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1、辩论赛：颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)药物治疗是否足够好？,青大附院神经内科 高翔,引 言 颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是中国缺血性卒中患者的重要病因，患者卒中后复发率很高,Lawrence Wong.International Journal of Stroke 2006;1(3),158159.,颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)中国卒中患者不容忽视的重要病因,ICAS:intracranial atherosclerotic stenosis,ICAS一旦存在，将长期面临卒中复发高风险,Weber R,et al.Cerebrovasc Dis 2010;30:188193,无
2、卒中事件累积生存率,ICAS现状严峻怎么办？,药物治疗,介入治疗,正方论点 颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)首选药物治疗足够好，为临床最佳决策,正方论点,一、临床试验证据支持 二、缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐三、颅内动脉粥样硬化性狭窄专家共识四、后SAMMPRIS时代的争鸣,论点一：临床试验证据支持,WASID研究the Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease,Chimowitz MI,et al.NEJM 2005,352:1368-1370,颅内动脉狭窄是抗血小板还是抗凝治疗更优？,共入选患者569例,随机化,华法林（IN
3、R 2-3）,阿司匹林650mg bid,随访1.8 年,缺血性卒中或TIA 发生90天内,比较华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄患者的有效性和安全性,主要终点事件为缺血性卒中、脑出血和血管性死亡,颅内动脉狭窄达50%99%,WASID研究证实：抗血小板治疗综合疗效优于抗凝治疗,Chimowitz MI,et al.N Engl J Med,2005;252:1305,0.46,4.3%,9.7%,死亡,0.39,3.2%,8.3%,严重出血,HR,阿司匹林组,华法林组,主要终点事件无差异，但抗血小板治疗组不良事件发生率更低,P值,0.01,0.02,WASID 研究告诉我们什么？,在症状
4、性颅内动脉狭窄的患者中，阿司匹林疗效与华法林相当，而且不良事件发生率远低于华法林。因此，应当使用抗血小板治疗，而非抗凝治疗。单用阿司匹林优于华法林然而，在WASID研究整体人群中，在随访1.8年内的缺血性卒中复发率高达18.6%（106/569），其中73%（77/106）发生在狭窄动脉对应区域。,单用阿司匹林还是不足够的，需要探索 颅内动脉狭窄的更优化的治疗策略？,Famakin BM,et al.Stroke.2009;40:1999-2003.,对颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者早期短期双联抗血小板治疗的临床研究,新近个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在ME
5、S,发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,入选标准,随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗,给药方案,结论及临床意义,CLAIR研究:在以颅内大动脉狭窄为主的缺血性脑卒中或TIA亚洲患者中，氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林有效减少MES，且有减少卒中的趋势。CARESS研究：纳入107例症状性颈动脉狭窄且有MES的患者，结果显示双联抗血小板治疗组MES出现风险明显降低，缺血性卒中风险有降低趋势，未增加出血风险。二者的研究结果均初步提
6、示并证明：在卒中/TIA急性期，尽早启动短期双联抗血小板治疗，可作为早期卒中二级预防策略。,Chimowitz MI,et al.N Engl J Med 2011;365(11):993-1003,首个前瞻性比较强化内科治疗和支架成形术治疗症状性颅内动脉狭窄研究SAMMPRIS公布,SAMMPRIS研究设计,451 Patients with 70-99%stenosis and TIA or stroke within 30 days prior to enrollment,227例积极药物治疗,224例积极药物治疗+PTAS,R,Chimowitz MI,et al.Journal of
7、 Stroke and Cerebrovascular Diseases 2011;20(4):357-368,预期随访1-3年（平均2年）,积极药物治疗,SAMMPRIS：积极药物治疗，对颅内动脉严重狭窄患者获益更明显,主要终点*年累积率（%）,积极药物治疗组,Wingspan支架组,1年终点事件率20.0%,1年终点事件率12.2%,*主要终点：入组30天内发生中风或死亡，入组30天后在符合条件的动脉范围内出现缺血性中风，或随访期间，在对符合条件的病变进行血运重建手术后的30天内发生中风或死亡。次要终点：任何死亡或卒中、心肌梗死、脑出血,SAMMPRIS研究,2011年9月7日，新英格兰医
8、学杂志发表了该试验研究结果：在症状性颅内动脉狭窄患者中，积极药物治疗优于使用Wingspan支架系统的PTAS。既因PTAS后早期卒中危险高，也因单独积极药物治疗的卒中危险低于预期。,2013年10月，SAMMPRIS研究在柳叶刀杂志公布了最终的长期随访（3年）结果,SAMMPRIS研究,表明：与经皮腔内血管成形术和支架置入（PTAS）组相比，药物治疗组主要终点累积概率较小（P=0.0252）,SAMMPRIS研究,结论：长期随访发现，积极药物治疗对颅内动脉狭窄高危患者的早期获益优于Wingspan支架植入。研究结果支持动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄高风险患者进行积极药物治疗，而不是PTAS加Wi
9、ngspan支架系统治疗。,缺血性卒中药物治疗理念更新，效果显著,Nahab F,J Stroke Cerebrovasc Dis.2011 Jul 25.Epub ahead of print,目的,方法,评估早期积极药物治疗对50-99%ICAS患者的疗效,前瞻性纳入22例未能入组SAMMPRIS研究的症状性ICAS50-99%患者，给予积极药物治疗，包括联合ASA和氯吡格雷至少3个月，降压、他汀治疗目标LDL70mg/dL、戒烟、减重目标BMI25,结果,随访1.2年，未发生任何缺血性卒中、脑出血或血管性死亡事件，和WASID研究1年临床结局比较有显著差异(0 vs.16%,P=0.03
10、5)，研究表明早期积极药物治疗对sICAS患者预防复发安全有效。,论点一：小结,WASID研究证实：sICAS患者中，阿司匹林疗效与华法林相当，而且不良事件发生率远低于华法林。CLAIR研究证实：以ICAS为主的缺血性脑卒中或TIA亚洲患者中，氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林有效减少MES，且有减少卒中的趋势。SAMMPRIS研究证实：积极药物治疗对颅内动脉狭窄高危患者的早期获益优于Wingspan支架植入。ICAS早期药物治疗研究证实：对5599%ICAS患者，早期积极药物治疗预防复发安全有效。,论点二：卒中/TIA二级预防指南推荐,中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南 2010,中华神经科
11、杂志.2010;43(2):1-7.,核心点,循证医学证据指导，参考国际规范，结合中国国情缺血性卒中/TIA二级预防应从急性期就开始严格按危险分层采用合适的治疗方案,其它缺血性卒中或TIA,脑卒中/TIA抗血小板治疗的分层用药,只有危险因素的高危人群（一级预防）,缺血性卒中或TIA，伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟）,脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件,临床描述,阿司匹林氯吡格雷,治疗方案,危险分层,极高危,高危,中度高危,中危,氯吡格雷,阿司匹林或氯吡格雷,阿司匹林,中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南 2010,颅内支架的可行性和安
12、全性在由有经验的介入医生参与的临床试验中得到了肯定，但是较高的再狭窄率仍是一个需要解决的问题。症状性颅内动脉狭窄患者行血管内治疗可能有效（级推荐，B级证据）,2014AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南,2014AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南对由颅内大动脉狭窄50%-99%导致的卒中或TIA患者,（3）单用氯吡格雷、阿司匹林+双嘧达莫联用，或单用西洛他唑的证据尚不充分。（b,C）（4）推荐SBP140/90mmHg和高强度他汀治疗。（,B）,（1）推荐使用阿司匹林325mg/d而非华法林（,B）（2）30天以内的卒中或TIA患者，阿司匹林+氯吡格雷75mg/d连用90天是合理的。（b
13、,B）。,（5）考虑到药物治疗较低的卒中风险和血管内治疗固有的围操作期风险，故血管造影术或支架治疗并不推荐。（，B）（6）Wingspan支架不作为起始治疗推荐.(,B),（7）对接受双抗、积极内科药物治疗后仍复发或症状活动性进展的患者，单用血管造影术或Wingspan支架或其他支架治疗的益处尚不明确，值得继续研究。(b,C),论点二：小结,中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南 2010：急性期就开始严格按危险分层采用合适的治疗方案；sICAS患者行血管内治疗可能有效。2014AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南：对由颅内大动脉狭窄50%-99%导致的卒中或TIA患者，推荐双抗、积极内科治疗
14、；血管造影术或支架治疗并不推荐。,论点三：症状性ICAS专家共识,sICAS的专家共识,2012sICAS中国专家共识,（2）单一抗血小板治疗时，氯吡格雷较阿司匹林可能获益更多。对于sICAS患者的二级预防不推荐常规使用抗凝治疗。对于存在阿司匹林“临床治疗失败”的患者，换用其他抗血小板药物或联合抗血小板治疗是可以考虑的选择。,（1）sICAS发病早期，病情稳定者在发病1周内，推荐联用氯吡格雷(75mg/d)加阿司匹林(75160mg/d)，减低卒中复发风险。联用时间不宜超过发病后3个月。1周后重新评估风险，决定是否双抗还是换用单抗。,（3）sICAS患者推荐尽早启动他汀类药物治疗，建议目标LD
15、L-C降至1.81mmol/L(70mg/dL)以下或使LDL-C下降幅度50%并长期维持。sICAS合并高血压的患者应尽可能积极控制血压。急性缺血事件后启动降压的时机、降压目标值应采取个体化原则。,（4）对sICAS患者颅内动脉支架术的临床疗效应进一步研究。颅内动脉支架术应在有条件的单位、由经验丰富的术者选择性地进行。,sICAS的专家共识,（2）血管内治疗sICAS应严格适应证选择，术前评估包括患者临床状况、侧支循环、狭窄程度以及治疗路径等因素。,2013sICAS血管内治疗中国专家共识,（1）对于sICAS患者狭窄程度70%的患者，在内科标准治疗无效或侧枝循环代偿不完全的情况下，血管内治
16、疗可以作为内科药物治疗辅助技术手段。,（3）需要联合抗栓治疗（包括抗血小板及抗凝）、他汀类药物、严格血压的管理及规范手术操作。介入中心及医师需要具备一定的资质,论点三：小结,2012sICAS中国专家共识：sICAS发病早期，病情稳定者在发病1周内，推荐联用氯吡格雷加阿司匹林，减低卒中复发风险；对sICAS患者颅内动脉支架术的临床疗效应进一步研究。2013sICAS血管内治疗中国专家共识：对于sICAS患者狭窄程度70%的患者，在内科标准治疗无效或侧枝循环代偿不完全的情况下，血管内治疗可以作为内科药物治疗辅助技术手段。,论点四：后SAMMPRIS时代的争鸣,症状性MCA狭窄血管内与药物治疗随机
17、对照研究,2012年11月1日，卒中Stroke 2012 Nov 1 杂志在线发表了一项来自中国的前瞻性、随机对照、单中心临床试验结果，评估了在低手术风险的大脑中动脉狭窄患者中进行经皮腔内血管成形术和支架（PTAS）治疗的效果及安全性。全球第2项关于症状性颅内动脉狭窄血管内治疗的随机对照临床试验,2007.82010.12共纳入70例症状性大脑中动脉狭窄（70%）患者,35例单纯药物治疗组阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d3月,35例血管内治疗联合药物治疗组PTAS+阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d3个月,R,终点事件：发生任何一种临床体征与病灶同侧的卒中、短暂
18、性脑缺血发作或随访期间（1年）内任何原因导致的死亡,研究设计,研究结果,两组患者基线特征无显著差异。高血压在该研究中是影响患者预后的独立风险因子（P=0.015）。该研究表明，在中国人群中，对低手术风险的大脑中动脉狭窄患者采用血管内治疗是安全的，但其疗效并不优于药物治疗。高血压可增加患者大脑局部缺血事件复发的风险。,论点四：小结,后SAMMPRI时代，对于sICAS血管内治疗的随机对照临床试验表明：血管内治疗疗效并不优于药物治疗！,正方总结陈述,颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是中国缺血性卒中患者的重要病因，患者卒中后复发率很高sICAS应综合防治，内科药物治疗包括：优化抗血小板、降压达标、强化降脂、以及积极控制危险因素sICAS支架治疗目前没有证据优于药物治疗，支架治疗不能常规临床推广，但可以用于某些特殊人群，尚需更科学更多的相关临床研究颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)首选药物治疗足够好，为临床最佳决策！,Thank You!,
