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1、世博会未来馆唯一个体化医学参展企业上海市首个专业临床分子诊断临检中心张江集团生物医药领域重点扶持企业,转化医学-临床科研的新思路,传统医学的传统问题,基础研究动物实验细胞培养,临床实践诊断灵敏性药物疗效性方法多样性,转化医学的解决方案,基础研究动物实验细胞培养,临床实践诊断灵敏性药物疗效性方法多样性,拆墙-建桥,何为转化医学？,从实验室到临床(bench to bedside)促进基础研究成果应用于临床诊疗,包括新型标志物的发现、新药的研发 从临床到实验室(bedside to bench)以病人为基础的研究,旨在深入了解病机及探索新的治疗策略,Sci Transl Med：全新非侵入性产前诊
2、断方法推动胎儿先天性疾病筛查发展,获得母亲的血液就可对发育中的胎儿进行全基因组筛查，这种全新的非侵入性的产前诊断方法可在不久的将来为胎儿进行先天性的疾病筛查。,科学：A Biosynthetic Alternative to Human Donor Tissue for Inducing Corneal Regeneration:24-Month Follow-Up of a Phase 1 Clinical Study Per Fagerholm1,加拿大、瑞典和美国科研人员研制出一种生物合成角膜，帮助眼疾患者修复受损眼组织，恢复视力。,Clinical&Translational Onco
3、logy(IF=1.146,2009年首次有影响因子)CTS-Clinical and Translational Science（IF=1.132，2009年首次有影响因子)Journal of Translational Medicine（IF=3.407，2007年首次有影响因子)Progress in Molecular Biology and Translational Science（IF=0.308，2009年首次有影响因子)Translational Research（IF=2.062，2007年首次有影响因子)Science Translational Medicine（无影
4、响因子)Translational Oncology（2008年创刊，暂无影响因子)另外估计两年之内，国内的北京百世登和中华系列会分别推出World Journal of Translational Medicine和中华转化医学杂志,转化医学杂志影响因子,如何发现新问题？,以肿瘤诊断为例：肿瘤靶标检测的新进展,肿瘤靶标检测的新进展,靶向药物：未来治疗的新方向,自然：新型抗癌药物可阻断特定基因变异,-Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma.NATURE,20
5、10,VOL467:596-599,东亚非吸烟者肺腺癌大多可通过靶向癌基因突变激酶来确定,研究目的：确定东亚非吸烟肺腺癌包含已知癌基因驱动子突变的比例,患者和方法：52例非吸烟者（一生 100支香烟）肺腺癌，同时检测、分析了EGFR,KRAS,NRAS,HRAS,HER2,BRAF,ALK,PIK3CA,TP53 和LKB1突变。,结果：41例肿瘤包含EGFR突变，3例包含EML4-ALK融合，2例包含HER2插入，1例KRAS突变。所有突变相互排斥。15例包含TP53突变。4例包含PIK3CA突变，总伴有EGFR突变。,结论：以EGFR,HER2和ALK突变为靶标的药物结合前瞻性突变检测可以
6、给大多数患者分配适当的靶向治疗。,-Lung adenocarcinoma from East Asian never-smokers is a disease largely defined by targetable oncogenic mutant kinases.Sun Y,Ren Y,Fang Z,Li C,Fang R,Gao B,Han X,Tian W,Pao W,Chen H,Ji H.J Clin Oncol.2010 Oct 20;28(30):4616-20,临床研究已证实ERCC1参与铂类耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对
7、铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。美国国家癌症综合治疗联盟（NCCN）2009年版临床治疗指南中明确指出：接收铂类化疗前进行ERCC1 mRNA检测可提高治疗有效率和患者生存率。,ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）,化疗药物和成熟位点：铂类药物与基因-ERCC1,ERCC1水平可作为铂类治疗一独立的预后变量ERCC1是评价DDP抵抗的一个关键基因（证据水平为2级）,56例接受GP方案化疗的NSCLC患者：ERCC1表达6.7 中位生存期5个月 ERCC1表达6.7 中位生存期15个月,铂类药物与
8、基因-ERCC1,核糖核苷酸还原酶M1（RRM1）,DNA合成的限速酶，具有催化核糖核酸还原为脱氧核糖核酸功能的酶,核糖核苷酸还原酶M1（RRM1）,肿瘤组织中基因表达水平低的患者，对吉西他滨药物敏感，高表达患者表现耐药。,肿瘤组织中基因表达水平高的患者，生存效果更佳。,RRM1就是一把双刃剑,5-氟尿嘧啶的代谢通路,氟尿嘧啶类检测的基因,FUH2:二氢氟尿嘧啶DPD：二氢嘧啶脱氢酶FUTP:三磷酸氟尿嘧啶FdUTP:三磷酸氟代脱氧尿苷TS：胸腺嘧啶核苷酸合成酶dUMP：一磷酸脱氧尿苷dTMP：一磷酸脱氧胸苷,FUTP,FUH2,FU,RNA,DNA,dTMP,dUMP,FdUTP,FdUMP
9、,85%,这些位点的突变导致人体内DPD酶活性缺失，无法代谢5-FU,所以使用5-FU时，毒副作用较大，甚至危及生命。,二氢嘧啶脱氢酶基因（PDYD）,氟尿嘧啶类检测的基因-PDYD,MTHFR 677CT，酶活性的下降，导致严重不良反应。,亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）,氟尿嘧啶类检测的基因-MTHFR,5-FdUMP,胸苷酸合成酶(TS),TS的mRNA表达水平与5-FU/奥沙利铂治疗的疗效相关（p0.001）。TS低表达的患者生存期显著长于TS高表达的患者。,氟尿嘧啶类检测的基因-TS,DNA拓扑异构酶II（TOPOII）,依托泊苷通过抑制TOPO a和DNA链的结合，导致DNA链的
10、断裂，引起细胞死亡。依托泊苷的敏感性依赖于其细胞内TOPOa蛋白的表达水平。TOPOa高表达的患者可从依托泊苷治疗中获益。,在DNA的合成、转录、核分裂中催化拓扑结构改变的酶,CYP3A4*4是中国人中最主要的突变体，突变频率约为343。CYP3A4*4是外显子5上发生的一个A13989G的碱基改变，导致第118位Ile变为Val。该多态性使CYP3A4酶活性降低，造成依托泊苷毒性。,Mitotic Block,3型微管蛋白（TUBB3）,3型微管蛋白（TUBB3）,3型微管蛋白与抗微管化疗药敏感性的关 系最密切。低TUBB3表达水平的肿瘤患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果较好，中位生存期较
11、长。反之，TUBB3高表达的患者的抗微管类化疗疗效较差。临床研究显示，TUBB3的mRNA表达水平与长春瑞滨/卡铂治疗的疗效相关。TUBB3低表达患者无进展生存显著优于高表达患者。,3型微管蛋白（TUBB3）,Low,High,Stathmin（oncoprotein18）（STMN1）,主要使微管失稳，参与细胞骨架重新形成。,STMN1基因的表达水平与抗微管类化疗药物的疗效密切相关。STMN1低表达，治疗的效果较好，中位生存期较长，反之，STMN1高表达，疗效较差。STMN1在肿瘤中的表达水平与患者预后直接相关，STMN1的表达水平越高，患者的生存率越低，肿瘤发生转移的风险越高。,Stath
12、min（oncoprotein18）（STMN1）,对许多内源性和外源性物质进行解毒，加强其排泄的重要酶类.,胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因（UGT1A1）,胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因（UGT1A1）,UGT1A1*27(C686A)或UGT1A1*28(TA)7TAA:野生型：6个TA UGT1A1*6(G211A)：,使UGT1A1的转录活性下降了三分之二。导致对伊立替康的毒性增加。,UGT1A1的多态性-伊立替康的毒性增加,此型的酶活性是野生型的49。,肺癌个体化治疗药物与检测靶点（1）,EGFR 突变患者，吉非替尼/厄洛替尼治疗效果好。,第18外显子核苷酸2155G A
13、突变 第19外显子如核苷酸2235-2249Del、核苷酸2254-2277Del、核苷酸2236-2250Del、核苷酸2240-2257Del等共19个突变。第20外显子核苷酸2369CT 第21外显子核苷酸2576TG,表皮生长因子受体（EGFR）,吉非替尼/厄洛替尼检测的基因-EGFR,K-ras 信号通路,西妥昔检测的基因-K-ras(1),K-ras常发生密码子12、13、61的突变。K-ras突变与病人缺乏对西妥昔单抗的反应有关,突变者不适用西妥昔单抗的治疗或铂类/长春瑞滨的治疗。NCCN 2010年临床指南中推荐：在接受西妥昔单抗治疗前，进行KRAS基因突变检测，确定是否接受靶
14、向治疗。,K-ras 突变,西妥昔检测的基因-K-ras(2),血管内皮生长因子（VEGF）,肿瘤的增殖、侵袭和转移有赖于肿瘤血管生成。通过抑制肿瘤血管生成治疗肿瘤。是目前抗肿瘤治疗一重要治疗策略。,血管内皮生长因子受体（VEGFR）,年轻、不吸烟、腺癌对含铂类化疗不敏感对EGFR酪氨酸激酶抑制剂不敏感,ML4-ALK融合基因占NSCLC的4%,宝藤的业务模块和商业逻辑,分子诊断中心,开发常见肿瘤的早期临床诊断及疗效监测试剂盒,上海张江转化医学研究中心,肿瘤组织标本库,核心技术科学家资源硬件平台,CAP、GLP及美国诊断协会认证的实验室研发、服务、多中心临床试验中心,快速形成现金流建立医院网络
15、,长期发展的基石产业界共同的平台,与张江集团共建政府资源与产业资本的联合,特点：一份投入、四份产出,宝藤世界一流的外围专家团队,RICHARD JOVE希望城国家医学中心Beckman研究所所长美国NIH、NCI肿瘤药物顾问和评审专家组主席惠氏、施贵宝、阿斯特拉等生物制药公司顾问肿瘤小分子化合物靶向治疗的权威,沈炳辉 长江学者前任浙江大学生命科学院院长中组部千人计划引进专家美国City of Hope国家医学中心系主任,华跃进 长江学者浙江大学农学院副院长国家“863”、“973”首席科学家国家生物物理学学科带头人军队新药创制重点实验室主任,黄文栋 副教授美国City of Hope国家医学中
16、心浙江大学医学院特聘教授全球知名的肝脏再生与肿瘤研究专家,Drew M.Pardoll约翰霍普金斯大学医学院肿瘤免疫治疗中心主任全球多个肿瘤疫苗多中心临床试验的主席包括美国NIH、NCI、辉瑞、施贵宝和生物医药产业基金的顾问,郁华 教授中组部千人计划引进专家国际著名的STAT3途径肿瘤研究权威肿瘤小分子化合物靶向治疗的权威,陈 清 教授美国亚利桑那大学药学院全球著名的应激和细胞保护研究专家新一代抗心衰药物筛查系统,这是迄今我们做得最好的，你能为之添加什么？,肿瘤组织标本库的节点目标,2010年年底前完成1万人份新鲜冻存标本的建设，2011年底建成价值超过1亿美元的组织标本库建立与20家以上医院
17、的联合组织标本库，承接国家平台建设项目,承接国家级攻关课题承接园区内企业临床试验服务承接国际多中心临床试验业务组织芯片服务，每张芯片约200300美元，每套标本可以制作1000张，按500张计算，可实现商业收入10万美元,5,肿瘤早期筛查及疗效监测试剂盒的临床验证和申报,与国内著名三甲医院和科研院所深度合作基础上独创的微利研发模式,疗效监测,肿瘤诊断,早期筛查,全国每年新增肿瘤患者为450万。全面每年存留肿瘤患者为800多万。全国每年高端体检约为1600万人次。,按每年2400万人份，每人份100元单价计算，可实现销售收入24亿元。时间节点：2012年实现首个试剂盒上市,第一个试剂盒 DKK1
18、作为常规体检项目在肿瘤早期筛查中的应用,国内专利已授权国际专利审核中,国家863计划重大项目支撑上海市科委高度重视,中国抗癌协会中国医学科学院上海市肿瘤所上海宝藤生物医药科技有限公司,第二军医大学附属上海长海医院上海交通大学附属胸科医院复旦大学附属中山医院首都医科大学附属宣武医院南京大学附属南京军区南京总院南京医科大学附属南京第一医院安徽医科大学附属第一医院浙江大学附属第二医院,City of Hope国家医学中心MD.Anderson肿瘤中心John Hopkins大学医学院,广泛应用于肿瘤筛查年销售额可达10亿人民币以上,联合签约十家以上三甲医院，组建总床位数不少于15000张全球最大的专
19、业化临床试验研发外包基地国家生物医药产业基地转化医学研究中心,国内外生物医学高科技产品高附加值临床研究外包服务的提供者,宝藤战略发展资源的构建和远期核心竞争力的打造,规范化的组织样本库,标准化的检测平台,全国知名的三甲医院网络,东方肝胆外科医院,复旦大学中山医院,第二军医大学长征医院,上海交大瑞金医院,第二军医大学长海医院,安徽医科大学附属一院,南京医科大学第一医院,华西医大华西医院,湖南大学湘雅医院,北京大学人民医院,国家卫生部国家科技部中国科学院中国医学科学院中国工程院中华医学会中国抗癌协会上海市科委张江集团,国际著名医学中心美国NIH美国NCI世界卫生组织国内著名大学著名生物医药公司,复
20、旦大学华山医院,医科院北京协和医院,詹启敏教授 中国医学科学院副院长北京协和医科大学副校长国家863生物和医药领域专家组组长分子肿瘤学国家重点实验室主任,吴孟超院士国家最高科学技术奖获得者中国科学院院士东方肝胆外科医院院长中华医学会副会长,陈志南院士中国工程院院士肿瘤生物学国家重点实验室学术带头人国家“863”计划疫苗与抗体工程重大项目总体专家组组长国家科技重大专项总体专家组专家,中心将由国内顶级的科学家领导并参与运作,上海张江转化医学和临床试验中心的运行架构,临床批文,ERP管理系统-规范化、模块化、流水线式管理专业化团队引领的各方优势资源整合,临床前研究,临床研究,临床推广,生物医药成果转化研究,中试研究,中试生产研究,产业化研究,公共实验室验证,小规模cGMP,大规模cGMP,IND管理,NDA管理,投融资管理,风险控制管理,实验室成果,成果产业化,专业服务投资孵化,高端专业产业化孵化平台,项目引进落地申报,成果转化落地生产,客户与市场管理,申报上市,技术/资金瓶颈,SFDA/临床瓶颈,GMP/资金瓶颈,市场瓶颈,人力资本管理,宝藤有一个梦想,数据交换领域的华为,汽车制造领域的吉利,分子诊断领域的宝藤,临床试验领域的宝藤,生物制药领域的宝藤,电子商务领域的阿里巴巴,地址：张江祖冲之路899号3号楼电话：50277728 传真：50277727网址：,
