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1、糖皮质激素的临床应用,王 永 健,糖皮质激素（glucocorticoids）是由肾上腺皮质束状带合成和分泌，其代表有氢化可的松（hydrocortisone)和可的松(cortisone)。其分泌和生成受ACTH调制，而ACTH又受血中糖皮质激素及其本身的负反馈控制以及昼夜周期变化和应急性刺激等因素的调节。,一.糖皮质激素的作用,(一)生理作用1.糖代谢 糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。,2.蛋白质代谢 促进多种组织如淋巴、皮肤和骨骼组织中的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，使血清氨基酸含量和尿素
2、氮排泄量增加，造成负氮平衡。长期大量使用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变簿、骨质蔬松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。这些影响是由于提高了肝脏蛋白分解酶的活性（如亮氨酸二太分解酶）促进蛋白质分解以及滞留在肝细胞中的氨基酸转化为糖原和葡萄糖所致。,3.脂肪代谢 促进脂肪分解，抑制其合成并可抑制外周组织对糖的利用。促进脂肪氧化分解，对糖尿病人可能诱发酮症。长期大量应用，能增加血胆固醇含量，并能激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布（可能与胰岛素的代谢有关）于面部、上胸、肩、背及臀部，患者出现满月脸和向心性肥胖。,4.水和电解质代谢 糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能够潴钠排钾，长期
3、大量应用作用明显。他能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用，减少肾小管对水的再吸收，故可利尿。糖皮质激素过多时还可引起低钙，长期应用可致骨质脱钙。,（二）药理作用 1.抗炎作用 激素具有强大的抗炎作用，能对抗感染性和非感染性（物理、化学、生物、免疫等）炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减少后遗症。,抗炎作用的机制为：直接作用血管或加强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性，收缩血管和降低通透性，减少渗出；可抑制炎症组织合成与释放组胺、5-羟色胺、激肽、前列腺素
4、等介质；稳定生物膜，包括细胞膜和细胞器膜，尤其是溶酶体膜，可防止因有害刺激（如细菌内毒素、低氧、酸中毒等）而释放出多种溶酶体水解酶；通过激素对血管的作用，以及减少炎症介质的形成或释放，使白细胞的趋化作用减弱，减少炎症细胞的侵入。,应注意:炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程，因此，激素在抑制炎症减轻症的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散，阻碍创口愈合。,2.抗毒作用 激素可提高机体对有害物质刺激的耐受性，有显著保护机体免受细菌内毒素的毒害作用。但激素不能中和内毒素，也不能保护机体受细菌外毒素的损害。激素在感染性毒血症中的解热和改善中毒症状的作用，与它能稳定溶
5、酶体膜有关，也因它能减少热原的释放并降低体温调节中枢对热原的敏感性。,3.抑制免疫和抗过敏作用 抑制抗原抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等介质的产生，从而减轻一系列过敏反应症状；激素能抑制人成淋巴细DNA和蛋白质合成，干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖并能阻断致敏T淋巴细胞释放的各种淋巴因子（如白细胞趋化因子）和抑制单核-巨噬细胞系统对抗体包埋细胞的清除；激素能使体内淋巴细胞重新分配，血循环中淋巴细胞（主要是T淋巴细胞）和单核细胞总数显著减少（与骨髓释出延迟有关），故在免疫活性细胞的数量上减轻了免疫反应,4.抗休克作用 大剂量激素已应用于各种严重休克，尤其是中毒性休克的治疗。其
6、机制为：改善血管对活性药物的反应性，解除血管痉挛，改善微循环；通过稳定溶酶体膜的作用，减少心肌抑制因子（myocardio-depresant factor,MDF）的形成，从而防止蛋白水解酶的释放以及由MDF引起的心肌收缩减弱，防止心输出量降低和内脏血管收缩等循环障碍；增强血红蛋白氧和能力，促进组织内氧的释放；增强线粒体氧化磷酸化功能，增加cAMP含量，从而改善组织新陈代谢，对抗内毒素以及体内有害代谢产物对细胞的损害。,5.其他作用：血液与造血系统 皮质激素能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增加并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；促使中性白细胞数增多，但却降低游
7、走、吞噬、消化及糖效解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有明显影响，在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，林巴细胞增多；而在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。,中枢神经系统 能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。,常用糖皮质激素制剂的比较类别 药物 等效剂量 半衰期 效应时间 一次剂量(mg)(分钟)(小时)(mg)短效 氢化可的松 20mg 90 812 1020 可的松 25mg 90 812 12.525中效 泼尼松 5mg 200 1236 2.510 泼尼松龙 5mg 200 1236 2.51
8、0 甲泼尼龙 4mg 200 1236 2.08 曲安西龙 4mg 200 1236 2.08 长效 地塞米松 0.75mg 300 3654 0.751.5 倍他米松 0.6 300 3654 0.61.2,二.糖皮质激素的应用方法,1.冲击疗法：即大剂量短程疗法。用于严重中毒性感染及各种休克和某些免疫性疾病。氢化可的松一日剂量可达1g 以上，疗程不超过3天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静注1g，一日46次。2.分次给药法：是临床上常用的口服给药法。用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。强的松 1020mg或其他制剂，每日三次。
9、产生疗效后，逐渐减量至维持量，持续数月。,3.小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退、阿狄森氏病及肾上腺皮质次全切除术后。4.顿服和 隔日疗法：皮质激素分泌具有昼夜节律性，每日上午810时为分泌高潮，随后下降，午夜12时为低潮，这是由于ACTH昼夜节律所引起。临床可根据此节律将一日或两日的总量在每日晨或隔日早晨一次给予，此时正值激素分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小，以减轻副作用。,糖皮质激素的禁忌症：曾患或现患严重的精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；新近胃肠吻合术后；骨质蔬松；创伤修复期；中度以上的糖尿病（由于胰岛素抗体而呈胰岛素抗药者例外）；不能用抗感染药物控制的细菌、真菌等感染性疾病；肾上腺
10、功能亢进症；严重高血压（系统性红斑狼疮引起狼疮危象等例外）；妊娠初期（14周内服用大量激素有引起胎儿发生先天性缺陷，如兔唇、腭裂以及早产、流产的危险）和产褥期；水痘、牛豆接种、单纯性疱疹角膜眼炎等。,当禁忌症与适应症并存时，应权衡利弊，遇有危及生命的紧急情况确需用激素者，即使有禁忌症，也可短期应用，一旦危情度过，即应尽早停药或减量。,三.糖皮质激素的临床应用,（一）糖皮质激素在呼吸系统疾病中的应用 1.急性重症哮喘：是指支气管哮喘急性发作、一般常规治疗无效、支气管极度痉挛导致严重的呼吸困难、肺功能减损、动脉血二氧化碳分压正常或升高，氧分压下降。,在高浓度给氧、支气管解痉剂、补液甚至机械通气基础
11、上，应尽早大剂量使用激素，激素不但能抑制炎性过程及炎性介质的释放，降抵低气道高反应性，缓解由炎症所致气道堵塞，而且还具有恢复受体功能的作用。,激素用法：氢化可的松首剂200mg，加生理盐水或5%10%GS250ml,静脉注射，每46小时重复一次。或地塞米松10mg,每日23次。氢化可松每日总量不超过1200mg,地塞米松每日总量不超过30mg,继续加大剂量不会有剂量疗效相关效应，而激素的副作用发生率却相应增加。口服强的松4060mg 可获得静脉注射氢化可的松同样疗效，其起效时间只比静脉给药晚12小时，除了极重度哮喘或伴有高碳酸血症时，一般可以口服替代静脉给药。,2.急性呼吸窘迫综合征（Acut
12、e respirratory distress sydrome,ARDS）是一种以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特征的急性呼吸衰竭。发病机理未明。病死率高达50%。,糖皮质激素有保护毛细血管内皮细胞，防止白细胞、血小板集聚和黏附管壁，形成血栓；稳定溶酶体膜，降低补体活性，抑制细胞膜上磷脂代谢，减少花生四烯酸的合成，阻碍前列腺素A2的生成；保护肺型细胞分泌表面活性物质；具抗炎和促进肺间质液体吸收；缓解支气管痉挛；抑制后期肺纤维化。,据目前认为对刺激性气体吸入，创伤性骨折所致的脂肪栓塞等非感染性引起的ARDS，使用糖皮质激素越早越好，发病4天以后使用，疗效较差。其使用原则为尽早、量大、短疗程治疗
13、。地塞米松2030mg，一日23次，连用2天，若有效，继续使用数天即停。或甲基强的松龙（甲泼尼龙）7.5/kg/次，或氢化可的松300400mg，每6小时一次，连用23天。但ARDS伴有败血症或严重感染者糖皮质激素应忌用或慎用。,3.慢性呼吸衰竭 见于慢阻肺、肺心病。激素对慢性呼吸衰竭的机制是抑制炎性介质的合成与释放，发挥抗炎作用，改善呼吸功能，降低微血管通透性，减轻肺水肿和脑水肿有关。对慢性肺心病急性发作期，糖皮质激素的疗效较为肯定。,临床常用地塞米松10mg静脉注射，每日23次，或氢化可的松200400mg静脉滴注，每日一次。应短期使用，症状好转后减药或停药。慢性呼吸衰竭易并发上消化道出血
14、，宜适当配用H2受体阻断剂西咪替丁，或雷尼替丁或硫糖铝。还须同时选用足量敏感抗生素控制感染。,多年临床经验发现慢阻肺肺心病病人，激素用量可加大，有病人连续应用半月甚至一个月的，未见明显副作用，可能由于长期缺氧，肾上腺皮质萎缩，功能下降，体内糖皮质水平低下，外源补充量仅达到生理需要，所以没有副作用表现。(此观点为个人观点，具体应用中应因人而宜）。,4.弥散性肺间质疾病：是一组不同类型的非特异性的，侵犯肺泡壁及肺泡周围组织的疾病，有百余种，大多数病因不明，发病机制不清，发病隐袭，呈慢性经过，偶可见急性发病。病变主要发生于肺间质，不仅限于肺泡壁，还包含肺泡上皮细胞、肺泡毛细血管内皮细胞，亦波及细支气
15、管。其主要病理改变为肺间质纤维化，是肺顺应性降低，肺容量减少，呈限制性通气和弥散功能障碍。（肺间质由肺泡、肺毛细血管和间质腔组成）,特发性肺纤维化；胶原血管疾病；（系统红斑狼疮、类风关、皮肌炎、干躁综合症、结节性肉芽肿等）；组织细胞增多症X；慢性嗜酸性粒细胞肺炎药物性肺纤维化；肺出-血肾炎综合征；真菌胞子或有机粉尘过敏所致肺间质性疾病；均可用用糖皮质激素。用量根据疾病不同而异。,5.结核病：干酪性肺炎；急性粟粒型肺结核；结核性脑膜炎有高热等严重结核毒性症状；结核性胸膜炎伴大量胸水的病人，毒性症状过于严重，可使用有效抗结核药物同时，加用糖皮质激素：强的松，1520mg/日分34次口服，以减轻炎症
16、和过敏反应，促使渗出吸收，减少纤维组织形成和胸膜粘连的发生。毒性症状减退后，强的松剂量递减，至68周停药。糖皮激素并无制菌作用，而能抑制机体免疫力，单独应用可促使结核病扩散。激素对已形成的胸膜增厚和胸腔积液并无作用，因此，必须在有效的抗结核药治疗基础上应用。,（二）糖皮质激素在肾脏病中的应用：1.急进性肾小球炎：急进性肾炎是指一组病情发展急剧，由蛋白尿、血尿迅速发展为少尿或无尿的进行性肾功能损害，预后恶劣的肾小球肾炎的总称。多数病人数周或数月发生尿毒症，其病理改变是肾小球广泛的新月体形成。,激素的应用方法如下：甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙1g/次或1015mg/（kg.次）缓慢静脉滴注，每日一次
17、，35天1疗程，一般23疗程（每疗程间隔12周）。冲击间期或冲击结束立即改为口服泼尼松（强的松）1mg/(kg.d)，加环磷酰胺100200mg/d，36个月后逐渐减量，共一年左右。本疗法适用于急进性肾炎、型，对型疗效欠佳。出现少尿或无尿用速尿无效时应及早透析。及早配合血浆置换，对型急进性肾炎均有效。,2.肾病综合征：尿蛋白多于3.5g/d；血浆蛋白低于30/L；水肿；血脂高。激素通过抑制免疫、抑制炎症、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，发挥治疗疗效。应用原则：首量要足。以强的松为例，始量为1mg/kg/d，812周。减量要缓。有效的病例每23周减原用量的10%，当减至20mg/d左右时候疾病易反跳
18、，更当谨慎。维持要久。以最小有效剂量（10mg15mg/d)作为维持量，再服半年至一年或更久。,强的松无效时改换强的松龙或地塞米松。激素对肾病疗效分为：激素敏感型：用药12周症状缓解。激素依赖型：激素减到一定程度即复发。激素无效型。,3.继发性肾脏病：系统性红斑狼疮肾病；系统性血管炎肾病；过敏性紫癜肾；肺出血肾炎综合征（Goodpasture sydrome)等引起的肾脏病变均可应用糖皮质激素治疗，但疗效不一。临床上可根据情况灵活掌握。,（三.）糖皮质激素在血液病中的应用,1.贫血性疾病：自身免疫性溶血性贫血（温抗体型）：开始剂量要足，强的松11.5mg/kg.d分次口服。症状先好转，约1周后
19、红细胞迅即上升。如治疗3周无效，需即时更换其他疗法。待溶血停止，红细胞数恢复正常后再逐渐缓慢减少剂量。,以强的松为例，每周减少日服量1015mg；待每日量达30mg后每周或每2周再减少日服量5mg；至每日量仅15mg 后，每2周减少日服量2.5mg。小量激素（510mg/d）维持至少36个月。82%患者可获早期全部或部分缓解，仅有13%16%患者在撤除激素后能获长期缓解。如至少需15mg/d强的松才能维持血象缓解者应考虑改换其他疗法。阵发性睡眠性血红蛋白尿有效，作用机制说法不一。对其他类型溶血基本无效。,激素作用机制可能有：作用于淋巴细胞及浆细胞，抑制抗体产生；改变抗体对红细胞膜上抗原的亲合力
20、；减少巨噬细胞上的IgG及C3受体，或抑制这些受体与红细胞相结合。,阵发性睡眠性血红蛋白尿：激素仅对少数患者有效，可使溶血减轻。一般需强的松2030mg/d；病情缓解后减量并维持用药23个月。再障性贫血、粒细胞减少症等激素有效。,2.出血性疾病：过敏性紫癜：是一种常见的血管变态反应性出血性疾病。是由于机体对某些致敏物质发生变态反应，引起广泛的小血管炎，使小动脉和毛细血管通透性、脆性增加，伴渗出性出血、水肿。临床表现主要为皮肤紫癜、黏膜出血也可伴有皮疹、关节痛、腹痛及肾损害。,肾上腺皮质激素可抑制抗原抗体反应，改善毛细血管通透性，减轻血管炎和组织水肿，改善腹痛及关节痛症状，但不能改善病程。对肾病
21、变疗效不明显，也不能预防肾炎病发症的发生。激素的剂量、疗程视病情而定，一般13个月。,血小板减少性紫癜：是指外周血血小板减少，引起皮肤、黏膜、甚至内脏出血。血小板往往低于80*109/L，当低于20*109/L时常有明显的自发性出血倾向。临床上常见的是特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP),也有称自身免疫性血 小板减少性紫癜autoimmune thrombocytopenic purpura)，是常见的一种血小板减少性紫癜，其特点为血小板寿命缩短，骨髓巨核细胞增多，血小板更新加速。,激素的应用：为首选药物，其作用为：可能减少血
22、小板抗体生成，抑制抗体与血小板结合和（或）阻滞单核巨噬细胞对结合的血小板清除作用，使血小板寿命延长；降低毛细血管脆性，改善出血症状；刺激骨髓造血。,对急性型和慢性型急性发作的出血症状均有一定疗效，近期有效率达70%90%，但停药易复发。强的松每日12mg/kg或3060mg口服，肝功能较差或长期对强的松无效者可改用强的龙。症状严重者可短期应用地塞米松或甲基强的松龙静脉滴注，多数患者用要后数天出血停止，约80%患者血小板数在2周内有所上升。待血小板恢复至正常或接近正常后逐渐减量，小剂量（每日510mg）维持治疗约36个月。大多数病例仍反复发作。肾上腺皮质激素的疗效与血小板抗体的浓度有一定关系；抗
23、体浓度不甚高者疗效较好，浓度较高或阴性者疗效较差。,血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP）：病因不清楚，临床主要表性为进行性肾功能损害，伴有溶血性贫血和血小板减少。此外，尚有神经系统症状和发热。激素应用为大剂量冲击疗法。甲基强的松龙1g/d,加5%G.S250ml iv drip,35天一疗程，间隔12周，共23个疗程。更有效的疗法为血浆置换、输入新鲜冰冻血浆。还可用抗血小板治疗。,3.白血病：急性淋巴性白血病的化疗方案几乎均有激素强的松，部分非急林化疗方案中也有激素。其作用讲不清。,（四）神经病方面,1.周围神经病：特发性面神
24、经麻痹、末梢神经炎、脊神经病（如颈椎病，腰椎病引起的相应病变）可用激素治疗，地塞米松1015mg/日，710天。急性格淋巴利综合症，以往大量激素应用，近年发现，其疗效并不显著，且可能有较多的并发症，已不主张应用。但慢性型对激素有良好的反应。,2.急性脊髓炎：急性期，用氢化考的松100200mg或地塞米松1020mg静点，每日次，710天后如病情稳定可改服强的松4060mg/d，随病情好转，强的松减量。,3.脱髓鞘性疾病：急性播散性脑脊髓炎和急性出血性白质脑炎，急性期应及早应用大剂量皮质激素治疗。以抑制自身免疫应答。多发性硬化：急性活动期使用，可抑制异常的自身免疫反应减轻炎症水肿，缩短急性期的病
25、程。强的松80mg/日，610天，渐改为 60mg/日，5天，40mg/日，5天，以后每5天减10mg/天，共46周为一疗程。或甲基强的松龙1g/日，静脉滴注，共5天。以后改强的松口服，逐渐减量，直至停服。弥漫性硬化和同心圆硬化，ACTH及糖皮质激素治疗亦有效。,（五）其他方面,1.颅内高压症：外伤、脑血管意外、脑肿瘤、中毒等等各种原因引起的脑水肿，颅压增高，脑疝。脱水治疗中均可加用激素地塞米松1030mg，静脉点滴。2.高热：各种原因引起的高热，在物理降温等措施无效的情况下，可试用激素，氢化考的松100mg200mg/次，加入静点。或地塞米松1025mg/次。当然有些发烧无效，有些要考虑其不利因素。,3.休克:各种原因引起的休克，在抢救中可以用大量的激素，激素的抗休克作用。尤其对过敏性、中毒性休克更好。,4.传染性疾病：中毒型痢疾：氢化考的松200mg300mg/日静脉滴注。一般用药13日。流脑百日咳白喉布氏杆菌病重症肝炎、胆汁淤滞性肝炎乙脑流行性出血热、够段落、钩端螺旋体病等均可应用激素治疗。,谢谢大家！,
