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1、急性冠脉综合征早期及PTCA术后应用他汀类药物的新进展,即使对胆固醇水平正常或轻度升高的冠心病患者，普伐他汀(普拉固)仍能提供卓越临床益处 CARE(胆固醇与事件复发研究)LIPID(普拉固长期干预缺血性心脏病研究),里程碑意义的大型冠心病二级预防研究证实:,CARE:研究设计,Sacks et al.N Engl J Med.1996;335:1001-9,4,159 例男性和女性，年龄21-75 岁,心梗后3-20个月，LVEF,TC 6.2 mmol/L,LDL-C 3.0-4.5 mmolg/LTG 4.0 mmol/L,第二步饮食，如果LDL-C 4.5 mmol/L,5 年,安慰剂
2、(n=2,078),普伐他汀 40 mg QD(n=2,081),主要终点：致死性CHD或确诊的非致死性心梗次要终点：血管再通术，总的冠心病事件，中风,CARE:有效降低各项临床终点事件发生危险,Sacks,et al.,N Engl J Med 1996;335:1001-9,冠心病死亡或非致死性MI*,冠心病死亡,致死性 MI,非致死性MI*,CABG*,PTCA*,不稳定型心绞痛,中风*,-10,-20,-30,-40,0,*p 0.05,-24%,-20%,-37%,-23%,-26%,-23%,-13%,-31%,危险减少(%),评价在有急性心梗史(AMI)或因不稳定心绞痛(UAP)
3、住院以及血总胆固醇基线处于4-l/L(155-271mg/dL)的病人中，使用普拉固治疗能否在 5年的时期内减少冠心病死亡率,LIPID:研究目的,The LIPID Study Group.Am J Cardiol 1995;76:474-479.,LIPID:研究设计,The LIPID Study Group.Am J Cardiol 1995;76:474-479.,LIPID:显著降低冠心病死亡率,7,随机化后年数,The LIPID Study Group.Am J Cardiol 1995;76:474-479.,LIPID:显著降低各项心血管病事件发生危险,*P 0.05,-2
4、4,冠心病死亡*,-23,总死亡率*,-23,致死性冠心病和非致死性MI*,-20,中风*,-40,-20,-10,0,危险比率的减少程度(%),-30,Simes et al.American College Cardiology,March 1998,Atlanta,Georgia,Braunwald(1996),死亡/100例患者/月,时间(出院后的月份),冠心病患者在急性冠脉综合征 早期的死亡风险最高,急性心肌梗塞不稳定型心绞痛稳定型心绞痛,0,5,10,15,20,25,0,1,2,3,4,5,6,4.斑块破裂,内容物胆固醇,炎症(hs-CRP)(他汀类),3.血小板粘附/活化/聚集
5、(阿斯匹林,氯吡格雷,GPIIb/IIIa抑制剂),2.激活凝血过程(肝素/低分子肝素),1.血栓形成、心肌缺血/坏死后(-受体阻滞剂，硝酸盐等),血小板,GP IIb/IIIa 受体,纤维蛋白原,凝血酶,纤维蛋白凝结,急性冠脉综合征的病理生理过程 和潜在的药理学干预,生存率(%),Aronow et al(2000),PURSUIT:回顾性分析显示降脂治疗 降低早期死亡率,天,1009998979695949392,0 30 60 90 120 150 180,Log rank 2=87,p0.001,非降脂药物(n=6374),降脂药物(n=2141),GUSTO IIb/PRISM:降脂
6、治疗早期降低 患者的死亡/心肌梗塞发生率,GUSTO IIb 对12,630例ACS患者（ST抬高）的回顾性分析在降脂药物治疗的患者中，30天和6个月时的死亡率显著性降低在调整其它变量后，6个月时的死亡率降低52%(RR 0.48,95%CI 0.28-0.83)PRISM 对1616例患者的回顾性分析302例患者持续应用他汀药物治疗这些患者的30天时死亡/心肌梗塞发生率显著降低(p0.01),Aronow et al,Hamm et al(AHA 2000),XXII ESC Congress(2000),他汀,血管重建,联合治疗,0,10,20,30,40,34%,36%,64%,50,6
7、0,瑞典人的资料:早期的他汀治疗和血管重建显著降低死亡率,70,1年后降低的死亡相对风险,在急性冠脉综合征患者中，支架放置术后的他汀治疗,前瞻性研究了224例支架放置术后立即进行他汀治疗的急性冠脉综合征患者。在6个月时的主要心血管事件（包括死亡和心梗）的发生率：他汀治疗患者为1.0%对照组为7.9%(p0.03)他汀治疗有重要的临床意义提示他汀药物对稳定斑块而降低死亡和心梗发生率起关键作用,Walter et al(AHA 2000),PTT:普拉固联合溶栓早期治疗急性心梗(土耳其试验)PAIS:普拉固在急性缺血综合征中的研究LAMIL:急性心肌梗死降低血脂研究RECIFE:缺血性疾病降低胆固
8、醇及内皮功能研究PACT:普伐他汀治疗急性冠脉综合征研究,普拉固在急性心梗后早期应用的临床研究,普拉固联合溶栓早期治疗急性心梗:普拉固土耳其试验(PTT),目的:普拉固联合溶栓治疗可否改善急性心梗患者的 临床事件设计:164例已经过溶栓治疗的冠心病患者心梗后6小时 内随机、双盲，接受普拉固40mg/天治疗或安慰 剂，随访6个月,Circulation 1999 J 100:I-303,普拉固联合溶栓早期治疗治疗急性心梗(PPT),Kayikcioglu et al.Circulation.1999;100:I303,0,10,20,30,非致死性心肌梗死,再发心绞痛,院内死亡,事件发生率,普拉
9、固组(n=72)对照组(n=78),P=0.01 P=0.03,结果：早期普拉固治疗显著降低事件发生率,RECIFE 研究设计,双盲，安慰剂对照试验 有急性心梗或不稳定型心绞痛的病人随机给予安慰剂(n=30)或普拉固40 mg/每天(n=30)持续6周 在住院期末随机选择完成(0时)在0时及6周时非创伤性检查评估内皮功能 上臂动脉B超用来测定-流量介导的扩张(内皮依赖)-对硝酸甘油的反应(非内皮依赖),Dupuis et al.J Am Coll Cardiol.1998;31:380A(suppl A),*P 0.05Dupuis et al.J Am Coll Cardiol.1998;3
10、1:380A(suppl A),结果:急性冠脉综合征后普拉固早期治疗 可快速改善内皮功能,2,3,4,5,6,7,8,流量介导的扩张(内皮依赖),时间（周）,普拉固,安慰剂,%改善,0,6,*,普拉固治疗急性冠脉综合症研究(PACT),入选10,000例急性心梗或不稳定型心绞痛患者 症状出现后24小时内随机双盲接受普拉固20mg/天、40mg/天治疗或安慰剂，共4周 4周后揭盲，由当地医生根据患者随机时的胆固醇 水平及调脂治疗指南；决定是否继续进行调脂干预 在第4、26和52周随访时评估临床和不良事件试验进行中,MIRACL 研究,前瞻性，随机化，多中心，双盲,3,086例患者,80 mg阿托
11、伐他汀,在事件发生的2496小时内开始应用,在第2,6和16周时随访观察研究终点，心电图，实验室指标等,纳入标准：在1-4天前发生过不稳定型心绞痛或非Q 波心肌梗塞,排除标准：血胆固醇7 mmol/L(270 mg/dL)同时应用或先前的干预治疗(6 个月)或外科手术(3个月)同时应用其他降脂药物治疗当应用他汀治疗的同时服用任何可能导致横纹肌溶解的药物,安慰剂,在事件发生的2496小时内开始应用,主要结果,0,4,8,12,16,15,10,5,0,累积发生率(%),从随机化分组起的时间(周),阿托伐他汀,安慰剂,17.4%,14.8%,降低风险=16%p=0.048,到首次发生各终点事件的时
12、间:,95%CI=0.7010.999,死亡(任何原因)非致死性心梗复苏的心脏停搏有新客观心肌缺血证据的恶化心绞痛，需要紧急再次住院治疗,PROVE IT:普伐他汀或阿托伐他汀 评估和感染治疗研究,第一个比较普伐他汀和阿托伐他汀在减少急性心梗 发作与其它心脏事件方面作用的大型研究 设计进一步评价感染在心血管疾病中的作用,对普伐他汀和阿托伐他汀同步确定性比较,标准治疗,普伐他汀40 mg qhs,阿托伐他汀80 mg qhs,PROVE IT 研究设计,双盲、随机化、4,000 例发生ACS 10 天和总胆固醇240 mg/dL(6.2 mmol/L)的患者,随访 30天,最小随访期限18个月,
13、加替沙星,安慰剂,安慰剂,加替沙星,PROVE IT:终点,主要终点:死亡，MI，脑卒中,因不稳定性心绞痛 再住院,或血管重建术次要终点:血脂 炎症指标 抗衣原体抗体,LDL-C 下降,乳糜微粒和VLDL残粒,IDL,LDL-C减少,恢复内皮功能维持平滑肌功能 抗炎作用减少血栓形成,内腔,脂质核心,巨噬细胞,平滑肌细胞,他汀药物对急性冠脉综合征 临床益处的潜在机制,*不同他汀类药物在这些作用/机制方面的表现有显著差异,他汀药物*,炎性细胞对纤维帽的作用,炎性细胞:分泌细胞因子抑制平滑肌细胞的增殖和胶原 的产生 产生降解基质的金属蛋白酶（MMPs）分泌细胞因子诱导平滑肌细胞凋亡 通过直接的细胞接
14、触杀死平滑肌细胞,C-反应蛋白(CRP),当组织损伤、炎症或感染时，急性期肝脏在细胞因子(IL-6,IL-1,TNF)刺激下产生的蛋白 增加到 1000倍(100 mg/L)以便对感染或组织损伤作出反 应(正常值范围:10 mg/L,大多数定为2 mg/L)高度敏感性 CRP(hs CRP)测定法可以测定那些表面正常、却存在慢性低水平的炎症反应(0.667.3mg/L),100,*死亡/AMI/顽固心绞痛 Ferreiros E et al.Circulation 1999;100:1958-63.,出院时CRP水平是一个 强有力的90天结果预测指标,P Trend=0.005,*再发 MI
15、或死于 CHDRidker PM.Circulation 1998;98:83984.,0,1,2,3,无炎症,普伐他汀,安慰剂,有炎症,普伐他汀,安慰剂,事件的相对危险性*,CARE:炎症,普伐他汀 和再发冠脉事件的相对危险性,普伐他汀对hs-CRP的长期效果:安慰剂和普伐他汀治疗组,平均 hs-CRP浓度(mg/dL),基线,5 Years,安慰剂,普伐他汀,-37.8%(P=0.002),477 名在前期炎症研究中未经分析的无事件入选者被选入评估 pravastatin 对 hs-CRP的效果,Ridker et al.Circulation 1999;100:230235.,需要抑制
16、25%的人类平滑肌细胞*增殖的药物浓度,HMG CoA 还原酶抑制剂,*样本 由CABG病人LIMA中获得.通过测量线粒体脱氢酶活性进行分析.Negre-Aminou et al.Biochem Biophys Acta 1997;1345:259268.,他汀类对血管平滑肌 细胞增殖效应的差别,*两组胆固醇水平相当,在灵长类中积极治疗2年的结果,0,1.3,2.6,3.9,5.2,普拉固组,对照组,TC(mmol/L),*普拉固改善内皮细胞功能,-10,-5,0,5,10,15,直径改变(定量血管造术),普拉固组 对照组,P0.05,对乙酰胆碱的反应10-6 M,NS,普拉固:显著改善内皮功
17、能,Williams et al.JACC 1998;31:684-91.,结 论,几项普伐他汀的临床研究显示急性冠脉综合征（ACS）早期治疗的益处有关阿托伐他汀的MIRACL的研究也是支持上述观点的大型临床试验降脂效果以外的作用可能是早期治疗益处的原因PROVE IT是一项同步进行的比较普伐他汀和阿托伐他汀的临床研究,将在这两种药物之间发现差异。,CARE亚组分析:,评价心梗后(36个月)行PTCA和/或CABG术 的平均血胆固醇水平冠心病患者中应用普拉 固的作用 2,245例随机化前接受PTCA和/或CABG的患 者进入亚组分析，PTCA 1,154例，CABG 876例，两者均有215例
18、 普拉固40mg/天或安慰剂,随访5年,结果:在PTCA/CABG的基础上，普拉固仍能提供显著临床益处,随机化前患者均进行了PTCA/CABG术；阿斯匹林和-受体阻滞剂使用率分别为83%和 63%P0.05 Flaker et al.J Am Coll Cardiol.1999;34:106112,下降百分数,0,10,20,30,40,血脂-冠脉疾病(Lipid-CAD)研究,126例心梗后并做PTCA不久或只进行急诊PTCA的病人 入选标准:非糖尿病患者且 75岁，130LDL-C250mg/dL 早期开始应用(平均在事件发生后9天)与常规治疗相比最大 限度的降脂治疗-强化:普拉固2040
19、mg/天及逐步增加消胆胺或烟酸而达到 LDL-C 130mg/dL-常规:象医生所常规处方的一样 血管内腔最小直径的变化及直径百分比由第6个月及24个月分别进行重复，量化的血管造影定量研究血管狭窄,Arntz HR et al.Circulation 1998;98(suppl.1):1-45,222,Lipid-CAD结果:普拉固强化治疗有效延缓PTCA术后冠脉病损的进展,Arntz HR et al.Circulation 1998;98(suppl.1):1-45,222,*,*P0.05*P0.01,0.02,0,-0.08,0.04,最小冠脉管径改变(mm),6个月,2年,-0.01
20、,0.01,0.03,普拉固强化治疗(n=70),常规治疗(n=56),0.05,*,0.05,0.13,0.08,0.18,-0.18,0.13,Lipid-CAD结果:普拉固早期强化治疗显著改善PTCA术后患者无事件生存率,Adapted from Arntz et al.Eur Heart J.1997;18:350,常规治疗:如医生平常处方(n=56),0.0,无事件比例,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,强化治疗(普拉固烟酸或消胆胺)(n=70),P=0.0024,观察月数,0,2,4,6,8,14,16,18,20,22,24,10,12,普伐他汀对成功PTCA术后患者的影响
21、(国内试验),评价普伐他汀对成功冠脉成形术患者术后6个月 内再狭窄发生率及心脏事件的影响 48例PTCA术后患者当晚随机服用普伐他汀(10mg/天)和安慰剂，平均随访6个月,陈金明、吴宗贵、黄佐等.中国临床药理学杂志.2000;16(2):101-105.,REGRESS再分析:普拉固显著降低临床事件发生率,*死亡、心梗，CABG或再次PTCA,P 0.001,10,20,30,40,50,7%,29%,普拉固组,安慰剂组,Han Mulder.Presented at ACC 1999,临床事件*发生率(%),0,结论:应尽早开始在急性心梗及PTCA/CABG 术后应用普拉固治疗,经大规模二
22、级预防研究证实可显著减少心脏事件 发生及死亡 心梗后早期应用安全而有效 在PTCA/CABG基础上，仍能提供显著临床益处 有证据显示:可显著减少PTCA术后再狭窄,Sacks et al.N Engl J Med.1996;335:1001-1009 The LIPID Study Group.N Engl J Med.1998;339:1349-1357Eur Heart J.1997;18:1569-1582den Hartog et al.Eur Heart J.1998;19:492 Kesteloot et al.Acta Cardiol.1997;2:107-116Arntz et al.Eur Heart J.1997;18:35Dupuis et al.J Am Coll Cardiol.1998;31:380A(suppl A),“相信不久降胆固醇治疗不再是最后采用的方法，可以想象有一天，我们会在急诊室使用静脉注射 的他汀药物”,-David Waters,MD,Waters.Circulation.1999;99:3215-3217,
