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1、纯红细胞再障与促红素的应用,纯红细胞再障与促红素的应用(Pure red cell aplasia,PRCA),纯红细胞再障概述，临床表现及诊断纯红细胞再障的系列报道促红素品名及区别纯红细胞再障发生机制及影响因素纯红细胞再障的处理,纯红细胞再障概述,在70年前就有报道一种少见病，与多种疾病有关。但还没有发病率的确切数据一种血液病，有以下几方面的特征正细胞正色素性贫血网织红细胞减少具有原幼红细胞几乎消失而其他两系正常的骨髓像,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475,纯红细胞再障概述,近年来(1998)出现了应用促红素的慢性肾衰病人中发生纯红细
2、胞再障(PRCA)的报道大多与应用促红素(Eprex)有关病因是在体内产生了抗红细胞生成素中和抗体,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458),纯红细胞再障临床表现,促红素治疗相关性PRCA 促红素治疗效果下降，血红蛋白水平下降 病人发生严重贫血，需依赖于输血,纯红细胞再障诊断标准,只有
3、通过行骨髓涂片和血细胞计数才能明确诊断需符合以下特征性表现：正细胞正色素性贫血网织红细胞计数 10,000/mm3骨髓象中的原幼红细胞几乎消失(5%)原幼红细胞在早期即发生成熟障碍能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458),纯红细胞再障的系列报道,2002年11月 考虑到40例有关应用Eprex后出现PRCA的 病例报告后，欧盟要求把对
4、Eprex的警告加入SmPC2002年2月 Casadevall等在NEJM的文章中描述了13个PRCA病人的 抗促红素中和抗体2002年5月 FDA NEJM信函中报道了从1997年7月到2001年12月期 间的82个病例-其中4例发生在美国国内，为应用促红素(Eprex)之后-另外78例发生在欧洲，为应用促红素（Eprex）之后,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585,纯红细胞再障的系列报道,2002年5月 FDA在NEJM上的信中指出：促红素的用
5、药剂量与纯红 细胞再障的发生无关2002年5月 Casadevall和Mayeux在NEJM上报道了从欧洲，澳大利 亚，加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体-38例应用了促红素(Eprex)-只有1例应用促红素(罗可曼),Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458),02年5月31日 在应用Eprex后共有141例可疑PRCA病 例，114例确诊病例-与通过静脉或皮
6、下给药应用Eprex有关-通过皮下给药途径的发病率高,纯红细胞再障的系列报道,Johnson&Johnson 2002,促红素相关性PRCA的病例报告,Johnson&Johnson,Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585Johnson&Johnson 2002,在此期间内美国以外未被报道的有9例,促红素品名及区别,促红素 Eprex 安进公司，美国销售 Procrit 强生公司，美国销售(肿瘤)Eprex 强生公司，美国以外 ESPO 日本麒麟 日本、中国促红素 罗可曼(Recormon)罗氏公司，东南亚(neocormon)欧洲,罗可曼和
7、Eprex-显著差异,活性成分结构药物动力学和药效学特性生物学特性配方贮藏和使用的特殊注意事项,活性成分的区别,结构促红素和促红素主要是碳水化合物的结构和异构体构成的差别促红素有6 7个异构体，促红素有5个异构体促红素碱性异构体的比例比促红素多,Storring et al Br J Haematol 1998;100:79-89,用IEF比较异构体的构成,Storring et al Br J Haematol 1998;100:79-89,活性成分的差别,皮下给药后的药物动力学和药效学特性促红素的半衰期更长促红素的血清浓度明显高于促红素促红素的网织红细胞反应明显高于促红素生物学特性促红素有
8、更高的生物学活性,Storring et al Br J Haematol 1998;110:79-89Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991;50:702-712,小结：活性成分的差别,促红素有不同的生物学、药物动力学和药效学特性促红素比促红素半衰期长，血清浓度和网职红细胞反应显著高于促红素,纯红细胞再障发生机制,多种因素(配方、储存)促红素集聚或三维机构改变 促红素抗原性改变 刺激机体产生产生抗促红素抗体 抗体与促红素结合，促红素耗减 纯红细胞再障,影响纯红细胞再障的因素,配方的影响皮下注射的作用贮藏条件的影响,配方的影响,蛋白质具有三维结构，如
9、果剂型没有充分稳定化，就容易使之在溶液中具有不稳定性不稳定性导致三维构象的改变，从而发生蛋白质的集聚或者断裂可能改变蛋白质的免疫原性和效能,配方的影响,促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低如果没有成分稳定化，可能发生集聚或变性免疫原性增强，而生物活性降低一种合适的药剂配方要求便于安全运输和操作，同时没有发生集聚和变性的危险这在自我给药的情况下尤为重要,配方成分上的差别,罗可曼和Eprex在药剂稳定化步骤中所用的试剂种数不同罗可曼所用试剂大于5种Eprex只用2种罗可曼和Eprex所用稳定剂种类不同Eprex的配方在1998年后发生了改变：吐温80和甘暗算替代了人血清白蛋白(HSA)罗可曼从
10、来不含人血清白蛋白，自从十余年前投产以来，配方中所用的稳定剂一直保持不变，而生产厂址也没有迁移过,配方的影响,促红素生产中使用的主要药剂稳定剂,促红素*促红素*罗可曼(美国)(欧洲)(促红素)人血清白蛋白 明胶80 明胶20 甘氨酸 甘氨酸 其他5种氨基酸的复合物 氯化钙 尿素*Epogen，Procrit，Eprex prior to 1998；*Eprex after 1998,配方的影响,小结：配方的重要性,促红素的配方中必须含有效的稳定剂以防集聚和变性以及继发免疫原性增强和生物活性降低以便安全运输和处理十余年来，罗可曼所含的剂型稳定剂没有任何改变Eprex所含的剂型稳定剂在1998年后
11、作过调整剂型稳定剂的区别似乎决定了它们总体上不同的稳定性，而这在罗可曼和Eprex所推荐的贮存和处理原则中得到了体现,配方的影响,皮下给药的作用,基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性,皮下给药的作用,如果人类蛋白的结构发生改变(如变性或集聚)，从而被机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时，这种产生免疫原性的过程更容易被触发,所观察到的病例的纯红细胞再障模式是否由促红素的皮下给药诱发？,两项独立的观察评论的结果提示，有其他因素能更好的解释最近纯红细胞再障病例的急剧上升,加拿大肾脏病协会委员会的观点,虽然报道的绝大多数PRC
12、A病例牵涉到促红素的皮下注射，但是相当系列的证据并不支持把给药途径本身作为主要因素：给药途径可能增强免疫原性，但并不会产生免疫原性 1.1998年以前，也就是Eprex主要采用皮下给药途径 的时候，这种病例相当少见 2.在使用其他促红细胞生成物质的人群中很少有 PRCA 病例的报道，而这些药物同样广泛的采用皮 下注射途径,Levin et al.Canadian Society of Nephrology letter;15 August 2002,促使Eprex产生免疫原性的潜在因素,PRCA病例与不含人血清白蛋白的预注式注射器的引入存在时间上的相关性预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下
13、可能促进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素抗体的产生药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控制,Levin et al.Canadian Society of Nephrology letter;15 August 2002Health Sciences Authority,Singapore,Drug Safety Information No.5;27 August 2002,小结：皮下给药的作用,安全给予一种蛋白质的关键在于这种蛋白在溶液中的稳定性日益风行的皮下给药途径不可能促发PRCA病例数的上升给药途径不会赋予免疫原性1998年以前或是使用其他皮下注射的促红细胞生成的药物，都鲜有患者发生纯红细
14、胞再障因此更大的可能是，九十年代末Eprex配方的改变导致了它相对的不稳定性，而皮下给药则加剧了这种不稳定性,贮藏的影响,Eprex 贮存于2 8，不宜冷冻与振荡，避光保存柜藏期限18(注射器中)或24个月(玻璃瓶中)罗可曼 贮存于2 8 可离开冰箱达3(注射器中)或5天(玻璃瓶和暗盒中)柜藏期限24(注射器和暗盒中)或36个月(玻璃瓶中),Eprex and NeoRecomon SmPCs,导致Eprex免疫原性的潜在因素,PRCA的发生和无HAS的Eprex注射剂应用之间的暂时关系注射器中的硅油滴在特定条件下可能导致促红素的聚集，从而导致抗促红素抗体的形成在Eprex分发过程中缺乏温度控
15、制以及不合理的使用,Levin et al.Canadian Society of Nephrology letter;15 August 2002Health Sciences Authority,Singapore,Drug Safety Information No.5;27 August 2002,皮下给药的优势,比静脉给药更有效在相对较低的剂量下就能将血红蛋白维持在相同的靶目标水平所需剂量的减少导致治疗成本的降低最近对27项前瞻IV/SC对比研究的meta分析(n=916)在皮下注射促红素的患者中平均剂量的减少达48IU/千克体重/周平均每年每位患者节约$1,761,Besarab
16、et al Am J Kidney Dis 2002;40:439-446,皮下给药的优势,皮下给药途径允许自我给药，从而有利于患者的独立并能增进依从性皮下给药的罗可曼能够通过一种用户友好的自我给药装置(Reco-Pen)1,2给予皮下给药的罗可曼可以每周一次给药3,4从而减少患者针刺之苦而且对患者更方便,1 Gallar Ruiz et al Clin Drug Invest 2000;20:151-1582 Kleophas et al Nephrol Dial Transplant 2001;16:A1373 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 200
17、0;15:2014-20194 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2002;40:119-125,每周一次皮下给药的罗可曼,在稳定血液透析病人中的两项罗可曼 研究(combined n=331)Weiss et 2002：罗可曼每周一次与每周2 3次给药，在维持血红蛋白水平方面同样安全有效Locatelli et al 2002：罗可曼每周一次与没周3次治疗，在维持红细胞比容方面疗效一致，剂量需求相当,Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-2019Locatelli et al Am J Kidney D
18、is 2002;40:119-125,每周一次皮下给药的罗可曼,罗可曼每周一次的皮下给药与每周3次给药同样耐受性良好1,2没有注射局部疼痛的报道1,2强有力的临床证据表明，与促红素相比，相当剂量的罗可曼皮下给药所引起的局部不适要轻得多3,1 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-20192 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2002;40:119-1253 Veys et al Clin Nephrol 1998;49:41-44,对于透析病人和慢性肾脏病病人，美国和欧洲的指南都倾向于采用皮下给药的方式,
19、EBPG Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 5)NKF-DOQI guidelines Am J Kidney Dis 1997;30(Suppl 3):192-240NKF-K/DOQI guidelines-update 2000 Am J Kidney Dis 2001;37(Suppl 1):182-238,小 结,美国和欧洲的指南都倾向皮下给药所需剂量和减少似的治疗成本降低鼓励自我给药罗可曼皮下给药能通过Reco-Pen自我给药能够每周一次给药比促红素皮下给药所引起的注射部位疼痛明显轻微由于与Eprex相关的PRCA病例越来越多，因此，为了保
20、护皮下给药途径的益处，在检测到抗促红素抗体之前，我们有必要考虑更换促红素种类,欧盟所采取的管理模式,国家模式传统药品特有药品几个国家之间的共同管理模式(例如：Eprex)适用于几个国家的共同市场适用于除“A类”(生物制品)以外的多数药品EU内的集中管理模式(例如：罗可曼)EMEA/CPMPEU授权市场“A类”的药品,安全报告规则,个例报告所有严重的副反应(SAEs)所有以外的副反应在7 15天内定期报告如果危及安全定期安全更新报告每6个月进行执照更新(每5年),安全评价,药品公司具有法律职责调查所有严重的副反应(SAEs)和以外副反应(unexpected AEs)需及时报告Roche有一个庞
21、大的国际安全部门对于违反安全报告法规的需受到重罚,欧盟安全审查流程,经CPMP的PhVWP(Pharmaco-vigilance Working Party)组织讨论 和药品公司讨论 迅速执行合适的行动(例如：更改SmPC，暂时停药，吊销执照)向专业医务人员发信,欧盟安全审查流程,所有的药品公司服从于一个严格的安全审查流程基于所有促红素产品数据，2002年7月PhVWP针对PRCA的繁盛，颁布了对Eprex相应的安全限制目前，罗可曼还没有相应的限制,我国肾科医生对纯红细胞再障的处理策略(个人意见),选择疗效好，未引起PRCA的促红素用促红素治疗过程中，发现不能纠正贫血时应警惕PRCA的发生与公司合作，开展抗促红素抗体的检测技术及时更换其他促红素制剂注意促红素的合理贮藏血透中心尽量采取集中保管使用,
