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1、肺栓塞和肺梗塞,福建省高血压研究所 福建医科大学附属第一医院,Pulmonary embolism and pulmonary infarction,肺栓塞(pulmonary embolism,PE)：各种栓子阻塞肺动脉系统的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞等肺梗塞(pulmonary infarction)：肺动脉发生栓塞后，其支配区的肺组织因血流受阻或中断而发生的坏死约1015的肺栓塞病例发生肺梗塞(肺的双重血供)。肺栓塞的病理和临床改变取决于肺血循环的状态和栓子的大小,流 行 病 学,在美国因静脉血栓(PE及深静脉血栓,DVT)住院人数6
2、50 000年,死亡人数近100 000人年,在心血管疾病谱中的发病率仅次于冠心病和高血压,同时也是全美第三位的死因,仅次于恶性肿瘤和心肌梗塞在美国,PE诊断后最初3个月的死亡率超过15%死亡患者中约1/3在症状发生后1小时内死亡,死亡患者中超过半数生前未作出诊断。据国内外尸检报告，PE的尸检检出率高达6779。诊断明确并经过治疗者死亡率降至28漏诊的原因主要是：医生对该病认识不足缺乏必要的诊断手段,发病机制及危险因素,1856年Virchow提出血栓形成三要素(1)血管内皮损伤(2)高凝状态(3)血液淤滞 现代观点认为,在静脉血栓形成中内皮损伤起着重要的初始和持续作用 绝大多数PE患者存在危
3、险因素,仅6%找不到诱因,危 险 因 素,年龄和性别:发病率随年龄上升,50-60年龄段最多见,20-39岁年龄组女性DVT发病率比男性高10倍肥胖吸烟既往有血栓栓塞性疾病史手术过程中麻醉时间过长下肢或骨盆的外伤或手术,由手术引起的因子、蛋白C活性降低和血小板粘附性增加长时间制动（骨折、手术或心梗后制动、“经济舱综合征”）妊娠（特别是产后）或使用雌激素高血压和充血性心力衰竭可增加血小板记数和粘附性的非法精神类药物（street drugs)高凝素质：凝血因子（因子、）升高、抗凝因子（蛋白C、S或抗凝血酶）缺乏、红细胞增多症、血小板增多症,恶性肿瘤（Trousseau综合征）国内报告以肺癌、消化
4、系统肿瘤、绒癌等PE较为多见，国外则以胰腺癌具有最高的发病率原发或继发性抗磷脂综合征肾病综合征(NS)陆慰萱等人对北京协和医院1991年至1997年5确诊的52例PE的回顾性分析，发现其中10例(19.2%)由NS引起其原因可能是凝血因子(、i)、抗纤溶酶和胆固醇增多，血浆蛋白、抗凝血酶、纤溶酶原、蛋白S减少，血小板粘附聚集功能增强和长期使用大量激素或强烈使用利尿剂导致血液粘稠，血液处于高凝状态而易并发PE,血栓的来源和分布,最常见来源于髂静脉和股静脉，其次是盆腔静脉血栓栓塞起源于上肢静脉或右心房、右心室者较少见血栓一旦进入静脉循环,约65%可分布于两肺,20%分布于右肺,10%分布于左肺双肺
5、下叶受累的机会为上叶的4倍,大部分血栓栓塞位于较大或中等(弹性或肌性)肺动脉内,达到较小动脉者不到35%骨折后脂肪栓和羊水栓塞更罕见,其血管阻塞的主要部位是肺微循环(小动脉和毛细血管,而非肺动脉),促发成人呼吸窘迫综合征（ARDS）空气和气体栓塞、寄生虫栓塞等,病 理 生 理 学,肺栓塞后的病理生理学改变涉及肺血流动力学,气体交换和呼吸动力学等方面心肺功能变化的程度取决于阻塞动脉的栓子的大小、数目和部位,亦取决于病人原有心肺功能状态生理改变包括伴右心室衰竭和休克的肺动脉高压,舒张期左室受损,伴气促和过度通气的呼吸困难,动脉低氧血症和肺梗塞,血流动力学改变,肺动脉分支阻塞面积超过30%50%时,
6、才会出现明显肺动脉高压(25mmHg平均压)，原有心肺疾病者则肺动脉高压可以剧增（如二尖瓣狭窄或COPD）急性肺栓塞时肺动脉收缩压可增高至100mmHg,但若出现明显三尖瓣反流,肺动脉压升高程度可较轻,仅达7080mmHg,除血栓堵塞肺动脉外，肺血管痉挛起着继发性的增加血管阻力的作用,低氧血症,聚集于血栓上的血小板释放血清素(5-HT),其他激素类物质的释放（如血栓素、组织胺等）,肺血管痉挛,如果肺血管阻力急剧增高,右心室不能产生足够的收缩力以维持正常心排量,则出现低血压,中心静脉压和右心房平均压增高在原来没有心肺疾病者,这种情况仅发生于大面积栓塞,肺血管床受阻至少50%,而通常达75%以上时
7、才会出现严重低血压和休克者,平均中心静脉压往往随之降低,多数患者在12-48小时内体循环动脉血压维持正常，并给人以血流动力学稳定的印象。随后常迅速发生缩血管药物抵抗的体循环低血压和心脏猝死,压力负荷过重,右室扩张,室间隔向左移位,左室顺应性降低,舒张期左室充盈受损,舒张期左室受损,右室后负荷增加 右室扩张、心排血量过少、三尖瓣环扩张致三尖瓣返流 右室衰竭,右室室壁压力负荷,挤压右冠脉,心内膜下灌注,右室微梗死,肌钙蛋白,BNP,前BNP,BNP:B型利钠多肽,气体交换和呼吸动力学的改变,肺栓塞的气体交换异常,动脉PO2降低肺泡与动脉氧气张力梯度增加呼吸性碱中毒低V/Q单位右向左分流解剖和生理死
8、腔增加一氧化碳弥散减低,肺泡间隙肿胀,肺泡毛细血管膜上的毛细血管旁受体,迷走神经传入活性,延髓呼吸神经元,肺泡过度通气,PaCO2,肺动脉阻塞,肺组织无血液灌流,“无效通气”(PE的生理特征),刺激,刺激,PE 的 临 床 征 象,呼吸困难及气促(8090),是最常见的症状，尤以活动后明显胸痛，包括胸膜炎性胸痛（4070）或心绞痛样疼痛(412)晕厥（1120)，可为PE的唯一或首发症状烦躁不安、惊恐甚至濒死感（55）,症 状,咯血（1130），常为小量咯血，大咯血少见咳嗽（2037)心悸（1018）需注意临床上出现所谓“肺梗塞三联征”（呼吸困难、胸痛及咯血者不足30,体 征,呼吸急促（70）
9、，呼吸频率20次分，是最常见的体征心动过速（3040）血压变化，严重时可出现血压下降甚至休克。紫绀(1116）,发热（43），多为低热，少数患者可有中度以上的发热(7)颈静脉充盈或搏动（12）肺部可闻及哮鸣音（5）和（或）细湿罗音（1851），偶可闻及血管杂音胸腔积液的相应体征（2430）肺动脉瓣区第二音亢进或分裂（23），P2A2，三尖瓣区收缩期杂音,PE 的 诊 断,Wells计分系统(最高12.5分)DVT的临床证据 3分PE可能性大于其他诊断 3分HR大于100次/分 1.5分4周内制动或手术 1.5分既往DVT/PE病史 1.5分咯血 1分癌症 1分,计分低于2分时PE的可能性很低(
10、2%可能性)计分大于6分时则PE高度可能(50%可能性),几乎所有PE患者D-dimer均升高(多500ng/ml),而D-dimer水平正常具有较高的阴性预测值Brigham and Womens 医院急诊室中可疑PE患者的连续1109次D-dimer检测中,547次正常,后者中仅2例为PE.该人群中D-dimer诊断PE的敏感性为96.4%,阴性预测值为99.6%D-dimer与纤维蛋白原比值高有助于考虑诊断急性PE,胸部CT扫描为首选的影象学手段第一代CT分辨率为5mm,有1/3的PE可能漏诊,尤其是亚段肺动脉,而第三代CT分辨率可达1mm没有第三代CT的单位,在胸部CT没有PE证据时可
11、加做下肢静脉超声,院外病人/急诊,住院病人,D-dimer,DVT,三代扫描仪,正常,下肢静脉超声,无PE,肺动脉造影,如临床高度怀疑,升高,胸部CT,一代扫描仪,PE,无PE,PE,无PE,无DVT,Circulation 2004,3(2),Samuel Z等推荐的诊断策略,PIOPED 研 究,美国国家心肺血液研究所进行的肺栓塞诊断方法的前瞻性研究(PIOPED)这是一项多中心的大型研究,主要是与肺血管造影进行比较,判断肺核素扫描在PE诊断中的准确性,研究的主要发现,呼吸困难和胸膜性胸痛是最常见的症状呼吸急促和捻发音是最常见的体征临床诊断结果(临床可能性)和肺核素扫描结合可在一定程度上提
12、高诊断的准确性当临床高度怀疑PE时,如核素扫描亦显示高度可能,则96%的病例为PE相反,如临床印象和核素扫描均提示低度可能性,则排除诊断的准确性亦高达96%,存在心肺基础疾病的患者,由于可能出现不确定的结果,故核素扫描的意义不大但具有高度可能性的扫描结果,其特异性在有或无心肺基础疾病的患者中无明显差异(97%对98%)正常的扫描结果中仍有2%-4%患者肺动脉造影结果阳性,但如患者下肢静脉检查无静脉血栓,即使不用抗凝剂预后仍很好,低度可能性扫描结果中仍有25%-40%存在肺动脉栓子,故建议将中度和低度可能性扫描结果归类为不能诊断性扫描高度可能性扫描结果特异性高(97%),但敏感性差,仅为40%,
13、肺血管造影,肺血管造影是PE诊断的金标准适应症通气灌注扫描为不能诊断性结果,且股静脉造影或肢体阻抗容积图结果阴性,但仍疑似PE者表现为急性肺原性心脏病和/或心源性休克,须行肺动脉取栓术前的急诊确诊性检查既往有PE病史且显示高度可能性扫描结果时高度可能性扫描结果伴有严重出血的危险性,诊断PE的其他检查,X线胸片肺不张胸腔积液膈肌抬高以胸膜为基底的实变影(Hampton隆起)肺动脉扩张血管截断征(残根征):下叶血管分支突然变细局部透过度增高:肺血减少(Westermark征)奇静脉增宽心腔扩大,动脉血气:低氧血症和呼吸性碱中毒Swan-Ganz导管:肺动脉压升高心电图检查窦性心动过速急性肺心病的图
14、形:SQT S S SV1导联呈Qr波形电轴右偏右室张力增高图形:V1 V3或V4导联T波倒置及V5、V6导联出现由于右室扩张引起的深大S波一过性不完全或完全性右束支传导阻滞非特异性ST段改变或T波倒置（近1/3患者出现）ST段V4 V6导联压低,V1、AVR和导联抬高上述四种检查均缺少特异性,股静脉造影:70-90%PE患者有膝部以上的DVT超声心动图右心室扩大除心尖部以外的右室壁运动减低室间隔运动异常三尖瓣返流吸气时下腔静脉无塌陷肺动脉扩张,危险分层和预后,Geneva预后指数(8分计分系统)癌症 2分低血压 2分心力衰竭 1分DVT病史 1分动脉低氧血症 1分超声证实的DVT 1分,计分
15、越高,预后越差,右室功能障碍是高危和严重临床不良事件增加的主要预后指标右室衰竭的线索包括颈静脉充盈、肺动脉心音亢进和三尖瓣返流杂音评价预后的最新进展是利用生物标志物,如肌钙蛋白升高预示右室微梗死,前BNP和BNP升高说明右室负荷过重,PE的预防和治疗,抗凝溶栓血栓切除术下腔静脉滤器分级弹力袜间断气压装置等,PE的抗凝治疗,肝素考虑急性PE时,如无抗凝禁忌症,应在进行诊断检查时即开始肝素抗凝静脉应用短效的未分离肝素初始冲击剂量80U/kg,随后18U/kg/h持续静滴APTT目标值60-80秒肝素治疗持续5天或以上后开始使用华法林,停用肝素前INR应维持在2.0-3.0之间停止静滴后,肝素的抗凝
16、作用迅速消失,低分子肝素对于稳定的PE患者,目前有应用低分子肝素代替未分离肝素的趋势DVT治疗的荟萃分析显示,与普通肝素相比,低分子肝素在降低死亡率的同时并不增加出血应用静脉造影的DVT研究显示低分子肝素瑞维肝素(reviparin)比普通肝素更有效减小血栓体积,长期应用低分子肝素可以降低癌症病人静脉血栓栓塞再发的危险低分子肝素单一治疗也适用于不能耐受华法林或不能维持治疗水平华法林治疗的病人如肝素治疗导致血小板减少,可以静脉应用直接凝血酶抑制剂阿加曲班(argatroban)和重组水蛭素(lepirudin),华法林应用未分离肝素或低分子肝素持续5天或以上后开始使用华法林,直至华法林剂量稳定P
17、E患者华法林治疗的INR目标值2.0-3.0基因变异可导致华法林S-异构体代谢降低,部分患者可能对小剂量华法林极敏感INR极度升高时应停药并口服维生素K浓缩的人重组因子a能安全快速逆转INR严重延长时的出血,为预防PE复发,应进行长期的抗凝治疗加拿大Kearon C等的研究显示华法林抗凝2年比3个月更有效意大利Agnelli G等研究发现抗凝治疗延长到1年的临床获益在停用华法林后消失另一项加拿大研究显示长期目标INR2.0-3.0的华法林抗凝比INR1.5-1.9更加有效且安全PREVENT研究中,已完成6个月标准抗凝治疗的特发性PE或DVT患者,再采用目标INR1.5-2.0的低强度华法林抗
18、凝,与安慰剂比较,减少了2/3的复发,新型抗凝药物,方达帕鲁(fondaparinux)为抗a因子制剂,7.5mg每日一次皮下注射的有效性和安全性至少和静脉用肝素相似FDA已批准方达帕鲁2.5 mg每日用于髋关节或膝关节置换术及髋部骨折手术患者的预防治疗直接凝血酶抑制剂ximelagatran口服每日两次有望替代华法林治疗,目前已用于治疗静脉血栓栓塞和全膝关节置换患者的预防,溶栓治疗,适应症为大块PE和血流动力学损害链激酶、尿激酶和rt-PA是目前常用的三种溶栓药物rt-PA是目前唯一经FDA批准的用于PE溶栓的药物,溶栓药物的使用方法链激酶:25万U静推30分钟后持续静滴10万U/小时12-
19、24小时,继而静脉使用肝素尿激酶:10分钟静推负荷剂量4400U/kg,然后在12-24小时内静滴4400U/kg/h,继而静脉使用肝素rt-PA:100mg持续外周静滴2小时,无论何种药物,溶栓3小时后均应进行检查以明确是否已达到纤维蛋白溶解的目的检测方法包括:优球蛋白溶解时间、纤维蛋白原水平、D-dimer、TT和PTT如检测指标仍未达到标准，可能需要再次给药,血栓切除术,溶栓治疗禁忌的患者，如果危险分层提示预后不良，可以考虑经导管或外科手术切除血栓经导管手术方法包括用高速盐水喷射造成Ventrui效应流体血栓切除术及经冠脉指引导管或Greenfield血栓切除导管用大注射器吸出血栓肺动脉
20、取栓术主要用于传统治疗效果差的大块PE和休克患者，死亡率约50%,肝素,无高危因素,危险分层,高危因素,单纯抗凝,考虑溶栓,血栓切除,因手术或创伤导致的PE,停止抗凝,华法林,目标INR2.0-3.0 6个月,特发性PE,持续无限期抗凝,PE的治疗策略,PE 的 预 防,预防对降低PE的死亡率和致残率及费用至关重要机械治疗方法包括分级弹力袜、间断气压装置、临时或永久植入静脉滤器药物选择包括未分离肝素、低分子肝素和方达帕鲁高危患者可能需要联合应用机械和药物治疗,总 结,急性PE是严重的心肺疾病，快速诊断并进行危险分层以决定治疗策略对提高患者的生存率非常重要长期的抗凝治疗将成为共识，尤其特发性PE患者须进行终生抗凝以防止复发PE的预防应具有普遍性意义,谢 谢！,
