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1、ACS抗血小板治疗2010,沈阳军区总医院全军心血管病研究所心内科韩 雅 玲,2010年9月25日,氯吡格雷 大剂量组氯吡格雷 第1天 600mg 第2 到7天 150mg 每天 第8 到30天 75mg 每天,氯吡格雷 标准剂量组氯吡格雷 第1天 300mg 第2 到7天 75mg（安慰剂）每天 第8 到30天 75mg（安慰剂）每天,随机,随机,ASA 小剂量第1天 至少300mg每天第2到30天 75100mg 每天,ASA 大剂量第1天 至少300mg每天第2到30天 300325mg 每天,ASA 大剂量第1天 至少300mg每天第2到30天 300325mg 每天,ASA 小剂量第
2、1天 至少300mg每天第2到30天 75100mg 每天,计划行早期介入治疗，有意尽早即不晚于随机后 72 小时行经皮冠状动脉介入治疗手术治疗的不稳定型心绞痛/NSTEMI患者或STEMI患者,随机,（Current 试验设计）,No other significant differences between ASA dose groups,GI Bleeds:30(0.24%)v 47(0.38%),P=0.051,ASA 大剂量组与常规剂量组对比 组间主要结局无差异,双倍剂量氯吡格雷降低主要心血管事件,双倍剂量氯吡格雷增加出血事件,Days,Cumulative Hazard,0.0,0
3、.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,Clopidogrel Standard Dose,Clopidogrel Double Dose,42%RRR,HR 0.5895%CI 0.42-0.79P=0.001,双倍剂量氯吡格雷降低支架内血栓,Days,Cumulative Hazard,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,Clopidogrel Standard,Clopidogrel Double,HR 0.8595%CI 0.74-0.99P=0.036,15%RR
4、R,CV Death,MI or Stroke,双倍剂量氯吡格雷降低PCI人群心血管事件,1ICH,Hb drop 5 g/dL(each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop)or fatal2Severe bleed+disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 units3Fatal or Hb 5 g/dL,sig hypotension+inotropes/surgery,ICH or txn of 4 units,双倍剂量氯吡格雷增加PCI人群出血事件,Days
5、,Cumulative Hazard,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,C Std,A Lo,C Std,A Hi,C Double,A Lo,C Double,A Hi,氯吡格雷:双倍剂量 vs 标准剂量的结果,CV Death,MI or Stroke,0.50,1.50,总体,NSTEMI/UA,STEMI,男性,女性,年龄=65 yrs,年龄 65 yrs,非糖尿病,糖尿病史,未使用GPIIb/IIIa,院内用GPIIb,未使用PPI,使用PPI,非吸烟者,现行吸烟者,ASA低剂量,ASA高剂量,1723
6、2,10886,6346,13009,4223,10975,6257,13400,3831,12288,4936,7675,5557,10845,6380,8620,8612,4.5,4.2,5.0,4.1,5.8,3.0,7.1,4.2,5.6,3.9,6.0,3.8,5.7,4.9,3.8,4.2,4.8,3.9,3.6,4.2,3.6,4.6,2.7,6.0,3.6,4.9,3.5,4.7,3.2,4.2,4.6,2.6,4.3,3.5,0.805,0.419,0.702,0.836,0.465,0.408,0.045,0.024,0.50,1.50,3.7,3.6,4.0,3.5,4.
7、6,2.9,5.2,3.6,4.1,3.1,5.2,3.1,4.8,3.9,3.4,3.6,3.8,3.0,3.1,2.8,3.0,3.0,2.2,4.4,2.8,3.6,2.5,4.1,2.3,3.3,3.5,2.1,3.2,2.7,0.248,0.148,0.418,0.567,0.894,0.613,0.050,0.191,CV 死亡,MI 或卒中,MI 或支架内血栓,波立维：加倍剂量(600/150mg)vs 标准剂量(300/75mg)PCI 亚组队列分析,标准剂量%,加倍剂量%,标准剂量%,加倍剂量%,交互性P,交互性P,剂量加倍更好,剂量加倍更好,标准剂量 更好,标准剂量更好,2
8、N,Definite Stent Thrombosis in 4 Groups(Angiographically Proven),Days,Cumulative Hazard,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,C Standard,A Low,C Standard,A High,C Double,A Low,C Double,A High,临床试验结果血小板功能检测对当前抗血小板药物的争议正在进行的抗血小板研究,临床试验结果血小板功能检测对当前抗血小板药物的争议正在进行的抗血小板研究,ACAPULCO 研究:实验设计,Thro
9、mb Haemost 2010;103:213-223,ACS患者普拉格雷（10mg）与高剂量氯吡格雷（负荷剂量900mg，维持剂量150mg）随机对照双盲研究,终点：最大血小板聚集率（MPA）,2%,39.1%,26.2%,26%,普拉格雷,氯吡格雷,p0.001,p0.001,ACAPULCO 研究结果,Thromb Haemost 2010;103:213-223,Mean MPA,噻吩吡啶 无反应人数,普拉格雷抑制血小板聚集强于高剂量氯吡格雷,MACE in entire cohort:6.7%in reload group vs.8.8%in placebo group(p=0.50
10、)MACE in stable patients(n=296):7.0%vs.3.9%(p=0.36)MACE in ACS patients(n=207):6.4%vs.16.3%(p=0.033)No major bleeds in either group,试验设计:长期氯吡格雷治疗(10 days)行PCI患者随机分两组，一组服用 600 mg氯吡格雷(reload group,n=252)，另一组服用安慰剂(placebo group，n=251)，然后随访30天,结果,结论,(p=0.50),(p=0.033),Di Sciascio G,et al.Eur Heart J 201
11、0;Apr 2:Epub,Clopidogrel reload,No reload,MACE in entire study cohort,MACE in ACS patients,%,6.7,8.8,6.4,16.3,ARMYDA-4 氯吡格雷重复负荷结果:主要终点(死亡/心肌梗死/再血管化),重复负荷氯吡格雷有益于ACS患者,Lancet 2010;375:28393.,比较替卡格雷与氯吡格雷在ACS拟行PCI患者中的效果,替卡格雷降低死亡，脑卒中，心肌梗死，支架内血栓发生率,替卡格雷降低支架内血栓形成,30天,1年,Lancet 2010;375:28393.,P 0.0001,P 0.
12、0001,两组威胁生命的出血及大出血无差别,Lancet 2010;375:28393.,Elinogrel比氯吡格雷抑制血小板时间快,Elinogrel不增加出血（120天结果）,Elinogrel不增加临床事件发生（120天结果）,ICE研究,Circulation 2010;121:784 91.,ACS行PCI时经冠脉弹丸式注射依替巴肽后评估血小板糖蛋白IIb/IIIa受体占据和血小板功能,IV 经静脉注射(对照组)IC 经冠脉注射,两种注射方式抑制血小板聚集率无差别,ICE研究,但是，经冠脉组较经静脉组IIb/IIIa受体占据率明显增加,Circulation 2010;121:78
13、4 91.,Circulation 2010;121:784 91.,ICE研究,通过矫正的心肌梗死帧计数(cTFC)测量证实：经冠脉组较经静脉组微血管灌注明显改善,ICE研究,两组均无无出血事件及心肌坏死发生,Circulation 2010;121:784 91.,临床试验结果血小板功能检测对当前抗血小板药物的争议正在进行的抗血小板研究,阿司匹林和氯吡格雷同时低反应导致患者不良预后,Am Heart J 2010;159:891-898,试验设计,Am Heart J 2010;159:891-898,34(16%),33(15%),19(9%),133(60%),阿司匹林和氯吡格雷同时低
14、反应导致患者不良预后,Am Heart J 2010;159:891-898,阿司匹林和氯吡格雷同时低反应导致患者不良预后,Am Heart J 2010;159:891-898,阿司匹林和氯吡格雷同时低反应增加30天缺血事件,JAMA 2010;303:754-762.,POPULAR研究,对用ASA和氯吡格雷并行PCI支架置入患者，评价哪种血小板功能检测法可更好地预测临床事件Survival Free from Primary Endpoint,1年时主要终点：全因死亡、心肌梗死、支架内血栓和卒中 1年时主要安全性终点：TIMI严重和轻微出血 Above optimal cut off:h
15、igh on treatment platelet reactivity(HPR),结论：比浊法血小板聚集率测定（LTA）、VerifyNow P2Y12分析和Plateletworks 测定可对临床预后进行预测;IMPACT-R和PFA100 COL/ADP对临床预后预测无价值；没有一种检测方法可以区别患者有无TIMI严重和轻微出血,CILON-T研究,ACC 2010,评价（阿司匹林+氯吡格雷）VS（阿司匹林+氯吡格雷+培达）在DES植入后的效果,主要终点：6个月死亡/心肌梗死/TLR血小板功能（P2Y12),结果:P2Y12 reaction unit(PRU):TAT vs DAT,p
16、 0.001,p 0.001,PRU,ACC 2010,出院后6个月时的PRU变化:TAT vs DAT,ACC 2010,ACC 2010,在减少PCI后6月临床事件方面，西洛他唑、ASA和氯吡格雷的TAT并不优于ASA和氯吡格雷的DAT,安全性分析:TAT vs DAT,ACC 2010,MACCE预测因素(Cox-regression analysis),ACC 2010,ACCEL-AMI 研究,Circulation Cardiovascular Intervention 2010;1:17-26.,阿司匹林+氯吡格雷+培达抑制血小板效果优于高维持量氯吡格雷治疗,传统比浊法（LTA）
17、测定血小板功能,*p 0.001 for Triple group vs.High-MD group p=0.001 for Triple group vs.High-MD group,Circulation Cardiovascular Intervention 2010;1:17-26.,VerifyNow P2Y12测定血小板功能,*p=0.085 for Triple group vs.High MD group p=0.034 for Triple group vs.High MD group,Circulation Cardiovascular Intervention 2010;
18、1:17-26.,(%),5 M ADP,20 M ADP,三联抗血小板抑制最大血小板聚集率,p 0.001 by ANOVA,p 0.001 by ANOVA,721,2420,4920,613,1919,4221,p=0.002,p 0.001,p 0.001,p=0.003,p 0.001,p 0.001,Circulation Cardiovascular Intervention 2010;1:17-26.,(%),5 M ADP,20 M ADP,三联抗血小板抑制晚期血小板聚集率,p 0.001,p 0.001,1743,4031,7126,1136,3842,6634,p=0.0
19、18,p 0.001,p 0.001,p=0.008,p=0.006,p 0.001,Circulation Cardiovascular Intervention 2010;1:17-26.,(%),p 0.001 by ANOVA,1123,3128,4324,p=0.003,p=0.071,p 0.001,Change of P2Y12 reaction unit,Circulation Cardiovascular Intervention 2010;1:17-26.,(%),Pre-discharge,30-day follow-up,三联抗血小板降低血小板高反应性(5 M ADP-
20、induced Aggmax 50%),p=0.602 by ANOVA,p=0.003 by ANOVA,p=0.601,p=1.000,p=0.795,p=0.532,p=0.021,p=0.003,Circulation Cardiovascular Intervention 2010;1:17-26.,(%),Pre-discharge,30-day follow-up,三联抗血小板降低血小板高反应性(20 M ADP-induced Aggmax 50%),p=0.737 by ANOVA,p=0.003 by ANOVA,p=0.170,p=0.001,p 0.001,Circul
21、ation Cardiovascular Intervention 2010;1:17-26.,J Am Coll Cardiol 2010;56:317-318,血小板聚集率（LTA）与氯吡格雷治疗患者支架内血栓以及出血密切相关,AUC:血小板聚集单位的曲线下面积,临床试验结果血小板功能检测对当前抗血小板药物的争议正在进行的抗血小板研究,普拉格雷增加癌症的风险？,2009年7月10日美国FDA根据TRITONTIMI 38的结果批准普拉格雷用于ACS治疗2010年6月29日James Floyd 的研究表明普拉格雷增加癌症风险，使新发和恶性肿瘤增加62%；对于长期使用者要特别注意FDA对这一
22、结论有争议最近开展的TRILOGY-ACS 研究将继续关注这一问题，但由于入选人数少（10300）可能难以回答该问题（至少需40000人）氯吡格雷和替卡格雷目前未发现类似问题,Arch Intern Med.2010;170(12):1078-1080.,Arch Intern Med 2010;170:1010-1012,N Engl J Med 2009;361:942-945.,TRILOGY-ACS研究,Am Heart J 2010;160:16-22.,评价普拉格雷对保守治疗ACS的作用，预计2010年报告结果,FDA要求氯吡格雷加注黑框警告,2010年3月12日，FDA在抗血小板
23、药物氯吡格雷（Plavix）的安全说明中添加黑框警告，称部分患者对该药的代谢能力较弱，使该药难以有效转化为活性形态，导致药效降低FDA指出，氯吡格雷须经过肝酶CYP2C19代谢才能转化为活性形态，从而发挥抗血小板作用。但相当一部分美国人的CYP2C19功能不足，这些人即使服用氯吡格雷，仍处于心血管病高危状态。建议临床医生对CYP2C19功能不足患者调整氯吡格雷剂量或改用其他抗血小板药物,ACC和AHA就FDA氯吡格雷黑框警告发表了一项声明,该声明对临床医生的主要建议有：（1）遵从指南，暂不采取任何行动（2）若对患者行血小板功能检测，倾向方案是用药前联合检测血小板功能和基因型，以指导P2Y12抑
24、制剂的应用。或用药期间检测血小板功能，类似于华法林用药期间检测INR。但最佳检测方法和如何用于临床实践仍无标准,Circulation.2010年6月29日,该声明指出，临床医生在应用抗血小板治疗时应遵循现行指南，不建议对氯吡格雷反应较差者常规行基因或血小板功能检测,（3）处方前检测基因型指导治疗，但如何调整剂量或用其他药物替代、需要调整的对象及第三方赔偿等问题仍未解决（4）处方其他P2Y12抑制剂。然而，普拉格雷尽管可降低心血管风险，但出血风险高于氯吡格雷。且氯吡格雷专利即将到期，价格将便宜，患者可能会更倾向于选择氯吡格雷（5）在高危人群中，与标准剂量相比，大剂量（600 mg）、双负荷剂量（600 mg，bid）和高维持剂量（150 mg/d）氯吡格雷被证实可改善血小板抑制。因此，建议高危人群用上述剂量替代标准负荷剂量和维持剂量，但其长期安全性和有效性尚不明确,Circulation.2010年6月29日,临床试验结果血小板功能检测对当前抗血小板药物的争议正在进行的抗血小板研究,Thank You,
