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1、1,血清同型半胱氨酸（HCY）检测及临床应用,2,主要内容,一、同型半胱氨酸（HCY）的研究历史二、同型半胱氨酸（HCY）生物化学原理三、高同型半胱氨酸（HCY）的病理生理学四、影响同型半胱氨酸（HCY）水平的主要因素五、同型半胱氨酸（HCY）的临床应用六、同型半胱氨酸（HCY）的检测方法及参考范围七、同型半胱氨酸检（HCY）测适用人群八、小结,3,同型半胱氨酸（HCY）的研究历史,4,同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）,同型半胱氨酸（Homocysteine，简称Hcy），1931年由Vicent du Vigneaud首次从膀胱结石中分离到，它是一种含硫的氨基酸。du Vig
2、neaud主要进行有机硫化合物，包括含硫氨基酸的代谢研究，1955年获得了诺贝尔化学奖。,5,同型半胱氨酸尿症的特点,马凡样的表现：-中枢神经系统的表现，如智力缺陷,骨骼肌的表现：骨质疏松症,眼睛的表现：异位晶状体,血管表现：血管闭塞，血栓栓塞,该图为HCy尿症的特点，其中我们可以很明显的看到，血管闭塞，血栓栓塞的血管表现。,6,同型半胱氨酸的生物化学背景,7,什么是同型半胱氨酸（HCY）?,含有一个巯基(SH)的氨基酸巯基是具有反应性的，可参与氧化还原反应和引起氧化应激食物中不含有同型半胱氨酸由蛋氨酸生成其代谢依赖于几种B族维生素,同型半胱氨酸（HCY）是一种含硫氨基酸，本身不参与蛋白质合成
3、，也没有特异的三个DNA碱基对其进行编码，它是蛋氨酸代谢过程中重要的中间产物，Hcy的巯基是具有反应性的基团，可参与氧化还原反应和引起氧化应激。食物中不含有同型半胱氨酸，其代谢由几种主要的B族维生素控制：叶酸、B12、B6和B2。,8,同型半胱氨酸代谢-关键酶和维生素,1.我们来看HCy的代谢。首先，蛋氨酸在酶的作用下，通过腺苷转移、去甲基化、水解三个主要步骤生成同型半胱氨酸。2.同型半胱氨酸的代谢主要有再甲基化途径和转硫途径两个。1）再甲基化途径：是指约有50%同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素12为辅酶因子，以N-5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。2）转硫
4、途径：是指另外约有50%同型半胱氨酸在胱硫醚合成酶催化下形成胱硫醚，再在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，此过程需要维生素B6的存在，最后生成丙酮酸、硫酸和水。3.从图可以看出同型半胱氨酸的代谢依赖于几种酶及其辅因子，其中包括四种B族维生素：叶酸、维生素B12、B6和B2。5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）常常存在遗传变异和多态性。而同型半胱氨酸尿症是由于胱硫醚合成酶（CBS）缺陷造成的。,9,血浆中的同型半胱氨酸存在形式,血浆中的同型半胱氨酸分两种形式存在：1）氧化型同型半胱氨酸和还原型同型半胱氨酸。2）还原型同型半胱氨酸中游离的巯基具有高度活性，其容易氧化，从而形成二硫化物的形式
5、，氧化型是同型半胱氨酸在血浆中的主要存在形式，以二硫化物形式或是与蛋白质共价结合的形式存在,10,各种形式同型半胱氨酸在血中所占比例,还原型同型半胱氨酸在血中的浓度很低，约有1%，氧化型是血浆中的同型半胱氨酸主要存在形式，与蛋白质共价结合的Hcy约占70-80%，游离的二硫化物形式约占20-30%。,11,有研究发现在正常人和高Hcy血症患者血浆中，Hcy大部分（70）是与蛋白质结合，血浆中与Hcy结合的是白蛋白。Hcy在血液中的存在方式:部分以同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化物存在，微量以还原型同型半胱氨酸存在，大部分通过二硫键与白蛋白结合而存在。,12,高同型半胱氨酸血症的病理生理学,13,1
6、、内皮毒性作用：Hcy可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。2、刺激血管平滑肌细胞增生：Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。3、致血栓作用：Hcy可促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子、，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。,14,4、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：Hcy可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。5、干扰谷胱甘肽的合成：谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化互相作用，对血管产生保护作用。Hcy干扰谷胱甘肽的合成，从而对机体造成危害。6、影响体内的转甲基化反应
7、：Hcy浓度的升高会影响体内许多物质的甲基化过程，如核酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育及分化，这可能是Hcy致病的关键因素。,15,高同型半胱氨酸血症的病理生理学,16,肾功能不全、不健康的生活方式和营养不良、B族维生素缺乏以及遗传因素是导致同型半胱氨酸升高最常见的因素。在各种遗传病因中，多态性所占比例最大，而罕见的突变使酶重度缺陷导致的高同型半胱氨酸血症仅见于极少数病例。而Hcy的升高可以引起或影响多种疾病，如：氧化应激，内皮功能障碍，静脉血栓，心血管疾病，冠心病，外周血管疾病。学者们公认同型半胱氨酸浓度升高是心血管病变的发
8、生原因之一Hcy通过多种途径损伤血管，它损伤血管内皮细胞同时刺激血管平滑肌细胞生长，二者导致的损伤阻塞血流通路；Hcy还破坏正常凝血机制；增加血栓形成引起心脏病发作及中风。,17,同型半胱氨酸在血压调节中的作用位点,同型半胱氨酸影响动脉血压导致高血压的潜在作用位点有很多。生理的血压调节过程中，涉及的主要器官包括心脏、脑、肾脏、细动脉和肾上腺，其中同型半胱氨酸主要是通过作用于细动脉和肾上腺使血压升高的。,18,影响同型半胱氨酸（HCY）水平的主要因素,19,同型半胱氨酸浓度的决定性因素和干扰因素,HCY,20,首先我们来看性别和年龄对HCY浓度的影响,性别与年龄：国内外不少研究发现，Hcy随年龄
9、增长而升高，而且男性女性。女性在绝经前的水平较低，绝经后显著升高，认为其机制可能与雌激素水平的变化有关。,21,年龄和性别对同型半胱氨酸浓度的影响,在一般人群中，同型半胱氨酸浓度为非正态分布，多表现为正偏态分布，即向右侧脱尾（高值侧）。分布曲线向右脱尾多是因为有相当大一部分人群的生活方式不健康。无论男性还是女性，随着年龄的增长，tHcy的血浆浓度增加，在青春期以后，总同型半胱氨酸的平均浓度存在显著的性别差异。男性总同型半胱氨酸浓度比女性平均高出1-2mol/L。这种性别差异是由于男性肌肉容量较大，此外还有性激素的不同作用。一般而言，雌激素的作用可使同型半胱氨酸浓度降低，而雄激素则使同型半胱氨酸
10、浓度增高。绝经期以后，女性与男性的同型半胱氨酸浓度差异开始缩小,22,同型半胱氨酸浓度的决定性因素和干扰因素,23,除了性别和年龄之外，我们来看影响Hcy浓度的其他因素,首先，体内维生素水平：B族维生素不足可使血浆总同型半胱氨酸明显升高，最重要的维生素B12和叶酸缺乏。其次，糖尿病：糖尿病对血浆总同型半胱氨酸浓度的影响是不同的。1型糖尿病在早期没有出现肾损害时，可以导致肾小球高滤过，从而降低血浆总同型半胱氨酸的水平。然而，2型糖尿病通常总同型半胱氨酸水平升高。当出现糖尿病肾病时，同型半胱氨酸浓度将进一步升高。第三，甲状腺疾病的影响：虽然原因还不明确，但甲低患者的平均血浆同型半胱氨酸浓度升高，而
11、甲亢患者则降低。第四，生活方式的影响：体育锻炼、饮酒和咖啡、吸烟等生活方式因素都可影响血浆总同型半胱氨酸的浓度。其中最重要的因素就是吸烟。吸烟的只数与同型半胱氨酸浓度呈明显的正比例关系；咖啡的摄入与同型半胱氨酸浓度之间也存在这种关系，尤其是男性，这种关系与咖啡是否经过过滤处理无关。,24,第五，增殖性疾病的影响：细胞增殖加快可以使同型半胱氨酸浓度升高，例如慢性炎症性疾病，以及恶性疾病如急性淋巴细胞白血病时都会出现同型半胱氨酸浓度升高。快速的细胞分裂增加了对于叶酸的需求可能是造成这种表现的原因之一。第六，肾功能的影响：目前对于肾衰竭患者血浆同型半胱氨酸浓度增加的机制还不是很清楚。不管原因如何，终
12、末期肾脏病的患者总同型半胱氨酸浓度常显著升高，并且发生心血管疾病的危险性增加。第七，遗传因素：几种相关的遗传性酶缺陷导致了同型半胱氨酸水平升高。其中有两种遗传缺陷或变异尤其重要：其一：是胱硫醚合成酶缺陷，这是导致同型半胱氨酸尿症的主要原因，其纯合子形式可使血浆同型半胱氨酸浓度显著升高。其二：是，亚甲基四氢叶酸还原酶的C677T多态性，可导致轻到中度的高同型半胱氨酸血症,25,同型半胱氨酸（HCY）的临床应用,26,同型半胱氨酸（Hcy）与心脑血管疾病,同型半胱氨酸水平升高是心脑血管疾病的独立危险因素。危险度随血浆总同型半胱氨酸水平增加而升高。血浆总同型半胱氨酸水平每升高5mol/L,相当于胆固
13、醇升高0.5mmol/L。研究发现，Hcy与心力衰竭的相关性更为密切，对尚未出现心脏病症状者来说，Hcy升高者患心力衰竭的危险可加倍，妇女的危险可增加3倍。,27,同型半胱氨酸,死亡率和 CAD,文献报道，以接受诊断性冠脉造影的患者作为研究对象，发现对于确诊了冠心病的患者，同型半胱氨酸浓度与心血管病死亡率之间存在明显的量效关系。随着Hcy浓度的增高，患者五年存活率明显下降。就目前所知，对于心血管病死亡率而言,同型半胱氨酸并没有阈值浓度，即使是同型半胱氨酸在正常参考范围内也可以观察到危险性增加。不管同型半胱氨酸在心血管疾病中是病因还是结果，其在识别心血管疾病的高危患者方面，都能发挥重要的作用。因
14、此，同型半胱氨酸有助于确定需要密切随访和/或加强治疗的患者。,28,同型半胱氨酸（Hcy）与神经系统疾病,脑血管病是目前严重危害人类健康的主要疾病，近年来随着分子生物学的深入发展，Hcy在脑卒中的作用日益受到重视，普遍认为血浆Hcy15umolL为高Hcy血症，普通人群血浆Hey水平升高者只有不到5，而在脑卒中患者中可达3040。研究表明：Hcy的升高是与中风有重要关联的危险因子。美国最新的数据显示中年后期男性中风发病率，处于55-64这个年龄段的男性相对于45-54年龄段的男性而言，前者患中风的几率是后者的三倍。高HCY是造成老年痴呆症与帕金森的重要因素，英国研究发现，Hcy水平大于11.2
15、mol/L的病人，三年后随访，发现他们大脑颞叶（包括海马）快速萎缩。,29,Hcy与性别、吸烟、高血压,由图可以看出，空腹同型半胱氨酸水平升高,可以显著增加吸烟者和高血压患者的危险性，尤其是在女性。因此，血浆总总型半胱氨酸升高，是血管病独立的危险因素。高同型半胱氨酸血症、吸烟和高血压对血管病危险性具有协同作用。研究显示，高同型半胱氨酸血症和吸烟,对年轻女性周围动脉闭塞性疾病危险性的复合作用。结果发现高同型半胱氨酸血症的女性发生周围动脉闭塞性疾病的危险性增加2.5倍。当将同型半胱氨酸与吸烟联合可以产生增强作用，相对危险性明显增加，发生比达到18.9。由此可知，高同型半胱氨酸血症是年轻女性发生周围
16、动脉闭塞性疾病的危险因子，它与吸烟具有很强的协同效应。,30,研究显示，对于患有周围动脉闭塞性疾病的年轻女性，高同型半胱氨酸血症和高血压具有很强的协同作用。在所有涉及的危险因子中，除吸烟以外，同型半胱氨酸与高血压的相互作用是最强的。,31,同型半胱氨酸（Hcy）与糖尿病,国内外大量研究结果显示，血浆Hcy水平可作为2-型糖尿病患者患大血管疾病的独立危险因素。监测糖尿病患者Hcy水平有利于对其预后的评估。Hcy升高在糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重高Hcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展。,32,同型半胱氨酸（Hcy）与慢性肾功能衰竭（CRF）,慢性肾功能衰竭（CRF）患
17、者普遍有高Hcy血症，其发生率是正常人33倍。尿毒症时一方面肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活性升高，导致S-腺苷蛋氨酸水平升高；另一方面肾功能下降使Hcy代谢的必需产物丝氨酸合成减少，导致Hcy代谢受抑制引起Hcy的堆积。,33,同型半胱氨酸（Hcy）与肺血栓栓塞,研究表明，高Hcy血症（20mol/L）使得深静脉血栓的危险性明显增大，高Hcy血症可使深静脉血栓发生率增加4倍高Hcy是我国汉族人群肺血栓栓塞症（PTE）发病的一个独立的危险因子，降低Hcy可降低国人静脉血栓栓塞症（VTE）的危险。,美国和荷兰的流行病学研究结果显示：高Hcy的人容易骨折，高Hcy组与低Hcy组相比，男性的骨折风险为后者的4
18、倍，女性为1.9倍。研究还显示：老年人骨折中19%是由高Hcy引起的。Hcy阻碍骨胶原纤维状蛋白质形成网状结构的作用可能就是高Hcy者容易骨折的原因。,同型半胱氨酸（Hcy）与预测骨折,34,同型半胱氨酸（Hcy）与监测肝损伤,研究结果显示：血浆Hcy浓度在急性肝病和慢性肝病患者间差异有显著性；血浆Hcy浓度对于慢性肝损伤的敏感性为91%，特异性为89%。以病理组织切片对照敏感性为94%，特异性为89%。血浆Hcy浓度检测还可应用于对普通人群慢性肝病的筛选。,同型半胱氨酸（Hcy）与优生优育,孕妇检测Hcy对防治妊娠并发症与优生优育（预防早产、流产、新生儿体重减低、胎儿神经管畸型等）具有重要意
19、义。,35,同型半胱氨酸（Hcy）与肿瘤防治,对白血病患者的研究者认为Hcy升高是因肿瘤细胞的快速增殖所致。许多恶性肿瘤细胞有对蛋氨酸的依赖性，蛋氨酸的依赖或高Hcy血症可能是恶性肿瘤一种表型的表达。研究显示，在一组未用药的肿瘤患者中将Hcy浓度与主要的肿瘤标志物进行了比较，发现Hcy血清浓度的变化与血清肿瘤标志物CA125、CA15-3、CA19-9及CEA的变化是平行的。这提示血清Hcy与肿瘤标记物一样反应肿瘤细胞的活性或肿瘤细胞的快速增生状况。,36,同型半胱氨酸（HCY）的检测方法-全自动生化仪循环酶法（北京九强公司）,原理：,在试剂的作用下，氧化型同型半胱氨酸转化为游离型HCY，游离
20、型HCY与共价底物S-腺苷蛋氨酸反应，形成蛋氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)。SAH被SAH水解酶水解成腺苷和HCY，形成的HCY可以循环加入反应，从而放大了检测信号，腺苷（Ado）立即水解为次黄嘌呤和氨，氨在谷氨酸脱氢酶的作用下，使NADH转化为NAD+,样本中的HCY的浓度与NADH的变化成正比。,37,正常值参考范围：,新生儿：3-6 mol/l 青少年：5-8mol/L 成人男：6-15mol/L 成人女：3-12mol/L 老年人（60岁）：15-20mol/L 百岁以上：25-27mol/L,38,什么样的人需要做HCY检查？,39,心脑血管疾病患者肾病患者 糖尿病患者 高血压
21、，高血脂患者 免疫性疾病患者 长期服用对Hcy有影响的临床用药者 有Hcy遗传变异者有血栓形成倾向者孕妇（尤其是有早期妊娠综合症的人）和更年期妇女有不良生活习惯的人肿瘤患者和器官移植者抗叶酸患者具有上述各种疾病家族史的健康人,40,小结,41,大量临床研究结果表明：同型半胱氨酸是心脑血管疾病的独立危险因子，与多种常规危险因子（血脂异常、糖尿病、肾病以及肥胖）具有协同放大作用。高Hcy浓度与其它疾病联合作用可使死亡率大幅度上升。高Hcy浓度能引发多种妊娠危害。同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程中的重要中间代谢产物，几种B族维生素参与和控制其代谢过程，分别是叶酸、VB12、VB6和VB2。补充叶酸和B族维生素能降低体内同型半胱氨酸的水平。高危人群应及时检测体内同型半胱氨酸的浓度。许多有关高Hcy血症的生化基础有待明确。Hcy与各种疾病的关系及防治仍需继续探讨。,
