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1、肾综合征出血热,男性，31岁，从事野外工作。主因发热、头痛、眼眶痛、食欲不振5天入院，体温最高39。入院前1天开始尿量减少，约300ml/d。查体：颜面、颈部及前胸部轻度充血，眼睑浮肿，球结膜充血、水肿。软腭粘膜可见出血点。双肺可闻及散在湿罗音，肝脾不大。肾区叩击痛阳性。血常规：白细胞15109/L,中性粒细胞0.75，淋巴细胞0.3，可见异型淋巴细胞。血小板60109/L。尿常规：尿蛋白+。血生化：BUN20.4mmol/L,Cr610umol/L。,肾综合征出血热(HFRS),又称 流行性出血热(EFH)epidemic hemorrhagic fever with renal syndr
2、ome为自然疫源性疾病；病原体主要为汉坦病毒。鼠为主要传染源；,临床主要表现,主要表现：发热、休克、充血出血、急性肾衰;五期临床经过（发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期）；热退后病情反而加重；在发热期具有“三红”、“三痛”表现；具有多种传播途径。,【简史】,广泛流行于亚、欧等许多国家，我国为重疫区。本病19世纪30年代在亚洲和斯堪的那维亚首先报道,我国初始见于黑龙江下游地区。1931年，侵华日军流行本病，开始因原因不明，以发现地命名为“孙吴热、黑河热”等。1940年，俄国学者进行一系列人体试验及病原研究，证实由病毒引起。1942年改称出血热。,【简史】,日军医务人员从临床，病理等方面
3、进行研究，并曾残酷地用中国人和朝鲜人做试验，证明本病由病毒引起，提出黑线姬鼠为宿主，螨可能为传播媒介。1951-1954年美军在朝鲜三八线附近流行本病，共发生3000余例，对本病进行了较深入的研究。1978年，韩国李镐旺分离出病毒，并命名为汉坦病毒（hantoan virus）。1981年，我国宋干用同样方法分离出病毒。,【病原学】,汉坦病毒属布尼亚病毒科（Bunyaviridea），为单股负链RNA病毒，呈圆形或卵圆形，有双层包膜。其RNA基因分为大、中、小三个片段，即、。（编码）聚合酶 膜蛋白（G1、G2)核衣壳蛋白（包裹病毒基因片断）膜蛋白含有血凝抗原、中和抗原中和抗体（保护性）核蛋白有
4、较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇。宿主感染病毒后核蛋白抗体出现最早，有助于早期诊断。汉坦病毒根据抗原结构不同分为至少20个以上血清型。,病原学,型汉滩病毒、型汉城病毒、型普马拿病毒、型希望山病毒是经WHO认定的。其余还包括：泰国病毒、贝尔格莱德-多布拉伐病毒、辛诺柏病毒、长沼病毒、安第斯病毒、纽约病毒、黑渠港病毒等。、型和贝尔格莱德-多布拉伐病毒可引起人类肾综合征出血热。辛诺柏病毒主要引起汉坦病毒肺 综合症。我国流行的主要是汉滩病毒和汉城病毒。目前认为型病毒感染者病情重于型病毒感染者 该病毒对外界抵抗力不强，对高温和常用消毒剂敏感。,【流行病学】,、宿主动物和传染源：170多种脊椎动物自然感染
5、汉坦病毒，我国发现53种动物携带本病病毒，主要是啮齿类如：黑线姬鼠、大林姬鼠、褐家鼠，其它动物如猫、狗、家兔等。在我国主要为黑线姬鼠和褐家鼠，林区为大林姬鼠。早期病人血和尿中携带病毒，具有传染性，但患者不是主要传染源。,、传播途径,呼吸道传播：携带病毒的鼠类尿、粪、唾液污染尘埃形成气溶胶，通过呼吸道感染人体;消化道传播：进食被病毒污染的食物经消化道传播；接触传播：被鼠类咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类血液和排泄物感染；垂直传播：病毒可经胎盘感染胎儿;虫媒传播：有报道寄生于鼠类身上的革螨或恙螨具有传播作用，但需进一步证实。,、流行特征,(1)地区性 主要分布于亚洲，其次是欧洲和非洲，美洲较少。其中
6、我国疫情最重，在我国，除新疆、青海外，其余省、市、自治区均有报道。我国的流行趋势是老疫区病例逐渐减少，新疫区病例逐渐增加。(2)季节性和周期性 四季均可发病，但有明显高峰季节。黑线姬鼠传播者月次年月为高峰，月为小高峰。家鼠传播者月为高峰。林鼠传播者夏季为高峰。本病发病率有一定周期性波动，如黑线姬鼠为主要传染源的疫区，一般相隔数年发生一次较大流行,、流行特征,(3)疫区流行类型(a)姬鼠型疫区:由姬鼠传播，病情重，主要是农村;(b)家鼠型疫区:由家鼠传播，病情轻，主要是城镇;(c)混合型疫区:由家鼠和姬鼠传播，主要是农村城镇;(4)人群分布 以青壮年农民和工人较多。与接触传染源的机会多少有关。,
7、、易感性,人群普遍易感，隐性感染率为3.54.3%。感染后可获得持久免疫力，且存在交叉免疫，二次发病很少见。,【发病机理】,未完全清楚，汉坦病毒是发病的始动因子。病毒直接损伤机制病毒感染导致感染细胞功能及结构的损害；免疫机制 免疫应答和释放的细胞因子 导致机体损伤,【发病机理】,、病毒直接作用：依据(1)病毒血症期，未产生免疫反应时已有中毒症状；(2)不同血清型病毒引起者临床症状轻重不同;(3)病毒分布：用免疫组化方法，发现几乎所有器官 组织的病变部位，均有病毒抗原分布;(4)体外培养发现，汉坦病毒有直接损伤细胞作用。（主要是细胞膜和细胞器的损害）,【发病机理】,病毒直接损害：过程和结局病毒血
8、管内皮细胞变性坏死血管通透性和脆性增加血浆外渗组织水肿出血、血液浓缩、循环衰竭、DIC.病毒骨髓的幼稚细胞和免疫活性细胞：巨核细胞Pt和功能障碍出血淋巴细胞CTL、NK细胞、ADCC活性增高及抗体的形成及免疫网络化免疫功能障碍,【发病机理】,、免疫损伤作用：(1)型变态反应：早期血清补体下降，血循环中存在特异性免疫复合物。在患者小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾间质血管均有抗原抗体复合物沉积，免疫组化证明抗原是病毒抗原，同时存在补体列解片段，故免疫复合物是本病血管和肾脏损害主要原因。IC沉积在小血管和肾小球基底膜与补体结合；IC与血小板结合IC沉积在红细胞表面,【发病机理】,(2)其它免疫反应
9、：(a)型：有IgE升高，肥大细胞脱颗粒，释放组胺和缓激肽，导致血管壁通透性增强，可能与早期休克有关;(b)型：血小板中存在免疫复合物；肾小管基底膜有IgG线状、颗粒状沉积。提示血小板减少和肾小管损害与型变态反应有关。(c)型：病毒通过细胞毒细胞的介导攻击靶细胞，细胞因子攻击靶细胞引起病变，提示存在型变态反应。(d)细胞免疫反应：外周血CD8+细胞、细胞毒T淋巴细胞（CTL)明显升高。CTL分泌的细胞毒素可诱导细胞凋亡并直接杀死靶细胞，表明CTL灭活病毒同时也损伤了感染病毒的靶细胞。,【发病机理】,（3）各种细胞因子和介质的作用：汉坦病毒能诱导机体的巨噬细胞和淋巴细胞释放各种细胞因子和介质：如
10、IL-1、IFN-r、TNFa等。IL-1、TNFa等引起发热、休克和器官衰竭 内皮素、血栓素B2、血管紧张素-的升高减少肾血流 量和肾小球滤过率促进肾衰的发生。,【病理生理】,休克：原发性休克：病程的3-7天发生，称原发性休克，血管通透性增加，血浆外渗，血液浓缩,血粘稠度增高和DIC的发生，导致血容量减低所致。继发性休克：于少尿期以后发生，大出血、继发感染、水电介质补充不足等导致有效血容量不足引起。出血：血管壁损伤、血小板减少和功能障碍、肝素类物质增加和DIC所致凝血功能异常是出血主要原因。急性肾功能衰竭：肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤、肾间质水肿和出血、血容量减少、肾小球微血栓形成和缺血坏
11、死、肾小管被蛋白和管型阻塞。,【病理解剖】,基本病变：全身小血管广泛损伤 小血管和肾脏病变最明显，其次是心、肝、脑等脏器。血管病变 基本病变是小血管内皮细胞肿胀、变性、坏死。管壁不规则收缩、扩张，最后呈纤维素样坏死和崩解，管腔内微血栓形成血浆外渗组织水肿。肾脏病变脏器中肾脏病变最明显。镜检见肾小球充血、基底膜增厚、肾近曲小管变性、坏死，肾间质高度充血、出血和水肿，使肾小管受压变窄或闭塞。心脏病变右心房内膜下广泛出血，甚至达肌层或心外膜下，心肌纤维变性、坏死，部分可断裂。,【病理解剖】,脑垂体及其它脏器病变肝、胰、脑及脑垂体均有病变：脑垂体肿大，前叶充血、出血和凝固性坏死。肝、胰、脑实质充血、出
12、血和细胞坏死。免疫组化检查：小血管、毛细血管内皮细胞及肺、肝、肾、肾上腺、脑、胸腺、淋巴结、胃、肠、胰等脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原。,【临床表现】,潜伏期4-46天，平均714天，以2周为多。典型病例有三大主症和五期经过。发热、出血、肾损害三大主症。发热、低血压、少尿、多尿、恢复期五期经过。,一、发热期临床表现,主要表现为发热、全身中毒症状、毛细血管损伤、肾损害。发热：发热越高，病情越重。稽留热和驰张热，3940之间。热程37天，个别10天以上。（一般如超过10天应注意继发感染的可能）中毒症状：“三痛”：头痛、腰痛、眼眶痛。（血管扩张、水肿引起）。神经精神症状：嗜睡、烦躁、谵妄、抽搐。胃肠
13、道症状：恶心、呕吐、腹泻、腹痛，类似急腹症。,发热期临床表现,毛细血管扩张：充血、出血、渗出水肿征。充血：“三红”：颜面、颈部、胸部潮红，重者呈“酒醉貌”。出血：粘膜 常见于软腭，皮肤常见腋下、胸背部，常呈搔抓样或条索状瘀点。腔道出血。少数有鼻衄、咯血、黑便或血尿。水肿：球结膜水肿“金鱼眼；充血-“兔眼”；胸、腹水形成。肾损害：主要表现为蛋白尿，可有膜状物形成。尿镜检发现管型。,（二）低血压休克期,一般发生在第46病日，与热退同时出现。持续时间数小时6d以上，一般13天。持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时及正确有关。低血压：血容量下降的表现(面色、脉搏、尿量等）休克期：紫绀、DIC、肺水
14、肿、ARDS、急性肾功能衰竭。,（三）少尿期,常于低血压休克期后出现，也可与低血压休克期重叠，或由发热期直接进入少尿期。与低血压休克期重叠的少尿应与肾前性少尿相区别。一般以24小时尿量少于400ml、100ml定为少尿和无尿。无少尿型肾功能衰竭，是肾小球损伤严重而肾小管损伤不严重所致。少尿期持续110天，一般25天。主要表现为：酸中毒水电解质紊乱（水钠潴留-组织水肿加重、低钙抽搐、血钾异常-心律异常等）尿毒症：厌食、恶心、呕吐、顽固性呃逆、头痛、出血加重等）高血容量综合征：体表静脉充盈，脉博洪大，脉压增大，心率增快。高血压和高血容量。肺水肿：,（四）多尿期,（正常尿量-、多尿标准-）新生肾小管
15、吸收功能尚未完善、尿素氮等潴留引起高渗性利尿使尿量增加。持续时间短的1天，长的可达几个月。根据尿量和氮质血症情况可分为三期：(1)移行期：每日尿量由400ml，增加到2000ml，此期虽然尿量增加，但BUN、Cr等反而上升，症状加重，不少病人因并发症而死于此期。(2)多尿早期：尿量2000ml，氮质血症未见改善，症状仍重。(3)多尿后期：尿量3000ml，氮质血症改善。可发生继发性休克，亦可发生低钠、低钾血症。,（五）恢复期,尿量逐渐恢复至2000ml以下，精神、食欲基本恢复，一般还需13个月才能完全恢复。少数患者可遗留有高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状。,流行性出血热分型,根
16、据发热高低、中毒症状轻重和出血、休克、肾功能损害的严重程度分为五型。*难治性休克、重要脏器出血、少尿超过5d或尿闭超过2d和BUN42.84mmol/L、出现心力衰竭、肺水肿、脑出血、脑水肿脑疝、严重感染。,【并发症】,（）腔道出血:呕血、便血、咯血、鼻衄、阴道出血（）中枢神经系统并发症：脑炎和脑膜炎、脑水肿、高血压脑病和颅内出血（）肺水肿：肺间质水肿致低氧血症。表现为呼吸急促、紫绀。血气动脉氧分压低于.KPa（60mmHg),胸片示双侧斑点状或片状毛玻璃样阴影。常见于休克期和少尿期。心衰性肺水肿：由高血容量或心肌受损引起，主要为肺泡内渗出。（4）其他并发症：继发感染、自发性肾破裂、心肌损害和
17、肝损害等。,【实验室检查】,、血常规：WBC在第3病日后逐渐升高可达1530109/L，早期中性粒细胞升高，可有中毒颗粒，第4、5病日后淋巴细胞升高，可有异常淋巴细胞；血小板减少。、尿常规检查：尿蛋白，膜状物(包膜糖蛋白在酸性条件下引起泌尿系脱落细胞融合所致)，对诊断有意义。镜检还可见管型和红细胞。、血液生化检查：BUN，Cr，酸碱平衡，电介质。,【实验室检查】,、凝血功能检查：发热期开始即有血小板减少，少数顽固性休克者，由于长期组织灌注不良等可发生DIC，凡有以下指征之一者，均提示DIC处于高凝时期：a、淤点、淤斑较多或迅速发展，并有融合倾向，但无休克；b、血小板（100109/L），并有继
18、续下降趋势；c、采血或静脉穿刺时，发现血液易凝固，凝血时间缩短（试管法在4分钟以内）。但当发生DIC时血液的高凝状态时期一般很短暂，不易察觉，很快会进入血液的低凝状态，此时DIC的诊断可依据如下：初筛试验：血小板减少（100109/L），凝血酶原时间延长，纤维蛋白原定量减少（低于200mg/dl），如果三项均为阳性，结合临床，即可确定诊断。,【实验室检查】,当患者初筛试验中仅有二项阳性时，至少必须有一项纤溶增高的指标（如3P或优球蛋白溶解试验等），才有助于诊断。DIC一旦确定，应立即使用肝素。、免疫学检查：特异性抗原、特异性抗体检测（IgG 1：40阳性，双份血清滴度升高4倍以上有诊断意义、I
19、gM 1：20阳性）6、PCR7、其它检查：ALT等。8、病毒分离,【诊断】,诊断依据：流行病学资料,临床症状体征，实验室检查.,【鉴别诊断】,发热期与上感、败血症、急性胃肠炎、菌痢休克期与其他感染性休克鉴别少尿期与其他原因引起的肾衰鉴别出血与消化性溃疡、血小板减少性紫癜、DIC鉴别腹痛与外科急腹症鉴别,病死率35。本病愈后与两方面因素有关：1、病情轻重；2、治疗迟早、治疗方法是否正确。,【预后】,【治疗】,“三早一就，把好三关”早诊断、早休息、早治疗和就近综合治疗，减少搬动。早期应用抗病毒治疗。中晚期给予对症治疗。治疗过程中注意防治休克、肾衰、出血“三关”。,（一）发热期：,治疗原则：控制感
20、染、减轻外渗、改善中毒症状、预防DIC。控制感染：（病原治疗）：发病5天内，利巴韦林（病毒唑）1g/d,3-5d减轻外渗：卧床休息；Vc、低右、丹参，发热后期给甘露醇；平衡盐溶液和葡萄糖盐水1000ml。改善中毒症状：物理降温，忌用强烈发汗退热药物，以防血容量进一步减少。中毒症状重者给予地塞米松5-10mg,恶心呕吐者灭吐灵10mg。预防DIC：低右、丹参降低血液粘稠度；高凝状态小剂量肝素（0.51.0mg/Kg)，612小时1次缓慢静注。,（二）低血压休克期,治疗原则：扩容、纠酸、改善微循环、升压药。扩容：早期、快速、适量，4h内血压稳定，晶胶结合用，不宜用全血。液体种类：平衡盐溶液,（三）
21、少尿期,治疗原则：“稳、促、导、透”少尿的鉴别：,（三）少尿期,稳定内环境：每日补液量：尿量+呕吐量+500700ml；补液成分：5%NaHCO3纠正酸中毒、高渗糖（200300g）减少体内蛋白质分解，控制氮质血症。饮食：控制蛋白质摄入；碳水化合物、脂肪乳。促进利尿：20%甘露醇、速尿、酚妥拉明、654-2导泻和放血：透析：血透和腹透 透析指征：氮质血症（BUN28.56mmol/L或每日升高7.14mmol/L)、高血钾(6mmol/L)、高血容量综合症,（四）多尿期,移行期和多尿早期治疗原则同少尿期；多尿后期主要是维持水和电解质平衡，防治继发感染，忌用有损于肾功能药物。,（五）恢复期,注意
22、休息、补充营养 1-3月逐步恢复工作复查肾功能、血压、垂体功能，如异常及时治疗,【并发症治疗】,消化道出血：注意病因治疗，DIC低凝期补充凝血因子和血小板。DIC纤溶亢进期用六氨基己酸和对羧基苄胺 肝素类物质增多用鱼精蛋白静注 尿毒症：透析中枢神经系统并发症治疗：镇静剂或甘露醇心力衰竭肺水肿治疗：停止或控制输液，强心、镇静、扩血管、利尿；导泻和透析。ARDS：激素、呼吸机治疗自发性肾破裂：手术,【预防】,疫情监测防鼠灭鼠做好食品卫生和个人卫生疫苗注射 沙鼠肾细胞疫苗（汉滩病毒）地鼠肾细胞疫苗（汉城病毒）每次1ml，0、7、28T，共注射3次。保护率8894%，一年后加强注射一次接种禁忌：发热、
23、严重疾病、过敏者。,难点解析,1.肾综合征出血热临床表现复杂多样，发热期主要表现发热、“三红症”、“三痛症”、充血出血外渗体征和肾脏损害，体温下降后病情反而加重是本病特征。低血压休克期主要表现为血压下降、休克。少尿期时应掌握少尿和无尿的标准，同时应注意与肾前性少尿相鉴别。少尿期易出现肺水肿、内脏腔道大出血及ARDS等严重并发症。另外非典型患者可有越期现象或前三期重叠，应予注意。多尿期时因尿量明显增加容易出现失水和电解质紊乱，或因继发感染、出血等，再次发生休克和急性肾功能衰竭。,难点解析,2.少数顽固性休克者，由于长期组织灌注不良等可发生DIC，凡有以下指征之一者，均提示DIC处于高凝时期：淤点
24、、淤斑较多或迅速发展，并有融合倾向，但无休克；血小板（100109/L），并有继续下降趋势；采血或静脉穿刺时，发现血液易凝固，凝血时间缩短（试管法在4分钟以内）。但当发生DIC时血液的高凝状态时期一般很短暂，不易察觉，很快会进入血液的低凝状态，此时DIC的诊断可依据如下条件：,难点解析,初筛试验：血小板减少（100109/L），凝血酶原时间延长，纤维蛋白原定量减少（低于200mg/dl），如果三项均为阳性，结合临床，即可确定诊断。当患者初筛试验中仅有二项阳性时，至少必须有一项纤溶增高的指标（如3P或优球蛋白溶解试验等），才有助于诊断。DIC一旦确定，应立即使用肝素。,难点解析,3.本病应注意与
25、流行性脑脊髓膜炎、败血症、急性中毒型菌痢、钩端螺旋体病等鉴别，尤其是钩端螺旋体病早期即可出现肾脏损害，应予以注意。4.肾综合征出血热目前尚无特效疗法，治疗原则为“三早一就一少”（早诊断、早休息、早治疗、就近治疗及少搬动）及把好“三关”（休克、出血和肾功能不全关），应根据临床各期特点进行综合性治疗和预防性治疗，设法阻止病情发展，防止并发症出现。,病例分析,患者，男性，40岁，农民，主因发热4天于2004-10-11入院。无疫苗注射史，有接触老鼠可能。发热4d，视物模糊尿色加深头痛1天，入院当天尿量500ml。血常规WBC6.7109,RBC5.99 1012,PLT23 109;尿常规:蛋白(+)。查体：醉酒貌，咽部充血，眼睑水肿，球结膜充血水肿，余阴性。入院后化验：CK643U/L,CKMB26U/L,HBDH389U/L,LDH533U/L，BUN8.72mmol/L,Na131mmol/L,K3.31mmol/L,CL101mmol/L。初步诊断和诊断依据 鉴别诊断 进一步检查和下一步治疗方案,
