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1、从发病过程重新认识帕金森病的诊断及治疗,帕金森病-21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病,帕金森病-挥之不去的梦魇,他的铁拳让地球颤抖帕金森病却让他颤抖“帕金森病同其他疾病不同，没有人会感到痛苦，只是让你感觉到无法控制的颤抖”-拳王阿里,帕金森病的神经病理,黑质色素变淡Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞减少，数量减少50%时产生帕金森病。Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体-Lewy小体。主要成分-synuclein、ubiquitin（泛素）、蛋白酶体成分、热休克蛋白等,5,Break 临床分期（2003）帕金森病病理并非始于黑质致密部,运动障碍前期：stag
2、e 1：(IX,X运动神经背核)嗅觉；stage 2：(延髓)睡眠，头痛，运动减少，情感；stage 3：(桥脑被盖)体温调节，认知，抑郁，背疼；运动障碍期：(致密部)stage 4：四主症；运动精神障碍期：stage 5：(新皮层)运动波动，频发疲劳；stage 6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,临床表现和病理变化的多样性,一种有多种病因因素的疾病往往有很多独特和多样化的发作模式和疾病进程；一些病人表现有明显的非多巴胺能特征，另一些患者即使经历了长期的病程发展，仍然很少出现这类症状；并不是所有的神经病理学研究都符合于 Break分期 曾有报道:脑内有明显神经变性,黑质致密部有a-s
3、ynuclein,不影响延髓但累及高位脑干结构任何方式的神经元功能减退或消失是否与 a-synuclein相关病理改变有关 将现时已知的见于PD的病因,临床表现和病理变化归为一个简单的模式,阐明进行性神经变性过程是不合理,黑质致密部受损后(蛋白聚积),增加了多巴胺能神经元的特异性氧化应激过程:增加多巴胺转换,Fe兴奋性毒性作用,改变细胞的内环境加速黑质细胞的死亡,使黑质变性达到症状阈（黑质细胞减少50，多巴胺减少70%-80%），这种过程比疾病其他方面（非黑质变性）的临床表现进展更快 在疾病的进展期，多巴胺缺乏的临床症状占主导地位；发展到疾病的后期，此时其他的脑区受累的程度到达症状阈值时，他们
4、所引起的非多巴胺能的症状变得明显而导致残疾（掩盖了多巴胺缺乏产生的症状）。,重新认识帕金森病临床症状阈的假设,28 February 2023,PLEASE INSERT Presentation title,8,早期经治疗的PD（稳定）动作迟缓强直静息性震颤（伴或不伴非运动症状）,10年,0年,2年,5年,10年,15年,出现运动症状,临床前期PD嗅觉丧失快速眼动时相睡眠障碍便秘焦虑抑郁色觉损害,晚期PD运动并发症剂末现象/异动症步态和平衡障碍构音障碍,非运动并发症认知下降/痴呆抑郁精神症状自主神经功能障碍睡眠-觉醒失调,二、正常睡眠结构 NREM睡眠与REM睡眠交替出现，交替一次称为一个睡
5、眠周期。此两种时相循环往复，每夜通常有 4-5个睡眠周期。NREM睡眠：75%-80%（90 min）REM睡眠：20%-25%（10-30 min）,睡眠生理,觉醒和睡眠时相的交替,帕金森病是一种单一的病种吗,PD:不可逆进行性神经变性病,临床综合症并不是有典型临床症状的所有病人都有同样的病理表现.多系统变性过程.神经病理改变存在于广泛的大脑区域 广泛的临床特征（一些对左旋多巴有反应，但大部分可以没有）.左旋多巴改善的仅仅是运动症状.在晚期PD，非多巴胺能临床特征掩盖了使用多巴胺替代治疗有效的临床特征.,11,PD患者抑郁的发病机制,反应性抑郁和内源性抑郁可能并存,但是现有证据表明可能主要是
6、内源性抑郁.1与PD发病相关的生理基础-单胺能通路紊乱PD患者脑部多巴胺严重缺乏PD患者的5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均受到影响,Lieberman A.Acta Neurol Scand 2006;113:1-8.,中脑边缘系统的多巴胺通路D3受体，参与调控情绪与行为,尾状核,伏核,杏仁核,壳核,腹侧被盖部,黑质,与情绪相关的脑的结构,与抑郁关系最密切的神经递质是称为5-HT（5-羟色胺）的物质，它产生于脑干的中缝核。有抑郁的PD病人的CSF中，5-HT的代谢产物5-羟吲哚乙酸（5HIAA）减低，多巴胺代谢产物高香草酸（HVA）和去甲肾上腺素（NE）代谢产物3-甲氧基4-羟基苯乙二醇（MHP
7、G）减少；病理上，中缝核氨基酸脱羧作用减低。额叶眶面及尾状核（DA，5HT向新皮层投射经路）代谢下降，PD合并抑郁主要是内源性的。,与抑郁相关的主要单胺递质,重新认识帕金森病帕金森病的治疗目标,PD运动症状,延缓疾病进展,预防/治疗运动并发症,神经保护特性,抑郁症状,不仅要控制震颤等运动症状更要预防运动并发症的发生,早期帕金森病的治疗,治疗早期PD的常用药物,1.Olanow et al.Neurology.2001;56(11 suppl 5):S1-S88.,左旋多巴,3-O-甲基多巴,COMT抑制剂如 恩他卡朋,多巴胺,多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴,高草香酸,有效的抗帕金森病药物所有帕金森
8、病患者对之有反应所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴降低致残率，保持患者生活自理和工作能力可以降低死亡率,左旋多巴的益处,左旋多巴对某些帕金森病症状无效可能的神经毒性 左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退性运动并发症是导致残疾的原因之一症状波动(剂末现象,“开-关”波动)运动障碍(峰剂量,双相的,“关”期肌张力障碍),左旋多巴的局限性,运动并发症异动症剂末现象开-关现象非运动症状精神症状自主神经症状感觉症状疾病进展,左旋多巴治疗中的主要问题,多巴胺能治疗的挑战,尽管就其作用机制而言，左旋多巴是治疗纹状体多巴胺缺乏最合理的策略,但远非治疗帕金森病的完美药物。Professor
9、Oleh Hornykiewicz(1970),帕金森病的希望与畏惧,“左旋多巴是治疗药物的“金标准”；几乎所有帕金森病患者都能从中获益，它开辟了帕金森病治疗的新时代”,“但很快人们发现左旋多巴治疗帕金森病的“蜜月期”是短暂的，而随后而至的副作用是令人畏惧的”-王新德帕金森病,瑞典科学家Arvid Carlsson因发现多巴胺在脑组织中的神经递质作用获得2000年诺贝尔医学生理学奖,随时间变化对左旋多巴的反应,平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低,症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加,临床症状控制较差“开”期时间与运动并发症相关,早期PD,中期PD,晚期PD,良好的症状控制,运动并发症风
10、险,症状控制欠佳,早期帕金森病治疗-中国指南,普拉克索(n=163),安慰剂(n=170),UPDRS III 运动评分的改善情况(研究末31w时),基线 31 weeks普拉克索18.814.1*安慰剂18.820.1,*P0.0001,*,Shannon KM,et al.Neurology.1997;49:724-728.,改善运动功能,运动症状治疗单用普拉克索治疗早期PD,28%,52%,p0.001,p0.001,51%,74%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,2 years,4 years,运动并发症：异动症，开关现象，剂末现象,伴有运动并发症的患者比例(%),
11、普拉克索起始治疗，4年后运动并发症发生的风险比左旋多巴起始治疗减少约30%,Parkinson Study Group.Arch Neurol.2004;61:1044-1053,运动症状治疗单用普拉克索治疗早期PD 推迟运动并发症的发生,普拉克索起始治疗，4年后剂末现象发生的风险比左旋多巴起始治疗减少约25%,2 years,4 years,P=0.02,P=0.01,0,15,30,45,60,75,90,伴有剂末现象的患者比例(%),运动症状治疗单用普拉克索治疗早期PD 延迟剂末现象的发生,Goetz CG:Movement Disorder 2005 20:523-39,与吡贝地尔相比
12、：森福罗无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据；森福罗在症状控制和预防运动并发症的方面也都具有A级的推荐级别。因此为临床用药选择提供了充分依据。,为何首选非麦角类多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂循证医学证据比较,约70%的帕金森病患者伴有精神症状,帕金森病(PD)n=1072非典型性帕金森症(AP)n=234,PRIAMO人群中的非运动症状发生率,呼吸系统不安皮肤精神淡漠注意力/记忆力泌尿道疲劳疼痛胃肠道睡眠障碍其他,Barone P,et al.Mov Disord 2009;24:1641-9,modified.,40-50%的PD患者
13、会伴发抑郁症状,Cummings,JL.Am J Psychiatry.1992;149:443-454.,抑郁是PD患者最常见的精神性并发症，PD患者抑郁患病率较普通人群升高,PD患者抑郁患病率,其他PD症状,50%,50%,16%,84%,普通人群抑郁患病率,30,帕金森病抑郁的双峰分布:症状发生的早期和疾病晚期各有一个峰值,抑郁贯穿帕金森病的始终,抑郁是影响PD患者生活质量最重要的因素,在一项超过1000人的帕金森病调查中,抑郁对健康相关生活质量的影响占41%，而疾病的严重程度Hoehn&Yahr分级 的影响仅占17%1最新研究显示：PD伴抑郁症患者慢性致残性疾病，如骨关节炎等发生更频繁
14、2,41%,17%,Global Parkinsons Disease Survey Steering Committee.Mov Disord 2002;17:60-7Aarsland D,et al.Nat Rev Neurol.2011;26;8(1):35-47.,32,PD患者抑郁的发病机制,反应性抑郁和内源性抑郁可能并存,但是现有证据表明可能主要是内源性抑郁.1与PD发病相关的生理基础-单胺能通路紊乱PD患者脑部多巴胺严重缺乏PD患者的5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均受到影响,Lieberman A.Acta Neurol Scand 2006;113:1-8.,中脑边缘系统的多巴胺
15、通路D3受体，参与调控情绪与行为,尾状核,伏核,杏仁核,壳核,腹侧被盖部,黑质,与情绪相关的脑的结构,与抑郁关系最密切的神经递质是称为5-HT（5-羟色胺）的物质，它产生于脑干的中缝核。有抑郁的PD病人的CSF中，5-HT的代谢产物5-羟吲哚乙酸（5HIAA）减低，多巴胺代谢产物高香草酸（HVA）和去甲肾上腺素（NE）代谢产物3-甲氧基4-羟基苯乙二醇（MHPG）减少；病理上，中缝核氨基酸脱羧作用减低。额叶眶面及尾状核（DA，5HT向新皮层投射经路）代谢下降，PD合并抑郁主要是内源性的。,与抑郁相关的主要单胺递质,森福罗是选择性的作用于D2受体家族，改善运动症状和抑郁,Singh N,et a
16、l.Prog Neurobiol.2007;81(1):29-44.Kvernmo T,et al.Clin Ther 2006;28(8):1065-78.,普拉克索是一种非麦角类DA受体激动剂，通过激动D2、D3受体，改善PD运动症状，通过激动D3受体，改善PD(帕金森病)伴发的抑郁普拉克索直接作用于多巴胺受体，无需在细胞内合成多巴胺，避免了合成过程中产生的氧化自由基对神经元的损伤,目前认为：对D1受体的激动与异动症的发生有关普拉克索对D1受体无作用。CALM-PD试验也证实普拉克索有预防和延迟运动并发症的作用,多种多巴胺受体激动剂与受体亲和力的比较(D3和D2)4,1.Guttman M
17、,Jaskolka J.Parkinsonism Relat Disord 2001;7:231-42.Piercey MF.Clin Neuropharmacol 1998;21:141-513.Willner P.Int Clin Psychopharmacol 1997;12 Suppl 3:S7-144.Kvernmo T,et al.Clin Ther 2006;28(8):1065-78.,普拉克索对D3受体高度的亲合力，决定了其治疗PD伴发抑郁的药理基础D3/D2指受体亲和力的比值，比值越大，说明药物与D3受体结合力更高，抗抑郁的疗效更好普拉克索对D3的高选择性是缓解PD伴发抑郁
18、的可能原因,森福罗对D3受体的高亲和力，确保显著抗抑郁疗效,D3 受体位于中脑-边缘区多巴胺系统，可能与情绪和行为相关1 优先刺激D3受体(D3-preference)有抗抑郁和抗快乐感缺失的特性2,3,目前诸多研究提示D3受体与抑郁有关1普拉克索可通过双路径治疗PD伴发的抑郁2,森福罗可直接改善PD伴发的抑郁,森福罗改善抑郁，80%归因于直接抗抑郁效应,1.Progress in Modern Biomedicine Vol.10 NO.02 JAN.20102.Barone P,et ai.Lancet Neurol.2010 Jun;9(6):573-80,Barone P et al.
19、Lancet Neurology,2010,9(6):573-580.,一项为期12周的随机、双盲、平行、安慰剂对照临床研究显示：与安慰剂相比，普拉克索可显著降低PD抑郁患者的BDI评分,15,13.1,森福罗有效改善帕金森病伴发的抑郁,*BDI抑郁自评量表,19.2,18.7,安慰剂组(n=148)普拉克索组(n=139)研究结束时，平均日剂量2.18mg/d,*P=0.01,基线,治疗12周,BDI*评分,森福罗显著改善PD患者的快感缺乏,最大快感,快感缺失,6.52,2.98,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,基线,P0.0001,普拉克索平均剂量1.
20、05mg/d治疗9周,Reichmann H et al.CNS Drugs 2003;17:965-973,前瞻性纵向观察研究(n=657),SHAPS-D量表评分变变化,SHAPS-D:Snaith-Hamilton快乐量表,森福罗显著改善PD患者的抑郁症状严重程度,Lemke MR,et al.J Neuropsych Clin Neurosci.2005;17:214-220.,一项前瞻性、开放性研究，对PD伴发抑郁患者(n=657)，给予普拉克索治疗，并根据疗效和耐受性调整普拉克索剂量，最大剂量4.5mg/天(平均剂量为1.00.6mg/d)。治疗9周，评估治疗前后患者的抑郁改善情况
21、,PD患者抑郁症治愈率比较（HAM-D评分8分）,Barone P,et al.J Neurol.2006;253(5):601-607.,森福罗改善PD患者伴发的抑郁，疗效优于舍曲林,一项随机、对照研究，为期14周，对PD伴重度抑郁患者(n=67)分别给予普拉克索(1.5-4.5mg/d)和舍曲林(50mg/d)，比较两种药物的抑郁治愈率,治愈率(%),普拉克索组(n=32),舍曲林组(n=27),森福罗治疗PD患者伴发的抑郁，疗效优于氟西汀,苏颖,等.中华老年医学杂志.2010;29(1):1-4.,普拉克索(n=22),氟西汀(n=23),0,20,40,60,80,100,治愈率(%)
22、,59.1%,26.1%,P=0.025,森福罗治组不良反应发生率仅12%，与氟西汀(16%)相比无显著性差异(P0.05),森福罗显著改善PD伴抑郁患者生活质量,治疗12周后，普拉克索组较安慰剂组明显改EuroQol生活质量评分,Bxarone P,et al.Lancet Neurol.2010;9(6):573-580.,研究显示：普拉克索显著改善PD患者伴发的抑郁，提高生活质量普拉克索组常见不良反应为恶心、头痛、头晕等，发生率与安慰剂组相似(普拉克索组：51%，安慰剂组：41%)，无显著性差异,研究显示：森福罗三周滴定到1.5mg/d，开始显著改善帕金森病伴发的抑郁,Barone P
23、et al.Lancet Neurology,2010,9(6):573-580.,一项随机、安慰剂对照的多中心研究，受试者为Hoehn&Yahr-级帕金森病伴抑郁患者。普拉克索由0.375mg/d开始滴定，平均使用剂量为2.180.83mg/d与基线相比，12周时，普拉克索组BDI评分减少5.90.5，而安慰剂仅减少4.00.5，P=0.01,森福罗 1.5mg/d安全性和耐受性好,一项双盲、平行、多中心对照研究，受试者为264例Hoehn&Yahr-级帕金森病患者，随机给予普拉克索1.5mg/d(n=54)、3.0mg/d(n=50)、4.5mg/d(n=54)或6.0mg/d(n=55)
24、或安慰剂(n=51)单药治疗，每日3次。普拉克索由小剂量开始，6周滴定期，随后2周维持，最后1周为停药期,Parkinson Study Group.JAMA,1997,278(2):125-30.,安慰剂普拉克索1.5mg,普拉克索与安慰剂比较无差异,森福罗处方信息：三周滴定到1.5mg/d,森福罗使用说明书中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2009,42(5):352-355.,起始剂量为每日0.375mg，每7天增加一次剂量,临床研究显示：95%应用普拉克索的患者日治疗剂量在1.5mg以上,中国帕金森病治疗指南(2009)推荐：普拉克索一般有效剂量为1.5-2.25mg/d,中国PD指南对PD治疗的推荐,中华神经科杂志，2009，24(5):352-355,总结,帕金森病四主症已是帕金森病中晚期症状，所以应该早期诊断、早期治疗；因早期使用左旋多巴类药物易产生运动并发症，因此国际指南推荐使用非麦角类多巴胺受体激动剂作为早期帕金森病的起始治疗药物；普拉克索因具有优异的药理药代和循证医学证据，因此是更好的非麦角类多巴胺受体激动剂；除了可以很好缓解帕金森病运动症状外，普拉克索可以同时缓解PD的非运动症状-抑郁，更好改善患者生活质量；普拉克索1.5mg/d-4.5mg/d是最佳治疗剂量。,
