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1、儿童慢性丙肝的流行病学、临床特征、诊治及预防 解放军302医院 青少年肝病诊疗与研究中心 朱世殊,提 纲,儿童CHC的流行病学特点儿童CHC的临床特征儿童CHC的诊断儿童CHC的治疗儿童CHC的预防,我国丙型肝炎的流行病学特点,抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至5059岁组的3.9%，无明显性别差异,丙肝病原学,黄病毒科1有包膜2 单股正链 RNA(9.6 kb)1,33000 氨基酸组成的多聚蛋白3RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4T:2.7 小时2每日复制量：10 兆(1012)病毒颗粒2,1.Purcell RH.NIH Consensus Conference
2、 on Hepatitis C.1997.2.Neumann AU et al.Science.1998;282:103-107.3.Rosenberg S.J Mol Biol.2001;313:451-464.4.Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.,HCV基因型,(P.Simmonds,Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001;356:1013-26),儿童基因型分布(2004-2006 n=92),丙肝的传播途径,输血吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露 10%（职业暴露、透析、家庭及母婴传
3、播、性接触）未知形式的HCV传播模式 20-40%,J Viral Hepat.2006 Nov;13(11):775-82.,需引起重视的丙肝传播途径,不洁注射（不安全注射）医源性感染（牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术）生活方式相关（文身、美容美甲、修脚）,母婴传播,抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性高至4%7%HCV病毒载量高可能增加传播的危险性 合并HIV感染时，传播的危险性增至20%,P0.01,P0.01,儿童传播途径分析(2004-2006 n=92),丙型肝炎与乙型肝炎比较,1.儿童CHC中男性明显多于女性，
4、年龄以学龄期多见。大部分儿童CHC为输血传播获得2.病毒基因1b型为儿童CHC的主要基因型。不同基因型的慢性丙型肝炎患儿性别组成、年龄、病程相似3.儿童CHC临床表现较少，发病隐匿，肝脏病理：部分患儿炎症及纤维化程度在2级及2级以上；CHC在儿童期有一定的比例发展为肝硬化,儿童慢性丙肝临床特征,感染时不同年龄的患者感染20年后肝硬化的发生率,感染时年龄 50岁,感染20年后肝硬化发生率26103763,魏来，北京大学学报.医学版,2002,34(5)574-578,儿童慢性CHC诊断,临床诊断病原学诊断病理诊断HCV早期诊断是早期治疗的关键,丙肝治疗目标清除病毒,主要目标清除病毒 SVR预防肝
5、硬化或肝纤维化的发生,次要目标延缓肝硬化和肝纤维化的进展防止失代偿性性病变防止肝癌的发生,*RVR=快速病毒学应答*EVR=早期病毒学应答,丙肝治疗疗效评估的概念,丙肝治疗疗效评估的概念,治疗结束时病毒学应答（ETVR/EOT)治疗结束时检测不出 HCV RNA持久性病毒学应答(SVR)随访期结束时（治疗结束后 24 周）检测不出 HCV RNA无应答（包括部分应答,NR)治疗结束时仍能检测出 HCV RNA 治疗中反弹（Breakthrough）治疗期间 HCV RNA载量降低或阴转，尚未停药HCV RNA载量升高或阳转 复发(Relapse)治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是停药随访期
6、 HCV RNA 阳性,慢性丙肝治疗的病毒学应答模式,Strader D,et al.Hepatology 2004;39:1147；Farci P,et al.PNAS 2002;99:3081,基线,治疗过程,HCV RNA阴性,HCV RNA水平,检测限,疗程结束,随访,随访结束,突破：治疗期间HCV RNA 由阴转阳,复发：疗程结束时HCV RNA为阴性，随访结束时转为阳性,SVR：随访结束时HCV RNA为阴性,EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性,治疗过程中疗效监测的重要意义,SVR是我们追求治疗目标早期应答模式可以预测SVR固定疗程是导致复发的可能原因之一根据不同应答模式采用不
7、同的疗程以提高SVR率Response Guided Therapy应答指导的治疗（RGT）策略,标准48周疗程:HCV RNA阴性持续时间,RGT研究设计,基因1型丙肝的RGT治疗策略,基因1型,RVR或cEVR,48周足疗程,pEVR,无应答,延长疗程,加大剂量或延长疗程,基因2/3型丙肝的RGT治疗策略,基因2/3型,RVR,未获得RVR,24周足疗程,延长疗程至48周,干扰素-2b+利巴韦林治疗儿童慢性丙型肝炎：安全有效,不同基因型或年龄的应答率,基因1型 基线HCV RNA 2 x 106 copies/mL的SVR率高于 基线 2 x 106 copies/mL：48%vs 26%
8、;P 0.05基因2/3型SVR率与基线病毒载量无关基因2/3型SVR率明显高于基因1型84%vs 36%;P 0.001年龄5-12 岁的SVR率明显高于年龄在12岁以上的青少年 57%vs 26%;P.001,Gonzalez-Peralta RP,et al.Hepatology.2005;42:1010-1018.,不良反应,最常见的不良反应头痛(69%)发热(61%)乏力(58%)精神神经(50%)19%的不良反应3级及4级中性粒细胞减少精神不良反应 1 例严重抑郁1 例自杀未遂，1例有自杀企图31%需要减量；7%停止治疗,结论,干扰素-2b+利巴韦林治疗儿童慢性丙肝，安全性良好 基
9、因2/3型或基因1型低载量者获得更高应答率不良反应多为轻中度少数有精神神经不良反应干扰素加利巴韦林治疗儿童慢性丙肝的疗效可与成人相比,PEG IFN-2b+RBV治疗儿童丙肝（1）,N=62年龄 2-17岁 佩乐能 1.5 g/kg，一周一次利巴韦林15 mg/kg/天，分两次服疗程 48周61例完成治疗根据试验设计，6个月后，23例停止治疗,PEG IFN-2b+RBV治疗儿童丙肝（2）,基因1型，22/46获得SVR(47.8%)基因2/3型，13/13获得 SVR(100%)基因4型，1/2SVR,耐受性良好83%的病人有白细胞减少，只有3例需要减量10.3%出现甲状腺自身抗体及甲状腺功
10、能障碍,PEG-IFN治疗小儿CHC的安全性和疗效的研究(302 n=151 2003-2008),肝脏病理特征,Peg-INF+RBV疗效,HCVRNA1b+2a 6 caseHCVRNA:ROCHE COBAS 100IU/ml,随访,不良反应,轻度流感样症状53.6%，发热45.7%，多为低热，乏力53.2%，食欲下降90.4%，皮疹3.3%血中性粒细胞计数2.0109/L为92.3%，其中1.0109/L为37.85%，2例血红蛋白降低至需要调整利巴韦林剂量 1例甲亢，同位素治疗后完成疗程1218岁组6例出现轻中度抑郁，均通过心理干预完成疗程,结论,Peg-IFN-+RBV治疗小儿CH
11、C可取得较高的SVR，初治与再治疗效与Peg-IFN-的剂量和疗程相关 小儿对Peg-IFN-的依从性比成人高，没有发生严重的不良反应,PEG-IFN+RBV治疗儿童丙肝,经验分享儿童的疗效肯定并具有良好的安全性剂量要定期调整处理好年龄和体重的关系注意不良反应，加强依从性青少年治疗期间要高度关注精神状态,初始评估开始IFN治疗前立即开始评估治疗中筛查在整个治疗过程中至少每8周(最好每4周)对抑郁状况进行一次评估对于发生了抑郁事件，或者正接受抗抑郁治疗的患者进行更频繁的评估初始阶段至少每周一次,何时对患者抑郁状况进行评估,精神检查的主要内容,情绪兴趣疲劳感、活力减退或消失思维及言语焦虑或激越症状躯体症状（食欲、体重、睡眠、性欲等）自杀观念、自杀企图与自杀慢性疼痛其他,与丙肝治疗相关的精神副作用随治疗时间变化情况,月,抑郁,疲劳,流感样症状,焦虑,1,2,3,4,0,发作频率及严重程度的增长,Dan A,et al.J Hepatol.2006;44:491-498.Constant A,et al.J Clin Psychiatry.2005;66:1050-1057.,进展,IL28B基因多态性小分子(DAA)治疗白蛋白-干扰素治疗,丙肝防治策略,谢谢！,
