损害进展，引起严重的心、脑血管并发症,伴肾脏病的高血压患者血压达标率低,达标血压：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg，其他患者140/90mmHg,全国22个城市，100家三甲医院，共入组5186例患者,血压达标率,胡大一等.中华心血管病杂志.2010;38:230-238,n=812,n=1139,n=1891,n=936,慢性肾脏病的防治现状令人担忧,患病率高合并心血管疾病率高死亡率高,知晓率低防治率低合并心血管疾病认知率低,主要内容,共识解读：
4、ARB类药物在肾脏疾病中的应用CKD治疗现状共识内容简介ARB在CKD中的应用-美卡素的特点24小时强效降压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展总结,ARB类药物在肾脏疾病中的应用共识制定的目的,肾素-血管紧张素系统(RAS)的过度激活在肾脏病慢性进展中发挥了十分重要的作用以血管-紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素型受体阻断剂(ARB)为代表的肾素-血管紧张素系统阻断剂(RASI)，通过降低血压、减少蛋白尿、抑制肾脏纤维化和延缓肾功能进展而发挥肾脏保护作用，在 临床应用已十分广泛但ARB药物在肾脏病中的应用仍存在不少误区，有必要规范ARB的使用,RAS系统中ARB与ACEI的作用位点,ARB的作
5、用优势,ARB在CKD中的应用,控制血压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展,CKD患者血压控制更严控制目标：130/80 mmHg,2003 JNC 7,2004 ISN专家共识,2005 中国高血压防治指南,2007 ESC/ESH高血压防治指南,降压药物的选择,在降压达标的前提下，ARB应作为CKD高血压患者的首选用药，尤其是糖尿病高血压患者ARB的降压效果与剂量有关，ARB治疗剂量应个性化当使用单药常规剂量无法降压达标时，应采用多种药物联合治疗,ARB有效控制蛋白尿,降蛋白尿治疗的靶目标：使尿蛋白排泄量减少基础值的50%以上，或24h尿蛋白定量0.3gARB类药物用于降蛋白尿的使用剂量：一般远大
6、于其降压剂量，通常可用到其常规降压剂量的2倍降蛋白尿治疗时需严格监测血压，避免出现血压过低的情况可从小剂量开始逐渐增加到患者可耐受的剂量,ARB有效延缓肾脏病进展,ARB不但可以通过其降血压和减少蛋白尿作用延缓肾脏病变进展，还能阻断肾脏局部RAS活化引起的炎症和纤维化过程，减少细胞外基质的沉积，改善肾脏病变的预后ARB在CKD的不同阶段都能发挥其肾脏保护作用ARB用于延缓肾脏病进展的适宜剂量是多少，目前仍无统一认识，应遵循个体化评估、逐渐加量，严密监测血压、肾功能和血钾的原则,ARB的不良反应及推荐处理,ARB应用中的注意事项,ARB禁忌症：严重肾功能不全eGFR15mlmin/1.73 m2
7、的非透析患者双侧肾动脉狭窄和孤立肾肾动脉狭窄的患者有效血容量不足患者禁用近期肾移植患者禁用妊娠和哺乳期妇女禁用严密监测血压、肾功能和血钾水平不推荐与非甾体类抗炎药合用如果合用保钾利尿剂时：应密切监测血钾血透患者在常规维持性透析的前提下可选用ARB药物降压，无需调整剂量,不同ARB的药代动力学特点,主要内容,共识解读：ARB类药物在肾脏疾病中的应用CKD治疗现状共识内容简介ARB在CKD中的应用-美卡素的特点24小时强效降压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展总结,ARB在CKD中的应用-美卡素的特点,24小时强效降压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展,美卡素在不同程度肾脏损害患者中的疗效与安全性研究Effica
8、cy and Safety in Patients with Renal Impairment treated with Telmisatan,Sharma et al.Clin Nephrol 2005;63:250257,不同程度的肾脏损害,*,*P0.05 与轻中度的肾脏损害患者相比袖带血压测量,美卡素在不同程度的肾损害患者中能有效降压并且安全性良好,ESPRIT,肌酐清除率(ml/min/1.73m2)轻中度：30-74 重度：30,对于ESRD及血透患者：美卡素80mg降压效果显著优于氯沙坦100mg,Cice et al.Presented atXLI ERA.2004,*与氯沙坦
9、相比，p0.05,*,*,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,第8周DBP降低,第8周SBP降低,mmHg,氯沙坦100 mg/d,美卡素80 mg/d,ARB在CKD中的应用-美卡素的特点,24小时强效降压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展,计划验证美卡素对终末靶器官保护的研究计划,10 项临床研究,6,500 例患者,32 个国家,血压晨峰美卡素 vs 雷米普利,老年收缩期高血压美卡素+HCTZ vs 氨氯地平+HCTZ,糖尿病肥胖美卡素+HCTZ vs 缬沙坦+HCTZ,血压晨峰美卡素+HCTZ vs 氯沙坦+HCTZ,糖尿病肾病美卡素 vs 缬沙坦,糖尿病肾病美卡素 vs
10、 氯沙坦,糖尿病肾病美卡素 vs 安慰剂,肾脏内皮功能障碍美卡素 vs 雷米普利,糖尿病肾病美卡素 vs 依那普利,5项肾脏保护研究,美卡素与雷米普利对肾脏内皮功能障碍的作用比较研究（Telmisartan versus Ramiprilin renal ENdothelial Dysfunction）,Deanfield J et al.J Hypertens 2005;23:717.,内皮功能障碍和心血管疾病,内皮功能障碍是血管舒张和血管收缩物质的产生或对内皮细胞的作用失衡它的特点是对血管舒张物质一氧化氮的反应迟钝参与升高血压，并且在高血压相关性血管损害、动脉粥样硬化和心衰中发挥作用内皮功
11、能障碍是靶器官损害的最早期标志之一血管紧张素II能够通过下列机制，加重内皮功能障碍：升高血压增强氧化应激，破坏一氧化氮,Deanfield J et al.J Hypertens 2005;23:717.,肾脏内皮功能障碍能够引起纤维化、血管平滑肌增殖，并最终导致肾功能衰竭在2型糖尿病患者中，发生糖尿病时即出现内皮功能障碍，并且与不良预后强烈相关内皮功能障碍的发生先于微量白蛋白尿，并对其有预测作用微量白蛋白尿可以被视为广泛内皮功能障碍的早期表现在无并发症的原发性高血压患者中，内皮功能障碍还参与轻中度肾功能不全是迄今为止，检测2型糖尿病患者肾脏血管内皮功能障碍的第一项研究,De Jong,de
12、Zeeuw.Lancet 2005;365:913915.Stehouwer.Nephrol Dial Transplant 2004;19:778781.Perticone et al.Circulation 2004;110:821825.,基本原理内皮功能障碍与糖尿病肾病,证实美卡素改善肾脏血管内皮功能障碍的效果等于或优于雷米普利通过其降压作用，以及其刺激内皮合成并释放一氧化氮的作用,研究目的,Weber.J Hypertens 2003;21(Suppl 6):S37S46.,患者特点,96例患者纳入标准:2型糖尿病高血压（坐位SBP/DBP为140-180/90-110 mmHg）正
13、常或微量白蛋白尿,Weber.J Hypertens 2003;21(Suppl 6):S37S46.,研究设计,E,R,3周,3周,3周,3周,肾血流量,肾血流量,导入期,美卡素80 mg,130/80 mmHg,130/80 mmHg,替米沙坦40 mg,美卡素80 mg,雷米普利5 mg,雷米普利10 mg,（n=47）,（n=49）,美卡素80 mg+其他药物,雷米普利10 mg+其他药物,雷米普利10 mg,130/80 mmHg,130/80 mmHg,前瞻性、随机、双盲、双模拟、硬性增量、多中心、平行组、9周治疗,Weber.J Hypertens 2003;21(Suppl 6
14、):S37S46.,主要终点：肾血流量对输入L-单甲基精氨酸（L-NMMA）的应答次要终点：静息状态下肾血流量静息状态下肾血管阻力微量白蛋白尿,Weber.J Hypertens 2003;21(Suppl 6):S37S46.,*与基线相比，p0.05*与基线相比，p0.001,*,输注L-NMMA时肾血流量的增加（%）,*,Schmeider et al.XVIth IASH Meeting,2005.,肾血流量对L-NMMA的应答,*与基线相比，p0.05,尿白蛋白排泄（mg/24小时）,*,Schmeider et al.XVIth IASH Meeting,2005.,白蛋白尿,在肾
15、功能良好的2型糖尿病患者中，通过对L-NMMA反应法检测显示，美卡素和雷米普利均可改善肾脏内皮功能在静息状态下，仅美卡素能够显著降低肾血管阻力、改善肾血流量美卡素对内皮功能障碍的有益作用，能够显著降低心血管危险性的关键指标微量白蛋白尿,研究结论,研究目的、纳入标准和研究终点,将就美卡素和氯沙坦对蛋白尿，这一被广泛作为糖尿病性肾脏疾病进展标志的指标，的作用进行比较800 例患者(每组各400例)纳入标准：2型糖尿病高血压(坐位 SBP/DBP 130/80 mmHg)大量白蛋白尿(700 mg/g 肌酐)血清肌酐升高主要终点：治疗1年后蛋白尿的改变,Weber.J Hypertens 2003;
16、21(Suppl 6):S37S46,研究设计,为期1年的前瞻性、随机、双盲、双模拟、强制滴定、多中心、平行对照治疗研究,4 周,2 周,50 周,E,R,导入期,美卡素 80 mg,130/80 mmHg,130/80 mmHg,美卡素 40 mg,美卡素 80 mg,氯沙坦 50 mg,氯沙坦 100 mg,(n=400),(n=400),美卡素 80 mg+其他药物,氯沙坦 100 mg+其他药物,氯沙坦 100 mg,130/80 mmHg,130/80 mmHg,Weber.J Hypertens 2003;21(Suppl 6):S37S46,研究显示：美卡素80mg减少蛋白尿显著
17、优于氯沙坦100mg,治疗一年后蛋白尿减少情况：29%（美卡素 80mg）vs 20%（氯沙坦 100mg）,p0.05,*,George Bakris et.2008 International Society of Nephrology,一年后蛋白尿减少情况,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,美卡素80mg,氯沙坦100mg,美卡素和依那普利应用于糖尿病治疗研究（Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL）,目的,比较2型糖尿病+高血压+白蛋白尿患者使用下列治疗时，GFR的长期变化：ACEI依那普利10-20 mg
18、ARB美卡素40-80 mg,Barnett et al.N Engl J Med 2004;351:19521961.,纳入标准,250例患者纳入标准：男性或女性，35-80岁2型糖尿病（发病年龄40岁），饮食控制OHA或胰岛素使用ACEI3个月（耐受ACE抑制剂）轻中度高血压（血压180/95 mmHg）肾脏大体形态学正常12个月UAER为11-999 g/min血清肌酐140 mol/l；HbA1C12%GFR70 ml/min/1.73 m2（碘海醇清除率）,Barnett et al.N Engl J Med 2004;351:19521961.,研究设计,前瞻性、随机、双盲硬性增量
19、、多中心、平行组、5年治疗,1个月,1个月,59个月,E,R,导入期,n=250,美卡素40 mg,美卡素80 mg*,依那普利10 mg,依那普利20 mg*,*2个月后，降至理想剂量美卡素40 mg或依那普利10 mg,Barnett et al.N Engl J Med 2004;351:19521961.,主要终点：5年后的GFR变化次要终点：1、2、3、4年后的GFR变化1、2、3、4、5年后的UAER和血清肌酐变化临床事件发生率（终末期肾脏病、心肌梗死、脑血管意外、充血性心衰）所有病因死亡率安全性,Barnett et al.N Engl J Med 2004;351:195219
20、61.,GFR的变化（ml/min/1.73 m2）,GFR的年变化,Barnett et al.N Engl J Med 2004;351:19521961.Barnett et al.Acta Diabetol 2005;In press.,DETAIL纳入标准要求全部患者均对ACEI耐受因此并不预期美卡素和依那普利的不良反应有重大差异但是，美卡素组因不良反应而停药的患者较少这证实了先前的研究，即美卡素的耐受性优于依那普利,Amerena,et al.J Int Med Res 2002;30:543552.Hannedouche,et al.J Renin Angiotensin Ald
21、osterone Syst 2001;2:246254.,不良反应,5年后，2型糖尿病老年患者的预期死亡率为35%（微量白蛋白尿）和50%（大量白蛋白尿）ARB减少ESRD，但尚未证实能够显著降低2型糖尿病肾病患者的CV终点（IDNT，RENNAL）ACEI减少2型糖尿病的CVD（HOPE），但尚未证实在肾病患者中的效果在DETAIL中，每组仅有6例（5%）患者死亡，其中一半死于CV事件,Valmadrid et al.Arch Intern Med 2000;150:10931100.Lewis et al.N Engl J Med 2001;345:851860.Brenner et al
22、.N Engl J Med 2001;345:861869.HOPE Investigators.Lancet 2000;355:253259.,安全性和死亡率,结果再次证实了ARB和ACEI的肾脏保护作用与已有资料一致，证实在不同的心血管高危状态下，ARB和ACEI的临床效果相同因此，美卡素是治疗具有2型糖尿病、早期肾病的高血压患者的有效的一线治疗措施,结论,INcipieNt to OVert:Angiotensin II receptor blocker,Telmisartan,Investigation On type II diabetic Nephropathy,目的,明确是否大剂
23、量和小剂量的替米沙坦能够延缓糖尿病患者由微量白蛋白尿进展至显性蛋白尿,527名患者,随机分成(1:1:1):替米沙坦 40 mg替米沙坦 80 mg安慰剂组入选标准2型糖尿病早期肾病初次晨尿的尿白蛋白/肌酐：100300 mg/g血清肌酐男性 1.5 mg/dL 女性 1.3 mg/dL 血压正常者或高血压患者,患者特征,Makino et al.Diabetes Care 2007;in pressMakino et al.J Int Med Res 2005;33:677686,前瞻、随机、双盲,强制滴定、多中心、平行、治疗期一年,E,R,替米沙坦 20 mg,替米沙坦40 mg,安慰剂,
24、替米沙坦 80 mg,替米沙坦 40 mg,导入期,研究设计,Makino,et al.J Int Med Res 2005;33:677686,主要终点：转变成显性肾病，定义为初次晨尿的尿白蛋白/肌酐 300 mg/g 且比基线值上升超过30%次要终点：尿白蛋白/肌酐 正常 血肌酐和肌酐清除率的变化血肌酐翻倍，ESRD或死亡心血管事件的发生率和死亡率,Makino,et al.J Int Med Res 2005;33:677686,月,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,0,0.2,0.4,0.6,0.8,进展为临床肾病的比例,p0.0001RRR:66%NNT:3.
25、0,p0.0001RRR:55%NNT:3.7,所有675名患者,RRR:relative risk reduction（相对风险）NNT:number needed to treat to prevent 1 transition（需要治疗的人数）,研究显示:美卡素能够有效延缓微量白蛋白尿的糖尿病患者进展为临床肾病,Makino et al.Diabetes Care 2007;in press,34%,转变成显性肾病,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,0,0.2,0.4,0.6,0.8,Transition rate,p0.01,p0.01,163名患者基线血压正常
26、,Makino et al.Diabetes Care 2007;in press,Month,微量白蛋白尿的缓解,*与安慰剂相比 P0.001,*,*,Makino et al.Diabetes Care 2007;in press,结论,对2型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者，替米沙坦40 mg 或 80 mg与安慰剂相比具有更好的肾脏保护作用（减少进展至显性肾病）替米沙坦40 mg 或 80 mg 对微量白蛋白尿的缓解(UACR 30 mg/g)明显由于安慰剂 在血压正常者和高血压者中的作用相似替米沙坦4080 mg能够预防日本2型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者进展至显性蛋白尿,*美卡素经肝脏代谢
27、，应谨慎用于轻中度肝损的患者,肾脏排泄美卡素是通过肾脏排泄最少的ARBs*,Song,White.Formulary 2001;36:487499,美卡素,美卡素 依那普利（n=45）（n=26）治疗相关性AE4（8.7%）7（26.9%）严重AE1（2.2%）2（7.7%）因AE而停止治疗 2（4.4%）4（15.4%）,美卡素治疗肾衰患者不良反应发生率低,Hannedouche et al.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:246254,主要内容,共识解读：ARB类药物在肾脏疾病中的应用CKD治疗现状共识内容简介ARB在CKD中的应用-美卡素的特点24小时强效降压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展总结,总 结,CKD的规范治疗迫在眉睫，需尽早改变“三高三低”现状新共识的出台，再次肯定了ARB类药物在肾脏疾病治疗中的地位，进一步规范了ARB治疗ARB在CKD中的应用-美卡素的特点24小时强效降压降低蛋白尿优于氯沙坦100mg延缓肾脏疾病进展,
