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1、医院药品风险管理初探,北京协和医院药剂科 梅丹2013年9月8日,国情现状与用药安全,2006年医院协会公布中国患者安全目标“提高用药的安全性”2007年国务院部署整顿和规范药品市场秩序200907国务院启动药品安全专项整治2011年启动安全性再评价,企业不作为将出局招标引导企业自律，向高质量看齐？在经济可承受范围内生产？原辅料涨价,为抢市场不断扩产能,降成本,带来新的质量风险2011年医管司医院等级评审检查项-用药安全2012年毒胶囊事件,药品安全领域存在不同程度的诚信缺失20131231血液制品、疫苗、注射剂大限。至201301全国1319 家无菌药品生产企业，新GMP认证176(13.3
2、%)；尹力20130717经过连续几年整顿和规范，药品安全形势总体平稳。但在一些地方、某些环节上仍然存在着一些不规范的生产经营问题，甚至有的较为突出，问题长期没有得到解决,新华社2011/01/14北京青年报2011/01/14，陈瑞章 药品弹性标准初探-对比分析中美两国药典奥美拉唑肠溶胶囊标准 全球药讯2011（1）：16;：中国新闻网 发布时间：2013.01.14;医药经济报 2013.02.25,什么是药品安全,是指通过对药品研发、生产、流通、使用全环节进行监管所表现出来的消除了外在威胁和内在隐患的综合状态，以及为达到这种状态所必要的供应保障和信息反馈,向靖宇等，从铬超标药用胶囊事件分
3、析我国药品安全监管，中国药房2013,24(25):2308,医院药品风险管理,新药遴选与药品质量药品采购与贮存用药管理与用药决策（诊断、处方）药品调剂与配发执行医嘱（患者服药或护士执行）用药教育与用药监护用药后的废弃物处置,医院药师在临床实践中应关注药品的生产安全药品的包材安全药品的调剂安全药品的配置安全药品的给药安全药品的管理安全,FDA称中国近六成药企未遵守生产规范,FDA驻中负责人Christopher指出中国40%60%的制药商在经营上没遵守规范我国药企四至六成规模小、八成以上属中小，出口也多为粗放原料药国内药业生产标准本身就存在差异，而我国标与国外标准也有差异RDPAC表示“GMP
4、只是企业应达的最低标准，通过认证只是一方面,严格执行GMP才是关键，并不断改进提高才能获得市场认可”“中国辅料生产水平依然有待提高。曾有成员公司用后产品出现未知杂质。虽无证据证明该杂质会对用药安全产生危害，产品也完全符合国标，但该公司报废9批3000万元药品并重用进口辅料生产”中国药企目前在调整生产规范中的最大问题一是需投入大量资金进行硬件和软环境改造以提升产品质量一是高质量的药企得不到价格、医保等政策支持，某种程度上削弱了提升质量动力，也阻碍了企业做大做强走向国际市场的能力,www.yiyao.cc/html/yyzx/yaojiandongtai/.2011-7-1,EMA和MHRA提高G
5、MP检查力度,EMA在2012年7月发布年报指出，GMP检查发现，全球范围内药品质量缺陷事件的数量和占比都有明显增加EMA称增加检查次数主要是为加强对原料药和原料药/制剂生产企业的检查力度由于制药企业违反了GMP和其他如GCP等相关要求英药品和健康产品管理局MHRA发布20112012年GMP检查报告，“重大”药品质量缺陷或可导致病人严重健康危害的高风险事件发生率从20102011年的6.5%升到20112012的8.6%调查得出的2011年可能导致制药企业违反GMP的前十大因素中排名第一的仍然为“生产存在异常”其他“较差的质管”、“没恰当处理投诉”、“工艺验证不合标准”、“供应商审计不合格”
6、制药污染问题也日益显现，微生物污染控制可能存在缺陷EMA和MHRA暗指是由于从非欧盟国进口药品及如印、中 2013年欧盟打假新令实施，不要再用不合欧盟GMP生产的原料,中国药学会医药政策研究中心 医 药 信 息 简 2012 8 28,6,了解质量标准的变更-肝素,目前有肝素原料药批文的24家，但取得FDA认证的仅海普瑞和千红,20110928第一财经日报,http:/www.usp.org/usp-nf/hot-topics/heparin,20120520,任跃明 国内外生物技术类制品质量标准差异浅析 中国执业药师2012,9（9）:60-4,生物相似药的安全性,biosimilar me
7、dicines与原研药含有相同的活性成分、规格、剂型、给药途径、适应证、等效（治疗学可替换），符合相同的标准（成分、规格、纯度和质量）并在同样GMP条件下生产。关键在一致性和保持一致性一厂产品很难被另一厂完全精细复制，全球各国对此类药的审批和安全性监测各有不同，现状EMA-2006建立批准生物相似产品的透明管理过程，已批生长激素、促红素、非格司亭、RI、干扰素和LMWH的指南WHO-2007年认识此并启动制定全球规则，2010年发布FDA20100323生物制剂价格竞争和创新法案，规范化路径审批生物相似物，20120209颁布生物类似物产品开发指南草案澳大利亚2006、日200903、加拿大2
8、01003颁布生物仿制物指南EMA和澳洲要求提供12个月的免疫原性数据才能注册,生物相似药的安全性-PV,WHO Drug Information Vol 23,No.2,2009Pharmacovigilance Focus，ASHP dailybriefing20101102，CPA全球药讯2012,2:9。师少均，陈东生等，生物制剂的特殊性及其用药风险管理，中华医学会临床药学分会合理用药学组第一次学术会议资料汇编20130816沈阳：138-42,药用辅料的安全性管理,相关法规1995年，国际药用辅料协会IPEC（200多成员单位）颁布辅料GMP标准2005年，药用辅料注册管理办法、药用
9、辅料注册申报资料要求2006年，药用辅料生产质量管理规范（但未要求强制认证）2010年，药用原辅材料登记备案（DMF）管理模式20120802，SFDA加强药用辅料监督管理的有关规定我国存在的问题多由化工厂(45%)和食品生产企业(22%)生产，19%GMP药厂产（含注射用水）使用量不规范，过量使用说明书加注辅料成分少药典进展2005年版收录药用辅料72种，2010年版增加到132种，专设药用辅料附录原料考虑“安全、有效、质量可控”，而辅料则“安全、功能性、质量可控”应重新认识辅料的功能性：FDA和USP一同探讨药用辅料功能特性的指导原则将在新版USP体现。我国尚缺少功能性检测,吕秋军，药物不
10、良反应杂志2010，12（6）：410-4；人民网20100610,局部止痛剂苯甲醇0.9%苯甲醇作为注射剂溶媒可以耐受1%有溶血现象2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬结阿糖胞苷（赛德萨）鞘注时-切勿使用含苯甲醇的稀释液201207SFDA召回倍他米松（得宝松）环糊精（增溶）：肾毒性和溶血作用聚山梨酯80：溶血柠檬黄：偶氮类，与阿司匹林哮喘有交叉反应,甲泼尼龙说明书：本品使用苯甲醇作为溶媒，禁用于儿童肌内注射曲安奈德说明书：本品含苯甲醇，儿童禁用,药用辅料的不良反应,吕秋军，药物不良反应杂志 2010，12（6）：410-4,铬超标药用胶囊事件-国内影响较大的药品安全事件,20120415CCT
11、V每周质量报告报道部分药用明胶肠用皮革废料制胶囊，流入修正、蜀中等药企，铬超标90余倍（2010ChP空心胶囊含铬百万分之二）20120416SFDA全面开展对企业的监督检查和产品抽验，对存在铬超标药品进行下架、封存、召回并销毁20120501后新上市的胶囊剂药品实行铬限量批批检验到5月底，全国及时控制了问题胶囊产品20120801SFDA制定加强药用辅料监督管理有关规定，自20130201起执行20120803，全国铬超标胶囊剂药品市场清理全面完成。公安部、SFDA部署案件查办工作，河北、浙江、江西、山东、安徽等地公安机关迅速行动，药监部门全力配合，侦破重大刑事案件18起，抓获犯罪嫌疑人22
12、8名，查封胶囊、明胶生产企业28家，查明涉案胶囊5亿余粒，召回铬超标胶囊（剂）药品12.3亿余粒，查封涉案企业的生产线94条，查明胶囊产品和工业明胶产品销往各地80余家药品及食品生产单位的事实,http:/,药品包装的作用与问题,保持药品原有属性保护药品不受环境影响便于药品贮藏、运输（不破碎）、易使用（便利）包装适宜(绿色、可降解)、废弃物处理(特别是细胞毒)药包材特别是塑料包材、输液管线与药物的相互作用进入释出吸着化学反应变性,李大魁 中国安全输液问题探讨20081016；药品包装用材料、容器标准汇编（第一版）中国标准出版社2001:232；丹尼斯简克著药品与包装材料的相容性-可提取物与浸出
13、物相关安全性研究：6,药物输注时在输液管中的损失,安定给药途径口服注射肌注-注射部位疼痛静注-需十分谨慎，有时有危险静脉输注-宜采用国外文献报道PVC材料输注时有吸附,安定浓度有一定程度的下降1989年李主任等以输液浓度变化为指标，对安定等静脉给药系统的材质、溶媒、输注速率及输液管长度几方面研究,中国医院药学杂志 1989年第12期李大魁,诸明,刘文彬,沈以凤,叶立,紫杉醇说明书用药注意,百时美施贵宝（山东侨牌）不提倡未经稀释的浓缩液接触PVC。为减少pt接触PVC袋或其它装置释出的DEHP，稀释液应贮在玻瓶、聚丙烯瓶或聚丙、聚烯烃类塑袋，管线聚乙烯内衬如在PVC容器中稀释，从可抽提的DEHP
14、存量说明其含量随时间及浓度而增加通过0.22m滤器滴注，滤过设备连接的被包裹的很短的PVC入出口不引起DEHP明显溶出，稀释液通过时并无明显的效价下降不适宜用PVC容器和输溶管。配制与贮藏应用玻璃、聚丙烯或聚烯烃类容器，输注管道应用具有聚乙烯衬里的管道协和药厂（山东威高）未稀释的浓缩药液不要接触PVC器械或设备稀释的药液应储在瓶或塑料袋，用非PVC设备滴注,丁香园网站20130311查询,针粗,针细,Amgen公司召回Epo等,20100927报告Amgen Inc回收数批Epogen epoetin alfa 和 Procrit，含有非常小的玻璃碎屑其原因是药物与玻璃瓶发生作用为此，公司将缩
15、短效期单剂量瓶：从36月到12 个月多剂量瓶：从36月到15个月同时保证商业和患者的供货玻璃碎屑可能引起血栓、静脉炎、免疫系统反应和其他问题，多数情况下碎屑难以看到、感到不适或产生作用,ashp_daily_briefing 20100927,201305碳酸氢钠-应急事件处理,不合规药用玻璃包装须立即停用,药监检查信息显示，部分注射剂类药与所选用的药用玻璃存在相互作用，影响药品质量，存在安全隐患要求凡不符合药品包装材料与药物相容性试验指导原则的药用玻璃包装须立即停用并重新开展规范研究；严防选用不恰当药用包装材料造成药品质量问题通知规定，药品生产企业应根据药品特性选择包装材料生物制品、偏酸偏碱
16、及对pH敏感的inj应选121颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包材对药用玻璃生产厂定期现场质量审计和回顾分析，签质量协议，建供应商档案，定期考察药玻与药的相容性,健康报20121113,SFDA网站“关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知”,FDA要求关注输液泵的安全,20100423FDA发布要逐步改进外用输液泵、输液装置的安全性，在有可疑不良事件时不要离开 在过去的5年间FDA收到约56,000与输液泵相关的ADE报告，结果有损伤也有死亡(500例以上)。涉及各种类型的泵,ASHP dailybriefing 20100427，百特-用药安全时讯201
17、1，3（4）：1,2011年医院等级评审要求药师参与泵参数的调整,我国输液泵安全隐患问题,未注册配套使用的输液器重力输液器作为输液泵的配套耗材，品牌多，种类多病房里多种输液器容易造成混淆，安全隐患产品说明书、推广宣传中故意混淆概念,使医院陷入安全误区泵中输液管长期蠕动挤压后存在挤压破裂和过度塌陷的风险20110724SFDA通报输液泵注射泵流速控制异常ADE，指出泵耗材参数混淆和重力输液器用于泵造成破裂201208BDA启动输液泵生产企业再评价,http:/,2009年,2012年,提出建议请药厂改进包装,提升病房药品管理策略-ADC的使用201105,中国药学杂志2012,47(17):14
18、20,条码与电子监管码在临床应用？,静脉配液中心,2002年2月MOH医疗机构药事管理暂行规定，全肠道外营养和肿瘤化疗药物实行集中配制和供应2009年4月MOH静脉用药集中调配质量管理规范、静脉用药集中调配操作规程国外抗菌药床旁即用型，工业化生产提高安全性加药器进展-带针无针，进一步提高安全性,百特药学项目快讯2011,(2),FDA关于真菌性脑炎爆发的声明 Statement on Fungal Meningitis Outbreak,20121007注射“脏药”感染真菌性脑膜炎美CDC报7州可能由注射真菌污染药致感染真菌性脑膜炎,47人(死5)20121012FDA调查确认由在麻省New
19、England Compounding Centers(NECC)Framingham产多剂量密闭瓶的甲强龙污染FDA与CDC正鉴别瓶中的菌并与患者血中所携带是否一致FDA在研究药厂采样、全国报告有患者的各地医院采样FDA要求用药者或用过NECC厂产品者关注感染的症状，医生、诊所或医院让有症状者立即就医20121010 FDA与麻省药监局共同发布联合调查，配置的操作和设施环境是否无菌，以保护公众安全用药者应关注FDA药物警戒,药品安全事关人民群众切身利益、经济健康发展和社会和谐稳定。多年来，药品安全领域一直存在不同程度的诚信缺失问题，尤其是毒胶囊事件曝光后，社会反响强烈，为切实推动解决药品安全
20、领域诚信缺失问题，发改委、人民银行等七部委联合印发关于进一步加强药品安全信用体系建设工作的指导意见，要求建立健全药品研制环节信用体系建设建立健全药品企业产品质量信用管理体系完善药品流通体系，健全准入退出机制建立科学规范的药品招标采购机制建立药物临床使用评价制度加强药品广告监管，规范药品广告发布活动加快完善药品安全领域信用制度建设加快药品行业信用信息资源整合建立健全信用分类监管机制严格落实药品生产和经营主体责任,加强失信行为的联合惩戒积极发挥行业协会的推动和自律作用进一步加强部门之间的协同合作开展诚信宣传教育，完善社会监督机制,七部委要求建立药企质量信用体系,中国发改委网站 2012.11.2,
21、药品安全领域各环节(研发、产品质量、流通、招标采购、临床使用、广告)的信用建设提出要求,药品安全信用体系建设的运行机制和保障措施(制度建设、信息资源整合、分类监管、失信联合惩戒、行业自律、部门协同、宣教)提出要求,20130717CFDA召开药品“两打两建”专项行动动员部署工作会议，要求各地集中半年时间，在全国范围开展一场以严厉打击药品违法生产、打击药品违法经营、加强药品生产经营规范建设和药品监管机制建设为主要内容的“两打两建”专项行动“两打”重点是通过对药品生产经营企业、中药材专业市场、诊所和互联网的排查检查和监测，深挖带有区域性、系统性苗头和“潜规则”性质的药品安全隐患，严厉打击中药和化学
22、药违法生产行为，联合有关部门严厉整治中药材专业市场和打击网上非法售药行为，打击出租出借药品经营资质性质的违法经营活动，严厉整治诊所非法药品购销行为“两建”主要是建规范和建机制。针对发现的突出问题和症结，推出一些标本兼治的真招实策，打建结合、以打促建，构建药品安全规范化、制度化的格局“两打两建”是全面提升我国药品生产经营质量安全的需要，是巩固和扩大药品安全整治成果的现实需要。按照国务院提出的“最严格的药品安全监管制度”的要求，建立健全药品生产经营规范和药品监管机制,CFDA动员部署药品“两打两建”专项行动,CFDA 网站2013.07.17,1987 2007,药物安全评估与管理的三个10年,1.只计数自发的不良反应报告数量,2.暴露相关性（依从性、使用的周期、混杂的适应证）,3.积极主动的风险管理计划，更多地关注“代表性药物”用药内涵、分子的/基因的相关性,1900年前-药品的采集者1950年代-药品的调剂者1970年代-药品的制造者1990年代-病患的教育者2005年代-用药的管理者,药品风险管理既涉及管理问题又有专业技术问题,药剂科与药师-安全管药、合理用药,谢谢！,
