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1、双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用,广西医科大学附属肿瘤医院化疗五科谢伟敏2012-12-01 南宁,主要内容,双膦酸盐的分类抗肿瘤治疗相关性骨丢失双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用指南/共识中的有关使用建议乳腺癌骨不良事件的管理,主要内容,双膦酸盐的分类抗肿瘤治疗相关性骨丢失双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用指南/共识中的有关使用建议乳腺癌骨不良事件的管理,双膦酸盐的分类,第一代：不含氮双膦酸盐 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐 利塞膦酸、唑来膦酸,Martin TJ,et al.Bisphosphonates mechanis
2、ms of action.Aust Prescr，2000;23:1302,一至三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较,Green JR,et al.J Bone Miner Res,1994;9:745-51,高钙血症小鼠体内相对抑制强度,体外相对抑制强度,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,10,2,10,3,唑来膦酸,伊班膦酸盐,帕米膦酸盐,氯屈膦酸盐,唑来膦酸抑制骨吸收的活性是：氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍,羟乙二膦酸盐,主要内容,双膦酸盐的分类抗肿瘤治疗相关性骨丢失双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用指南/共识中的有
3、关使用建议乳腺癌骨不良事件的管理,7,抗肿瘤治疗相关性骨丢失,正常男性,绝经早的女性,绝经晚的女性,接受AI治疗的绝经后女性,睾丸去势治疗（ADT）,GnRH+AI治疗,化疗引起的卵巢功能衰竭,骨髓移植,1.Osteoporos Int.1997;7(1):1-6.;2.Eastell R,et al.J Bone Miner Res.2006;21(8):1215-1223;3.Lee WY et al.J Clin Endocrinol Metab.2002;87(1):329-325;4.Maillefert JF,et al.J Urol.1999;161(4):1219;5.Gnan
4、t M,et al.Breast Cancer Res Treat.2002;76(suppl 1):S31.Abstract 12;6.Shapiro CL,et al.J Clin Oncol.2001;19(14):3306-3311.7.P.Hadji,et al.Cancer Treatment Reviews,2012,38:798806.8.Burstein HJ,et al.J Clin Oncol 2010;28:3784-96.,主要内容,双膦酸盐的分类抗肿瘤治疗相关性骨丢失双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用指南/共识中的有关使用建议乳腺癌骨不良事件的管理,唑来膦酸预防接受A
5、I治疗的绝经后乳腺癌患者骨丢失的临床研究,FAST系列研究:唑来膦酸预防绝经后乳腺癌患者在AI治疗后的骨丢失的疗效和安全性,ZO-FAST 试验设计,A 每天补充钙(1000-1200 mg)和维生素D(400-800 IU).B 如果出现以下情况之一:T score 2,任何有症状骨折或36月时无症状骨折，开始唑来膦酸治疗,主要研究终点:12个月时骨密度(BMD)次要研究终点:36个月和60个月时BMD，疾病复发情况，骨折情况，安全性,ZO-FAST:患者基线特征（所有随机患者）,Abbreviations:BMI,Body Mass Index;D-ZOL,delayed zoledron
6、ic acid;ECOG PS,Eastern Cooperative Oncology Group performance status;IM-ZOL,immediate zoledronic acid.,12,主要研究终点腰椎骨密度变化情况,Abbreviations:BMD,bone mineral density;LS,lumbar spine;ZOL,zoledronic acid.,13,6,4,2,0,2,4,6,初始ZOL,延迟ZOL,12 个月,24个月,36 个月,48 个月,60 个月,264,264,290,294,313,311,339,343,360,369,D,5
7、.9%,D,8.2%,D,8.8%,D,9.2%,D,10.0%,腰椎骨密度变化(L2-L4)BMD,%,各项 P 0.0001,次要研究终点:DFS及其分层分析,a Cox regression analyses.b Defined as chemotherapy-or ovarian suppression-induced premature menopause.c Defined as naturally occurring menopause prior to study entry.,14,次要研究终点:OS及其分层分析,15,a Cox regression analyses.b
8、Defined as chemotherapy-or ovarian suppression-induced premature menopause.c Defined as naturally occurring menopause prior to study entry.,延迟治疗组使用ZOL后对患者DFS的影响,16,Abbreviations:BMD,bone mineral density;CI,confidence interval;DFS,disease-free survival;DZOL,delayed ZOL;ZOL,zoledronic acid.,ZO-FAST研究：
9、结论,60个月随访数据证实唑来膦酸初始使用可有效增加患者骨密度；与延迟组相比，初始使用唑来膦酸可有效降低DFS事件发生风险(34%)。,17,唑来膦酸预防卵巢药物去势的乳腺癌患者骨丢失的临床研究,ABCSG-12研究的设计,目的：观察经过药物完全抑制卵巢功能后(激素水平达到绝经后水平)，在他莫昔芬或阿那曲唑的基础上，加用唑来膦酸能否显著改善DFS和OS。,ABCSG-12研究:患者基线特征,20,ABCSG-12：停药2年后仍可提高BMD,Adapted from Gnant MF,et al.Lancet Oncol.2008;9(9):840-849.,中位随访84个月时的复发事件,中位随
10、访84个月时 DFS分析,不同肿瘤分期患者DFS,不同淋巴结状态患者DFS,不同年龄分层患者DFS,不同内分泌治疗方案患者DFS,DFS事件亚组分析,ABCSG-12：OS分析,ABCSG-12研究小结,在持续唑来膦酸辅助治疗3年，可显著改善DFS；在停止唑来膦酸治疗后4-5年，仍能观察到DFS事件发生风险下降29%，死亡风险下降39%。LN(+)、T分期晚、年龄40岁、使用AI的患者更可能获益,唑来膦酸预防绝经后乳腺癌患者骨丢失的临床研究,AZURE：ZOL辅助治疗试验,研究终点：主要终点：无病生存(DFS)其他：无浸润性疾病生存(IDFS)、骨转移/远处转移时间、SREs、OS,标准治疗:
11、化疗 内分泌治疗;.缩写:BC,乳腺癌;ER,雌二醇受体;IDFS,invasive 无病生存率;IV,静脉内;mets,转移;R,随机;SREs,骨骼相关事件;ZOL,唑来膦酸.Coleman RE,et al.Br J Cancer.2010;102(7):1099-1105.,标准治疗,标准治疗+ZOL静脉内4mg6 剂(每3-4周)8 剂(每3个月)5 剂(每6个月),n=3360乳腺癌分期 II/III 分层：N+/N T 期 ER状态 系统的辅助治疗 绝经前-/绝经后,治疗持续时间：5年,R,随访;无进一步 ZOL治疗;另外的5年再发和生存期,主要结果:总体患者的DFS和OS,缩写
12、:CI,置信区间;CTRL,对照;DFS,无病生存率;HR,风险比;OS,总体生存率;ZOL,唑来膦酸.Coleman RE,et al.SABCS 2010,abstract S4-5.,绝经后亚组(绝经或60ys)分层分析,缩写:CI,置信区间;CTRL,对照;DFS,无病生存率;HR,风险比;OS,总体生存率;ZOL,唑来膦酸.Reprinted from Coleman RE,et al.SABCS 2010,abstract S4-5.,次要结果:骨变化,3360例患者中，共152例（4.5%）患者出现175次骨折事件ZOL与对照组相比，减少骨折发生率ZOL可减少DFS事件出现2年后
13、的骨折发生率与对照组相比，ZOL组患者髋关节骨密度和腰椎骨密度正常的患者较多：髋关节:84%vs70%；腰椎:77%vs 54%对40例患者进行定量骨代谢扫面检查，计算骨骼血浆99mTc 清除率来反映骨重塑速率，发现ZOL对于骨代谢具有抑制作用,35,ZO-FAST,ABCSG-12及AZURE:绝经患者亚组的DFS比较,1.Data from Coleman RE,et al.N Engl J Med.2011;365(15):1396-1405;2.Data from Gnant M,et al.Lancet Oncol.2011;12(7):631-641.,36,不良反应:下颌骨坏死,
14、ZO-FAST(N=1065;5年随访)确诊3例(0.56%)其他辅助ZOL研究Z-FAST(N=601;5年随访)1无确诊病例E-ZO-FAST(N=527;3年随访)2确诊1例(0.19%)ABCSG-12(N=1803;超过5年随访)3无确诊病例AZURE(N=3360;5年随访)4确诊17例(1.1%),37,1.Brufsky A,et al.SABCS 2009.Abstract 4083;2.Llombart A,et al.ASCO-BC 2009.Abstract 213;3.Gnant M,et al.ASCO 2011.Abstract 520;4.Coleman RE,
15、et al.N Engl J Med.2011;365:1396-1405.,双膦酸盐减少乳腺癌患者SREs的荟萃分析,1.Pavlakis N,et al.Cochrane Database Syst Rev 2005;4:1-38.2.Yan T,et al.Eur J Cancer.2012 Jan;48(2):187-95;3.Wong MH,et al.Cochrane Database Syst Rev.2012 Feb 15;2:CD003474,双膦酸盐相关研究结论,ZO-FAST、ABCSG-12和AZURE证实使用唑来膦酸辅助治疗可有效增加乳腺癌患者骨密度，降低SREs风险
16、。使用唑来膦酸可有效降低DFS事件发生风险，但对患者生存期无影响。下颌骨坏死发生率低，但仍需注意监测，最好先进行牙科检查，并补充钙和维生素D。,39,主要内容,双膦酸盐的分类抗肿瘤治疗相关性骨丢失双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用指南/共识中的有关使用建议乳腺癌骨不良事件的管理,2011年ASCO治疗指南：有骨转移的晚期乳腺癌,推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg,15min,infusion)或帕米膦酸(90 mg,2hour infusion)未推荐口服双膦酸盐双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降,http:/jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.120
17、0/JCO.2010.32.5209,2012年NCCN治疗指南：有骨转移的晚期乳腺癌,主要内容,双膦酸盐的分类抗肿瘤治疗相关性骨丢失双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用指南/共识中的有关使用建议乳腺癌骨不良事件的管理,骨相关事件,骨相关事件（skeletal related event,SRE）由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：病理性骨折；椎体骨折或压迫为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗；由于治疗骨转移而进行的骨手术高钙血症,手术,化疗,内分泌治疗,化疗、放疗,放疗,死亡,确诊为恶性肿瘤,出现骨转移,出现骨痛,化疗,骨痛缓解,内分泌治疗,内分泌治疗,骨痛再次出现,双膦酸盐-长期持续使用,骨痛缓解,早期治疗,止痛治疗,放疗,维持治疗,双膦酸盐仅是治疗SREs的其中一个环节。,思考,绝经后乳腺癌患者可以从双膦酸盐的辅助治疗中获益，未绝经的患者呢？在晚期病例中，双膦酸盐的使用时间推荐为2年，早期病例中，最佳使用时间如何？指南中，双膦酸盐的使用仍仅列为姑息性，你如何向患者推荐双膦酸盐辅助治疗？,Thank you!,
