药品GMP修订思路与内容.ppt

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1、药品生产质量管理规范修订思路及内容,国家食品药品监督管理局培训中心张 秋2010.5.济南,修订药品GMP,食品药品质量安全事关人民群众生命、事关社会稳定、事关国家声誉。要高度重视并切实抓好食品药品质量安全；建立最严格的食品药品安全标准。完善标准体系和监管法制建设，把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程。,（一）修订背景,随着世界经济的快速发展，科学技术进步和更加广泛应用，药品安全形势需求越来越强烈，我国现行药品GMP已越来越不适应对药品安全的更高要求，不符合国际上对药品生产质量保证的先进理念。同时我国对100多个国家有药品出口，疫苗出口到印度、东南

2、亚。,因此，修订我国药品GMP、提高我国药品GMP实施水平，不仅可以提高我国药品生产企业的生产和质量管理水平，更好地保证人民用药安全有效，而且有利于与国际先进水平接轨，促进我国药品进入国际市场。,（二）修订思路,在98版的基础上尽量完善软件要求细化参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP注重科学性，强调指导性，概念定义清晰，结构严谨。,（三）修订过程,2005年开展了国内外GMP对比调研工作，2006年9月正式启动了GMP修订工作。2009年初做了适应性评估，又在四川、江苏、吉林、陕西做了调研评估。将评估报告上报国务院，发改委，工信部等部门。,2009年4月发布了专家修订稿，上网征求意见，提出了1

3、900多条意见。经修改，2009年10月发布了征求意见稿，提出了400多条意见。进一步进行修订。WHO，美国FDA，英国MHRA都提出了建议。,（四）主要修订内容,新版增加了条款和文字14章，316条，3.2万字。调整了无菌制剂洁净度的要求增加了对设备设施的要求强调了对人员和质量体系的要求细化了对软件的要求 等删除了药物不良反应，因有专门法规,包括基本要求和5个附录（无菌药品、血液制品、生物制品、中药制剂、原料药）。原98版GMP中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。98版GMP中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录继续使用。这样，药品GMP将有一个基本要求、5个新附录以及3个旧附录。,9

4、8版药品GMP附录,1、无菌药品 2、非无菌药品 3、原料药 4、生物制品 5、放射性药品 6、中药制剂 7、中药饮片 8、医用氧气,新版GMP附录,1、无菌药品 2、原料药 3、生物制品 4、血液制品 5、中药制剂 6、中药饮片 7、医用氧气 8、放射性药品,厂房设施的基本要求,厂房的选址、设计、布局、建造、改造和 维护必须符合药品生产要求，应能最大限 度避免产生污染、交叉污染、混淆和差错 的风险，便于清洁、操作和维护。,应该根据厂房及生产防护措施综合考虑选 址，厂房所处的环境应能做大限度降低物 料或药品遭受污染的风险。,厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆 虫或其它动物进入。应采取必要的措

5、施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等 对设备、物料、中间产品、待包装产品或 成品造成污染。,应采取适当措施，防止未经批准人员的进 入。生产、贮存和质量控制区不应作为非 本区工作人员的通道。,应保存厂房、公共设施、固定管道建造或 改造后的竣工图纸。,应根据药品品种、生产操作要求及外部环 境状况配置空调净化系统，使生产区有效 通风，并有温度控制、必要的湿度控制和 空气净化过滤，保证药品的生产环境。,洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区 之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净 度等级不同功能的操作间之间应保持适应 的压差梯度，以防止污染和交叉污染。,口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外

6、用药品、非无菌的眼用制剂暴 露工序及其直接接触药品的包装材料最终 处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录D级洁净区的要求设置与管理。,各种管道、照明设施、风口和其它公用设 施的设计和安装应避免出现不易清洁的部 位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。,排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装 置。应尽可能避免明沟排水；不可能避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。,产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、生产和包装操作间）应保持 相对负压，应采取专门的措施避免交叉污 染并便于清洁。,用于药品包装的厂房应专门设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有 数条包装线，应有隔离措施,生产区应有

7、足够的照明，应特别注意在线 灯检区的照明控制。,更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使 用人数相适应。盥洗室不得与生产和仓储 区直接相连。,维修间应尽可能与生产区分开。存放在生 产区内的维修用备件和工具，应放置在专 门的房间或工具柜中。,收发区应能保护物料和产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备 应能确保到货 物料在进入仓储区前可对外 包装进行必要的清洁。,通常应有单独的物料取样区。取样区的空 气洁净度级别应与生产要求一致。如在仓储 区取样，则应特别注意防止污染或交叉污染。,质量控制实验室、中药标本室通常应与生 产区分开，生物检定、微生物限度检查实验 室和放射性同位素的实验室还应

8、彼此分开，无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价检测实验室、阳性对照实验室也 应彼此分开。,实验室的设计应确保其适用于预定的用途。实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录保存。,无菌药品附录,无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬液剂等。此附录适应于无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。,无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最 终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部 工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。,无菌药品生产的人员、设备和物料应通过

9、 气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输 物料时，应采用正压气流保护并监测压差。,应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生 产区的级别。每一步生产操作的环境都应达 到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产 品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风 险。,特别强调：生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染的关键因素。产品的无菌或其它质量特性，绝不能只依 赖于任何形式的最终处理或成品检验,洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。应对微生物进行动态监测。,无菌药品附录采用了欧盟和最新WHO的A、B、

10、C、D分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。,A 级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓶瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。,B 级 指无菌配制和灌装等高风险操作A 级区所处的背景区域。,C 级和D 级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。,特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮 游菌、沉降菌和表面微生物的监测设定了 详细的规定并对监测条件给出了明确的说 明。细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和 管理的要求，增加了无菌操作的具体要求。,无菌药品的生产操作环境应根据产品特性、工艺和设备等因素选择适当的

11、洁净度级 别。,洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例 C 级背景下的局部A 级：高污染风险(1)的 产品灌装（或灌封）,C级：产品灌装（或灌封）高污染风险（2）产品的配制和过滤 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理,D级：轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗,注：(l）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容 器须暴露数秒后方可密封等状况；(2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在 密闭容器中配制等状况。

12、,洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产示例B 级背景下的A 级：处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装,B级：处于未完全密封(1)状态下的产品置于 完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后 处于密闭容器内的转运和存放,C级：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤,D级：直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌,注：(l）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。(

13、2）轧盖也可在C 级背景下的A 级送风环境中操作。A 级送风环境应至少符合A 级区的静态要求。,隔离操作器,吹灌封技术 吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。,洁净厂房设计时，应尽可能考虑避免管理或监控人员不必要的进入。B 级区的设计应能从外部观察到内部的操作。,气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。,由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。,生物制品附录,生物制品附录，根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交

14、叉污染的一系列要求，强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。,血液制品附录,重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性，对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都提出了具体要求。,中药制剂附录,中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。,民族药，如藏药、苗药、蒙药等，参照本附录执行。,原料药附录,原

15、料药附录的修订主要依据ICH的Q7，同时删除了Q7中与基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求。原料药附录强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。,（五）主要特点,1、重点细化了软件要求本次修订的重点在于细化软件要求，使我国的GMP更为系统、科学和全面，并对98版GMP中的一些原则性要求予以细化，使其更具有可操作性，并尽可能避免歧义。,2、强化了文件管理对主要文件（如质量标准、工艺规程、批生产和批包装记录等）分门别类具体提出了编写要求；对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，增加了违规记录、不规范记录的操作难度。,3、吸纳了国际G

16、MP先进标准新版GMP基本要求和5个附录在修订过程中都参照了国际GMP标准，增加了诸如质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，以期强化国内企业对于相关环节的控制和管理。,4、引入或明确了一些概念（1）质量受权人（Qualified Person）规定了质量受权人的资质、职责及独立性，强化了产品放行要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。,（2）质量风险管理 提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，

17、企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。,（3）设计确认予以明确和强化。对“设计确认”做出更具体明确的规定，要求企业必须明确自己的需求，并对厂房或设备的设计是否符合需求、符合GMP的要求予以确认，避免盲目性，增加科学性。,（4）变更控制 在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。对制止企业的随意行为提供了管理方法，与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同，有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。,（5）偏差处理 在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA的GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的

18、要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。,（6）纠正和预防措施（CAPA）在质量控制与质量保证一章中增加了CAPA，要求企业建立CAPA系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。,（7）超标结果调查（OOS）在质量控制与质量保证一章中增加了OOS调查，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。,（8）供应商审计和批准 基本要求中单独设立章节，明确了供应商审计

19、和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系。,（9）产品质量回顾分析 基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容。,（10）持续稳定性考察计划 基本要求中引入了持续稳定性考察计划，明确规定了通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察，稳定性考察方案需要包含的内容，如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。强化药品上市后监管的方法之一。,（六）对企业产生的影响,促进企业与国际接轨促进产品国际化软件的完善和修订（引入或明确了一些概念）无菌药品生产涉及硬件改造，需要增加投资,厂房设施、设备部分,8个附录中均有各自的厂房、设施和设备的具体内容,谢 谢！,