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1、低分子肝素(法安明)治疗UCAD的循征医学历程,UA/NQMI的推荐治疗,抗血小板药物阿司匹林噻氯吡啶氯吡格雷糖蛋白IIb-IIIa受体抑制剂,抗凝药物肝素、低分子肝素介入治疗PTCACABG,Cairns et al.Chest.1998;114(5):611-633,肝素在ACS治疗的作用,P.Throux et al.N Engl J Med 1992;327:141-5,单纯的抗血小板治疗：复发率高,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,肝素联用阿司匹林更有效,Oler A,et al.JAMA 1996;276(10):811-815.,Th
2、eroux 1988,0.01,0.1,1,10,Risc Group 1980,Cohen 1990,Cohen 1994,Holdright 1994,Gurfinkel 1995,相对危险度汇总(95%CI:0.44-1.02),肝素联用阿司匹林更有利,单用阿司匹林更有利,相 对 危 险 度,N=243N=399N=69N=214N=285N=143,临床应用肝素的局限性,Cohen,et al.N Engl J Med.1997;337:447-452.,临床应用肝素的局限性,药代动力学可预计性差出血或抗凝不足的危险性需监测APTT以调整用量监测检查增高整体的治疗费用,低分子肝素(法安
3、明)治疗UA/NQMI,FRISC的研究背景,90年代，肝素抗凝治疗已成为UCAD的常规治疗措施之一普通肝素应用的局限性越来越突出自从1985年第一个低分子肝素(法安明)被批准用于临床透析治疗，低分子肝素的优势越来越多地显现出来低分子肝素代替普通肝素?,1996年 FRISC,目的：评价低分子肝素(法安明)是否可用于UCAD的抗凝治疗第一项低分子肝素治疗UCAD的设计严谨的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(n=1506)对比：法安明+ASA vs 安慰剂+ASA,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,FRISC：试验设计,N=1506,7,500
4、 IU qd,(n=746),(n=760),天 数,6 35-45 150,住院患者胸痛72小时,法安明 法安明,120IU/kg sc bid,安慰剂,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,FRISC结果：急性期,法安明较安慰剂显著减少急性期的死亡或MI事件,P=0.001,法安明,安慰剂,死亡或心肌梗死(%),相对危险性63%,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,FRISC结果：急性期(联合终点),法安明,安慰剂,死亡或心肌梗死(%),相对危险性48%,法安明较安慰剂显著减少急性期的联合终点（死亡、MI
5、和血运重建）,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,FRISC结果：延长治疗(40天),死亡和MIP=0.07,法安明,安慰剂,死亡或心肌梗死(%),10.7,8.0,法安明,安慰剂,联合终点(%),23.7,18.0,死亡、MI和血运重建P0.005,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,FRISC结果：150天时的评价,死亡/MI/血运重建P=0.07,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,FRISC结果：高风险高受益,Lindahl.JACC 1997;29:43
6、-8,FRISC结果：法安明良好的安全性,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,FRISC：结论和意义,法安明可安全有效地用于UCAD的治疗无论是急性期(6天)，还是延长期(40天)法安明较安慰剂显著降低复合终点肌钙蛋白T0.1g/L者使用法安明可提高生存率(40-45天)基于FRISC试验的结果,法安明首先得到批准应用于UCAD,开创了低分子肝素用于治疗不稳定心绞痛的先河,FRISC提出的问题,联合终点的差异为什么在150天时消失?低分子肝素用于UCAD的延长期治疗恰当的时限及治疗剂量是多少?,为回答这些问题，设计了FRIC试验,LMWH延长期使用的
7、理论基础,在冠状动脉事件发生后，升高的凝血活性和病变处的血栓会持续存在长达数月急性期强化抗凝治疗停止后，患者自身的凝血活性的反应性升高LMWH自身的优越性为延长期治疗提供了可能性,1997年 FRIC,目的：评价低剂量的法安明(7500IU s.c qd)在延长期治疗(45天)是否可降低UCAD的死亡、MI及心绞痛复发前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验(n=1482)急性期：低分子肝素 vs 普通肝素 延长期：低分子肝素 vs 安慰剂,Klein at al.Circulation.1997;96:61-68,FRIC：试验设计,Klein at al.Circulation.1997;96:
8、61-68,FRIC结果：延长期(45天),延长使用低分子肝素对降低死亡、心梗和心绞痛复发与安慰剂无显著差异,法安明,安慰剂,死亡、心梗和心绞痛复发(%),Klein at al.Circulation.1997;96:61-68,FRIS结果：急性期(6天),低分子肝素在急性期对降低死亡、心梗和心绞痛复发与普通肝素无显著差异,法安明,普通肝素,死亡、心梗和心绞痛复发(%),Klein at al.Circulation.1997;96:61-68,P=0.33,FRIC：启示,UCAD急性期(6天),低分子肝素(120 IU/kg)与普通肝素同样有效UCAD延长期使用低剂量低分子肝素(法安明
9、 每日7500 IU sc)，对降低联合终点未见统计学差异.,Husted et al.Clin Cardiol.2001;24:492-499 Klein at al.Circulation.1997;96:61-68,在FRIC基础上设计了FRISC II研究,继续探讨低分子肝素(法安明)在 UCAD延长期治疗适宜的剂量及疗程?,1999年 FRISC II,目的：评价法安明在UCAD延长期治疗合适的时限及剂量比较积极血运重建与保守治疗效果的差别前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验(n=3489)法安明 vs 安慰剂介入治疗 vs 非介入治疗,FRISC II：研究流程,在3,489例不稳定
10、心绞痛和非Q波心肌梗死患者应用法安明和安慰剂对照的前瞻，随机，双盲研究。,FRISC II Investigators.Lancet.1999;354:701-715.,有禁忌症，被分入非介入组（N=1032）,非介入治疗（N1235）,介入治疗（N1222）,法安明组安慰剂组,法安明组安慰剂组,法安明组安慰剂组,90天,57天,1天,延长期法安明5000IU/7500IU/12H,随机分组治疗,无禁忌症，被随机分至：介入治疗非介入治疗,急性期法安明120IU/kg/12H,入院前48h有症状,Primary endpoint,Secondary endpoint,FRISC II 治疗方案,
11、急性期开放阶段，所有患者接受：阿司匹林法安明120IU/kg sc 每12小时 x 5-7 天-受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯按需使用72小时患者被随机化入延长期治疗阶段手术干预治疗(PTCA/CABG)非手术干预治疗延长期治疗的双盲阶段患者接受：安慰剂根据体重给予法安明5000IU 或7500IU Bid至90天。,FRISC II结果：法安明安慰剂(死亡,MI),双盲阶段，非介入治疗的患者：30天时，死亡和急性心梗相对危险性下降 47%(P=0.002)90天时，死亡和急性心梗相对危险性下降 19%(P=0.17),Husted et al.Clin cardiol.2001;24:4924
12、99,FRISC II结果：法安明安慰剂(联合终点),Husted et al.Clin cardiol.2001;24:492499,整个治疗期间，联合终点(死亡、心肌梗死和紧急血运重建)30天时,相对危险性下降 24%(P=0.001)90天时,相对危险性下降 13%(P=0.031),FRISC II:45天时未接受血管再通治疗的结果,Husted et al.,Eur Heart J 2002,0.10,0.09,0.08,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,10,20,30,40,60,80,达肝素,安慰剂,从双盲阶段开始的时间(天),
13、Probability of death/MI,29%,57%,50,70,90,P=0.0004,P=0.0415,无禁忌症但分入非介入治疗组的患者：仅在必要时性血管再通治疗,结果：介入治疗非介入治疗,FRISC II Investigators.Lancet.1999;354:708-715.,FRISC II:24个月内的死亡或心肌梗死,在高危患者法安明延长治疗可降低病死率(FRISC II),P=0.045,P=0.04,P=0.009,TnT 0.03g/l,TnT 0.03g/land ST-depression,Lindahl et al.,Eur Heart J 2000(ab
14、stract)Kontny,Clin Cardiol 2001,ST-depression,法安明延长治疗期的安全性(FRISC II),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,615天,1530天,3045天,4560天,6090天,严重出血事件(%),达肝素,安慰剂,至用药后45天，死亡和心肌梗死发生率显著降低，大大超过药物引起出血的危险性,Husted et al.,Eur Heart J 2002,FRISC II：结论,低分子肝素(法安明)延长治疗达45天有显著疗效，且耐受良好 降低主要终点持续45天 降低复合终点达90天 肌钙蛋白T水平0.1g/L者获益更大为血运重
15、建提供了一个“桥”成功介入治疗的患者，无需继续应用低分子肝素,FRISC II Investigators.Lancet.1999;354:708-715.,FRISC II给临床实践带来的指导,UA/NSTEMI,不适合介入治疗,药物保守治疗,急性期(法安明),延长治疗4-6周(法安明),适合介入治疗,客观原因不能行,急性期(法安明),延长4-6周(法安明),行PCI,不成功延长4-6周(法安明),成功不需要,其他临床研究,ESSENCE依诺肝素关于ACS急性期治疗研究TIMI 11B依诺肝素关于ACS延长期治疗研究FRAX.I.S那曲肝素关于ACS急性期、延长期治疗的研究,ESSENCE
16、研究,目的比较依诺肝素和普通肝素用于ACS急性期的疗效和安全性设计前瞻性、随机、双盲、多中心n=3171例入选发病24h内的患者,试验设计,依诺肝素1mg/kg q 12 H皮下+阿司匹林,普通肝素静脉，调整剂量+阿司匹林,14天,14天,30天,30天,不稳定性心绞痛和非Q波心梗,治疗期至少48小时,最长8天,随访期,N=3,171,ESSENCE,1年,1年,MI,myocardial infarctionASA,acetylsalicylic acid UFH,unfractionated heparinIV,intravenous,Cohen M,et al.N Engl J Med
17、1997;337:447-52Goodman SG,et al.J Am Coll Cardiol 2000(in press),ESSENCE 结果（死亡/MI）,48h，14天，30天均较普通肝素低，但无统计学差异,ESSENCE 结果（三重复合终点）,14天时，伊诺肝素治疗组患者主要终点事件发生率降低（P=0.01)30天时可以得到相似的结果，1年仍有降低的趋势。,ESSENCE 研究结论,ACS/UCAD急性期，伊诺肝素与静脉普通肝素比较，疗效好于普通肝素，安全性相当。,TIMI 11B 研究,目的在ACS/UCAD急性期与静脉普通肝素比较和延长期与安慰剂比较，低分子肝素（伊诺肝素）能
18、否降低死亡、心梗和急性血运重建发生率。设计前瞻性、随机、双盲、多中心n=3910例（其中延长期2364例）入选发病24h内的患者,依诺肝素 固定剂量 65 kg 40 mg60 mgq 12 h,试验设计,依诺肝素30 mg 静注+1.0 mg/kg q 12 h皮下,普通肝素70 U/kg 静注+15U/Kg/h 静脉,不稳定性心绞痛非Q波心梗,急性期最短 72h,最长 8 天,慢性期,固定剂量安慰剂 皮下q 12 h,43 天,N=3,910,TIMI-11B：,延长35 天,TIMI 11B：死亡/MI/紧急血运重建,TIMI 11B,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,2
19、0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,p=0.049RRR=12%,19.6%,17.3%,%,Days,UFH Placebo,Enoxaparin,60%,14.5%,12.4%,RRR=15%P=0.048,出血性事件(所有接受治疗的患者)在急性期两组大出血危险相近似,72 hoursMajor haemorrhage14(0.7)16(0.8)0.714Minor haemorrhage 45(2.3)99(5.1)0.001End of initial hospitalizationMajor haemorrhage 19(1.0)29(1.5)0.1
20、43Minor haemorrhage 48(2.5)176(9.1)0.001Between day 8 and day 43Major haemorrhage 18(1.5)34(2.9)0.021Minor haemorrhage 62(5.2)227(19.3)0.001,Time pointUFHEnoxaparinP value(n=1936)(n=1938),UFH,unfractionated heparin,UFHEnoxaparinP value(n=1185)(n=1179),Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-1601,T
21、IMI 11b 研究结果（急性期）,ACS/UCAD急性期与普通肝素比较，伊诺肝素组显著降低死亡、心梗和急性血运重建联合终点。与普通肝素比较，伊诺肝素组显著降低急性血运重建联合终点。与普通肝素比较，伊诺肝素组死亡和心梗联合终点无显著差异。两组严重出血事件无显著差异。,TIMI 11b 研究结果（延长期）,ACS/UCAD延长期两组死亡、心梗和急性血运重建联合终点无显著差异。严重出血事件，伊诺肝素组显著大于普通肝素-安慰剂组。,TIMI 11b 研究结论,ACS/UCAD急性期，伊诺肝素与静脉普通肝素比较，效果至少等同或好于普通肝素，安全性相当。延长期伊诺肝素治疗不能获益，但是显著增加严重出血事
22、件。,FRAX.I.S研究,目的在ACS/UCAD患者，低分子肝素（那屈肝素）能否安全有效延长治疗到发病后14天，从而降低死亡、心梗和复发心绞痛发生率。设计前瞻性、随机、双盲、多中心n=3468例入选发病48h内的患者观察终点和出血发生到3个月,安慰剂,试验设计,5000IU普通肝素静脉入壶后1250IU/h静滴，监测Aptt值并控制在正常值1.5-2.5倍,那屈肝素静脉87IU/kg入壶后，87IU/kg/12h 皮下注射BID,不稳定性心绞痛，非Q波心梗,急性期 6天,延长期14天,安慰剂,N=3468,FRAX.I.S研究,那屈肝素静脉87IU/kg入壶后，87IU/kg/12h 皮下注
23、射BID,87IU/kg/12h 皮下注射BID,随访3个月,FRAX.I.S研究结果,在6天、14天和3个月，全部三组比较，死亡和心梗发生率无显著差异。那屈肝素6天组、那屈肝素14天组与普通肝素-安慰剂组在6天、14天时，死亡、心梗和复发心绞痛发生率无显著差异。到3个月，那屈肝素14天组与其他两组相比死亡、心梗和复发心绞痛发生率显著增加。严重出血事件：在14天和3个月，那屈肝素14天组显著大于其他两组。,FRAX.I.S研究结论,那屈肝素不适合ACS患者延长期治疗。那屈肝素未被批准用于ACS的抗凝治疗。,FRAX.I.S试验设计,组1，1166例，那屈肝素静脉入壶后，87IU/kg/12h
24、皮下注射，治疗6 2天。组2，1151例，那屈肝素静脉入壶后，87IU/kg/12h 皮下注射，治疗14天。组3，1151例，5000IU普通肝素静脉入壶后，1250IU/h静滴，监测Aptt值并控制在正常值1.5-2.5倍，治疗6 2天。,FRAX.I.S研究结果,那屈肝素6天组、那屈肝素14天组与普通肝素-安慰剂组在6天、14天时，死亡、心梗和复发心绞痛发生率无显著差异。到3个月，那屈肝素14天组与其他两组相比死亡、心梗和复发心绞痛发生率显著增加。在6天、14天和3个月，全部三组比较，死亡和心梗发生率无显著差异。严重出血事件，在14天和3个月，那屈肝素14天组显著大于其他两组。,FRAX.
25、I.S研究结论,那屈肝素治疗ACS/UCAD患者14天，不能获得延长治疗所期减少死亡和心梗的益处，反而增加了严重出血事件。那屈肝素不适合延长治疗ACS/UCAD患者。那屈肝素未被批准用于ACS/UCAD。,临床试验之间可以比较吗？,试验目的，实验设计，入选患者的情况不同，结果不同，临床试验之间不好比较目前还没有三个药物的直接对比的试验。,低分子肝素与普通肝素比较,荟萃试验结果显示 对于UA/NSTEMI患者，急性期皮下LMWH与静脉肝素比较，其疗效至少等同或好于普通肝素，安全性方面是相当的,使用更方便。,法安明治疗UCAD的循证医学历程,急性期处理,FRISC/FRIC,FRISC II,导管
26、室,急诊室,延长期治疗,DREAM,UCAD的抗凝治疗,2002年ACC/AHA对治疗UA/NSTMI指南有如下新的推荐：,Circulation 2000;102(10):1193-209,“应在使用阿司匹林和或氯吡格雷抗血小板治疗的基础上，皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素进行抗凝治疗(I类指征、a级依据)。”,关于ACS延长期使用低分子肝素：,FRISCII 结果提示，经过选择的内科药物治疗患者或延迟做血管造影的患者，有必要延长使用低分子肝素的时间延长期使用剂量：5000 7500IU sc Bid,ACC/AHA UA/NSTEMI Guide line,UCAD的抗凝治疗2002年ACC/AHA指南,
