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1、多吉美不良反应管理,多吉美护士,肿瘤病人是人，不是肿瘤，不是肿瘤不良反应。,整体考虑,多数不良反应是可以提前预防治疗大多不需停药,早期-发生中期-反复后期-恢复,早期早期出现0-8周最多见,后期不良反应大多不会伴随用药整个过程用药3个月后，基本可耐受、消失,中期反复，是正常现象反复发作中逐渐减轻、缓解,不良反应发生特点,SHARP研究中常见的不良反应,治疗相关的严重不良反应（SAE，%）52 54 药物相关SAE（）13 9 药物相关不良反应（）All Grade 3/4 All Grade 腹泻 39 8/-11 2/-疼痛（腹部）8 2/-3 1/-体重减轻 9 2/-1 0/-厌食 14
2、 1/-3 1/-恶心 11 1/-8 1/-手足皮肤反应 21 8/-3 1/-呕吐 5 1/-3 1/-脱发 14 0/-2 0/-肝功能障碍 1 1/-0 0/-出血 7 1/-4 1/1,索拉非尼 N297,安慰剂N302,亚太III期研究中常见的不良反应,亚太HCC III期研究常见不良反应（10患者）,TARGETs/IIT研究中常见的不良反应,1，手足皮肤反应,Escudier B et al.Oral presentation,ECCO 13,Nov 3,2005,Sharp临床中3-4度发生率为8%Oriental临床中3-4度发生率为11%Targetsl临床中3-4度发生
3、率为6%,痛感强烈 功能完全丧失,可能会有痛感 功能未受影响 可能会轻微影响日常活动,1,2,3,不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑,轻微影响患者的日常活动的皮肤改变,患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变,无疼痛 无功能缺失,手足皮肤反应分级,记忆：一红，二痛，三破,表现过程,手、足皮肤触痛与感觉异常,红斑和肿胀,过度角化,皮肤干裂,局部硬结形成,脱屑和脱皮,麻木或冷感,疼痛开始加重,局部增厚变黄,偶可伴水泡,疼痛消退,周期性发作，周期约为2-4周。早发性者在服药2周内可出现较严重的典型病变，疼痛明显，功能受限；迟发者可在用药半年左右才出现病变，通常较轻微，疼痛不明显，无功能受限。部位多在指和
4、趾的远端关节，足的受力部位。患者多可耐受（极少因此而永久停药者）。降低剂量为400mg qd后可短时间内缓解消失。调整回400mg bid后可再次出现。,特点总结,手足皮肤反应预防,病人用药后第一时间建议涂抹尿素霜，而不是等待不良反应出现后再涂抹。不能撕扯蜕皮。早期干预，早期治疗,多吉美护士经验分享（1）,临床实际发生率高达60-70%出现不可耐受的疼痛时，建议暂停用药可快速恢复停用药3-7天疼痛完全缓解再用药后即使再出现，级别降低疼痛消失后减量用药（400mgQd）7天，再恢复推荐剂量,多吉美护士经验分享（2）,处理红肿、疼痛的方法硫酸镁溶液（1-3%）泡手脚金银花50g煮水泡手脚每次泡手脚
5、10-15分钟新癀片冷水调开后外敷破溃时禁用以上方法以上措施结束后，需涂抹尿素软膏等保湿,多吉美护士经验分享（3）,严重反应推荐按照烧伤情况处理若皮肤下有渗出液时可以将渗出液抽出并抗炎如果破溃，用凡士林油沙条处理(减少疼痛),HFSR 是一种可维持生命的药物所产生的可以处理的不良反应,2，腹泻,最早在3-4天内就会出现腹泻由于疾病原因，病人常常会伴有腹痛也有用药1次后就会出现,Sharp临床中3-4度发生率为8%Oriental临床中3-4度发生率为6%Target临床中3-4度发生率为6.5%,病人症状,主诉为大便次数增多，性状稀软，一般不是水样便，持续时间长。与用药有明显相关性，停药或减量
6、后隔日症状即减轻，恢复用药后症状再次出现或加重。分级一般在12级（1级：每日排便增加次数4次；2级：每日排便增加次数46次）症状反复发生，持续时间长。部分患者因症状迁延，体重下降。,腹泻处理,饮食调节和药物治疗两个方面来控制抗腹泻药物治疗：应用阿片类制剂治疗，如口服盐酸洛哌丁胺（易蒙停），同时可使用粘膜保护剂如思密达等。腹泻达到3级（每日排便增加次数7次；影响日常生活活动）需停药治疗 停药35天后腹泻症状可明显缓解,饮食调节,肝癌的腹泻很常见要排除疾病的因素坚持饮食调节，可改善腹泻症状饮食建议清淡饮食，禁忌油腻高蛋白低脂肪避免刺激性食物、乳制品、粗纤维食物,顽固性腹泻,盐酸洛哌丁胺(易蒙停)，
7、一次两片，两小时可重复一天腹泻超过3次时使用，病人可以自己管理,3，脱发,与化疗导致的脱发不一样，病人主要是头发变稀疏，在用药18周左右会自己恢复。病人停药时会自行恢复。病人可以选择假发,Sharp临床中发生率为14%，3-4度发生率为0%Oriental临床中发生率为25%，3-4度发生率为0%,护士分享,脱发与皮疹、手足皮肤反应有脱发的患者，手足皮肤反应或皮疹也较重手足皮肤反应或皮疹减轻后，脱发症状也可随之好转严重脱发很少见耐受后可再生新发,护士分享处理措施,处理措施剪短发、戴假发用生姜擦头皮 用温盐水洗头（用食盐15g放入3000ml温水），每周一至二次 食疗：黑芝麻、黑豆、何首乌按摩头
8、皮：每天3次，每次10分钟心理抚慰也很重要接受脱发忽略脱发,实例,4，疲乏,几乎所有的晚期患者都有疲乏现象，特别是疾病进展期，疲乏的原因可能是多方面的，包括肿瘤自身，不良反应，一系列病理失调和其他原因。有文献报道，索拉非尼引起RCC患者甲状腺功能紊乱（21），68例中有7例甲低，1例甲亢。但出现临床症状的患者非常少，很少需要甲状腺素替代治疗。,Sharp临床中未报告Oriental临床中发生率为20%，3-4度发生率为3%,疲乏的治疗,建议肝癌病人如果出现疲乏，可以检查是否为甲低，如果是，可服用左旋甲状腺素片(优甲乐)100ug4板25s￥56.40Ps：不要指导病人如何使用左旋甲状腺素片。因
9、为补充甲状腺素需要专业内分泌科医生指导不断调节剂量，我们可以推荐病人直接去内分泌科调节。,疲乏的治疗2,一、治疗以下病因：疼痛抑郁、焦虑、紧张或睡眠障碍脱水食欲不振及恶病质药物治疗感染贫血：输红细胞或注射EPO（红细胞生成素）1万U皮下注射，每周三次作息,疲乏的治疗3,二、药物治疗精神兴奋剂（如早上5-10mg和中午5-10mg的盐酸哌甲酯）抗抑郁剂（未被证实）醋酸甲地孕酮和皮质激素：证据显示醋酸甲地孕酮（160mg，每日3次）及皮质激素地塞米松（4-8mg，1日2次）可改善晚期患者的疲乏感。=仅适用于肾癌病人90%左右的HCC患者都有肝硬化，肝癌病人慎用激素,疲乏的治疗4,自身调节在白天尽量
10、保持活力，不要睡太长时间通过有戏，音乐，书籍等方式放松睡前避免剧烈运动、咖啡因、烟草等食疗、中药保证营养摄入人参10克（药店可以买到饮片）代茶饮，晚间将人参嚼服中医药的辅助治疗心理辅导,5，皮疹,表现：多在服药开始后1周左右出现。四肢关节背侧最明显，如肘关节、腕关节、膝关节、踝关节。可伴明显瘙痒。大多可于出现后12周内自行消退。处理方法：皮炎平外用。炉甘石洗剂（止痒）口服抗过敏药物，如开瑞坦。葡萄糖酸钙注射液-门诊，缓慢静推。抗过敏,Sharp临床中未报告Oriental临床中发生率为20%，3-4度发生率为1%,皮疹CTCAE分级,护士经验分享,护士处理皮疹方法分享,实例皮疹,关节背侧,实例
11、-皮疹,头面部、躯干皮疹,6，高血压,表现：多在服药开始后34周出现。一般血压呈缓慢进行性增高。以舒张压升高更明显。罕见无法控制的高血压,Sharp临床中未报告Oriental临床中发生率为19%，3-4度发生率为2%Targets临床中发生率为17%，3-4度发生率为4%,高血压CTCAE分级,CTCAE:common terminology criteria for adverse events,2006,verson 3.0,National Cancer Institute,正常值：120/80 mmHg,高血压处理,血压升高160/100mmHg和/或出现相应症状的患者需要进行降压治
12、疗。使用降压药物，蒙诺（福辛普利）疗效确实。每日自行监测血压。使用抗高血压药物治疗后,仍然不能很好地控制血压，如血压持续升高或者出现高血压危象，则可考虑停用多吉美。,高血压的监控与处理,高血压的监测在治疗的前6周每周进行血压监测对先前即存在高血压的患者，用药前控制血压药物治疗：血管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂和利尿剂,优化药物选择(非肝代谢)缬沙坦(代文，80-320mg Qd)阿替洛尔(氨酰心安，50-100mg Qd)HCTZ(海捷亚，12.5-100mg Qd)替米沙坦(美卡素，20-80mg Qd)如果血压难以控制经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，需考虑减量或停药,高血压
13、的定期监测很重要！,7，疼痛,部分患者会出现疼痛，包括：腹痛，背痛，难以定位的周身疼痛处理:排除肝脏肿瘤进展，腹腔淋巴结转移，骨转移等疾病原因止痛对症治疗若出现个别患者无法耐受可减量服用，或停止用药,Sharp临床中发生率为8%,3-4度发生率为2%Oriental临床未报告,癌痛的治疗,癌痛三阶梯止痛治疗原则阶 梯 药 物 治 疗轻度疼痛 非阿片类止痛药辅助药物中度疼痛 弱阿片类非阿片类止痛药辅助药物重度疼痛 强阿片类非阿片类止痛药辅助药物,腹痛,洛芬待因：一次两片，Tid疼痛改善后停药,8，血象变化,HCC患者大多存在肝硬化脾亢，WBC和BPL基础值偏低。当白细胞小于1x109/L,血小板
14、小于45x109/L(或动态下降明显），需立即停药，同时应用集落刺激因子1个月内有血小板计数50109/L的患者，不推荐使用多吉美,血液系统常见不良反应,血液系统常见不良反应包括:中性粒细胞减少淋巴细胞减少血小板减少白细胞减少贫血血液系统不良反应大多数为12级且可控制,CTCAE 3.0,血液毒性的处理1,血小板减少症：密切监测血小板计数变化，同时注意患者的出血症状血小板小于50 x109/L，考虑应用止血药物预防出血；血小板低于20 x109/L或有出血时应考虑输注血小板必要时应用集落刺激因子或白细胞介素-11，刺激巨核细胞的生长和分化,CTCAE 3.0,血液毒性的处理2,白细胞减少症：避
15、免到人群密集处，预防感染白细胞小于1x109/L,中性粒细胞小于0.5x109/L时可考虑应用抗生素预防感染 出现发热症状及合并感染给予广谱抗生素治疗 考虑输注浓缩白细胞 应用集落刺激因子 遵医嘱治疗,血液毒性的处理3,中性粒细胞减少症：避免到人群密集处，预防感染白细胞小于1x109/L,中性粒细胞小于0.5x109/L时可考虑应用抗生素预防感染，应用集落刺激因子出现感染时给予广谱抗生素治疗考虑输注浓缩白细胞 遵医嘱治疗 出现3级以上的血液毒性时应考虑减量或停药,注意事项,密切监测血象变化，同时注意患者的出血症状；待稳定2周以后，减量服用23周，血象仍稳定后，可恢复全量。,9，肝功能受损,Sh
16、arp临床中发生率ULN(正常值)-2.5ULN或胆红素ULN-1.5ULN；2级：ALT/AST2.5-5ULN或胆红素1.5-3.0ULN；3级：ALT/AST5-20ULN或胆红素3.0-10ULN；4级：ALT/AST20ULN或胆红素10ULN。,胆红素ULN、AST/ALT ULN由于试剂盒不同，各家的数据不尽相同。,肝功能受损,多出现在使用30天以ALT升高为主早期干预治疗多能恢复一旦出现,可反复出现,需密切随访肝功能恢复后,恢复药物用量前期需继续加强保肝治疗临床需警惕伴有胆红素,ALT升高的患者,肝功能受损处理,1.以ALT升高为主且ALT升高=正常值2倍,但5倍 可暂不停药,
17、加强保肝治疗(静脉用药),密切随访肝功能变化(每周),若ALT进行性升高,需停药,肝功能受损处理,2.以ALT升高为主且ALT升高正常值5倍 停药,同时保肝治疗,待肝功能恢复正常,可恢复原有剂量.3.ALT升高同时伴有胆红素的升高,胆红素2-3倍正常值 停药,保肝,退黄治疗,随访过程尤需注意胆红素的变化,肝功能受损处理,医生体会出现黄疸的升高较ALT的升高临床风险更大,肝功能受损处理,排除转氨酶升高的其他原因。做病毒的检测，如病毒复制不活跃可继续服用索拉非尼，如监测病毒较活跃，应暂停服用索拉非尼，应用相应的抗病毒的药物减顿不减量400mgQD-QOD，减量或停药后不良反应应有所减轻。不能排除个
18、体差异引发的肝功能的损害,黄疸的诊断与处理,晚期肝癌患者时常伴有胆红素升高的现象，主要表现为肝内胆汁淤积。在有黄疸时应注意对其原因进行分析，是否肝脏储备能力下降造成，是否合并活动性肝炎，是否因药物引起，尤其应注意有无胆管癌栓。如排除梗阻性黄疸，可应用助胆汁排泌的药物,药物处理,1.还原型谷胱甘肽(TAD,阿托莫兰等)2.S-腺苷蛋氨酸(思美泰，意大利雅培)3.熊去氧胆酸(优思佛，德国福克大药厂)4.甘草酸(甘利欣,甘美|正大天晴药业)5.水飞蓟类6.软磷脂类,停药后剂量的恢复,第1次出现且经短期治疗肝功能恢复可直接恢复到原剂量若为再次出现,则先恢复至原先的半量,观察1-2周,再逐渐加量,若反复
19、出现肝损,则长期半量使用恢复用药早期继续加强保肝治疗(可口服甘平,易善复等药物),10，呕吐,Sharp临床中全部发生率5%，3-4度1%Oriental临床中未报慢性恶心是晚期肿瘤患者常见的不良反应，有70%-90%的患者会产生此类症状。晚期肿瘤患者出现恶心呕吐现象时一定要排除是否有便秘。类固醇激素如地塞米松可产生较佳的止吐作用。=RCC,恶心 呕吐处理方法,恶心、腹胀,地塞米松（5mg）+胃复安（20mg）一天一次，连续使用三天改善后停药,11，出血,Sharp临床中7%,3-4度的1%.Oriental临床中未报肝癌患者常有牙龈出血、皮下淤斑等出血倾向，主要是由于肝功能受损、凝血功能异常
20、所致，它在肝癌合并肝硬化的患者中尤为多见。消化道出血较为常见，主要是由于门静脉高压导致食管胃底静脉曲张所致。事实上，消化道出血也是导致肝癌患者死亡的最主要原因之一。,有出血史的患者能否服用多吉美,肝癌患者由于存在肝炎肝硬化等基础疾病，胃肠出血很常见，服用多吉美并未增加患者的出血风险相反，两个大型3期研究中安慰剂组患者严重胃肠道出血的发生率似乎高于多吉美治疗组。考虑到索拉非尼对血管系统潜在及未知的影响，对于有门脉高压、出血倾向的患者一定要提醒医生或患者注意密切监测，有活动性出血的患者暂不建议使用对于既往有胃肠道出血病史的肝癌患者，是否使用多吉美治疗要基于临床医师的经验进行判断，充分衡量利弊,肝癌
21、上消化道出血治疗原则,一旦发生呕血，家属应立即将患者送往医院采取急救措施，同时嘱患者去枕平卧，禁热食及其他蛋白质性食物。上消化道出血的抢救原则是：支持疗法，输液，输血,以防止和纠正休克，使用相应止血药物。抢救过程以输血最为重要，并用含丰富凝血因子的新鲜血。抢救的另一重要措施是止血。方法包括药物止血、机械压迫止血、内窥镜下血管栓塞止血和手术止血。,用药注意,活动性出血的患者不建议使用对于有门脉高压，出血倾向的患者应密切监察患者用药期间如出现呕吐物有血丝或黑便，应立即停药,生活注意事项,生活规律，不做剧烈运动 多卧床休息，并做有节奏的深呼吸，有助血液回流杜绝任何能增加腹腔压力的活动，如呕吐、便秘、
22、咳嗽、大笑、用力等调节饮食，宜吃营养丰富易消化的软食，切不可吃粗糙过硬的食品病人有腹水，要限制食盐的摄入未发生肝昏迷时，可适当进食优质蛋白质,预防措施,定期到专科医院复诊，必要时做食道和胃镜检查，以了解静脉曲张情况 可适当服一些降低门静脉压的药物，或行怒张静脉结扎，或采取手术治疗肝硬化门静脉高压决不可掉以轻心，否则后果不堪设想需要注意的是：研究结果表明索拉非尼未增加晚期肝癌患者的出血情况,肝癌上消化道出血治疗原则,药物止血 机械止血 内窥镜止血 手术治疗,应对,如果病人用药过程中出现出血，首先需要止血，需要停用药物1周（推荐不超过一周）Why？根据sharp临床试验不良反应数据支持3-4度发生
23、率1%,多吉美良好的耐受性,不良反应多为1-2级，且大多数治疗早期出现第一个治疗周期不良反应的发生多于以后的 几个周期在第一个治疗周期以后，手-足皮肤反应及皮疹/脱屑的发生率大大降低,多吉美良好的耐受性,3-4级不良反应发生率提示：随着治疗时间的延长，不良反应发生不会加剧随着治疗时间的延长，未出现意料之外或加剧的毒性反应,索拉非尼治疗1年的患者*,3级,1级和2级,4级,维持原剂量,减量或停用药物直至不良反应2级后重新开始原来剂量服药。,停用药物直至不良反应2级。降低一个剂量等级服药。,不良反应处理总结1,减量或停药后不良反应通常能迅速缓解减量或停药尽量不要超过1周重新给药后不良反应一般不会加重,3/4级不良反应需调整药物剂量,不良反应处理总结2,索拉非尼相关不良反应通常是可控制和可逆的多数不良反应不需要中断治疗积极与患者沟通可能的不良反应及应对措施早期发现和早期处理不良反应有利于及早控制不良反应有利于提高患者的依从性有助于提高患者的生活质量,不良反应处理总结3,预防预防措施心理准备多和患者沟通耐受性好不等于无不良反应多吉美的不良反应可逆、可控患者教育充分发挥多吉美护士专职随访患者的作用！销售与护士协作！,谢谢！,
