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1、进展期胃癌化疗规范及方案的优化选择,北京大学附属肿瘤医院 消化内科 沈琳Department of GI,School of Oncology Peking University,Beijing,2023/3/2,中国胃癌的发病率和死亡率,世界范围内，中国是胃癌发病率最高的国家之一总数:934000,其中 42%发生在中国(2002)#疾病部位 胃窦仍然是最常见部位 胃食管结合部发病率升高的趋势多数患者确诊时已为进展期胃癌，且约70需要化疗,#Kamangar et al,J Clin Oncol 24:2137-50;2006,上海(2002-2004):发病率仍高:恶性肿瘤中，男性占第二位
2、，女性占第三位疾病部位:胃窦最常见,为 39.88%,小弯为12.68%,中国大城市中胃癌的发病率,J sur concepts practice 2008,vol 13,No 1 24-29,北京(2003-2007),中国胃癌发病的特点,J Surg Concepts Pract 2008,Vol.13,No.1：24,上海市胃癌发病流行现况,早诊率低治疗水平差异大国内高水平的临床研究少，循证医学依据较少,更要求规范治疗行为，统一诊疗标准，特别是综合治疗,NCCN胃癌治疗指南中国版药物治疗部分,遵循 循证医学原则，结合亚洲现状和水平以及中国国情 2007.v.1至2009.v.2，目前正修
3、订2010.v.2版,Randomized Phase III Study In First Line For AGC,胃癌规范治疗：NCCN指南作用,框架、原则基本操作规程循证医学原则综合治疗理念,临床的复杂性 个体化问题 临床研究课题 学科发展和协作,倡导规范治疗,提出临床研究问题,NCCN 2010.v.2更新，引发新的讨论,转移性或局部进展期胃癌的化疗DDP+氟尿嘧啶类(5-FU 或卡培他滨 或替吉奥胶囊)口服氟尿嘧啶类药物(卡培他滨,替吉奥胶囊)术前/术后化疗术前放化疗最佳支持治疗出血 梗阻恶性腹水,治疗指南更要求细化，并适合各期患者,phase III Ramdomized 3-a
4、rmed study of S-1 monotherapy versus S-1/CDDP(SP)versus 5-FU/CDDP(FP)in patients with advanced gastric cancer(AGC)(SC-101 study),Chinese patients;Ramdomized;Multicenter Comparison study,Peking University School of Oncology,分层因素:KPS,转移器官数目是否胃切除术,R,S-1 S-1:40mg/m2,bid(4 weeks on/2 weeks off),S-1+CDDP
5、CDDP:60 mg/m2 iv(d8)S-1:40mg/m2,bid(3 weeks on/2 weeks off),5-FU+CDDP CDDP:20mg/m2 iv(d1-5)5FU:600mg/m2 civ(d1-5)q4ws.,主要研究终点:RR次要研究终点:OS,TTF,不良事件 最终分析患者数:224 例,Evidence:SC-101Jin et al.ASCO 2008#4533入组患者：不可切除/复发性胃癌,If failed,can switch to S-1,SP vs FP p=0.0021,有效率,FP组41例患者进展后转入S-1组，又达到14.6%有效率(S-1
6、作为二线化疗),不良反应(3/4),OS,结 论 S-1 及SP 均安全有效 S-1+DDP可作为中国进展期胃癌一线治疗选择,Primary Endpoint:Overall SurvivalSecondary Endpoints:Progression-Free Survival Safety Time to Treatment Failure Overall Response Rate,ClinicalTrials.gov ID:NCT00400179,FLAGS Study Design,24 countries/146 centers/1053 patients/non asian t
7、rial,Log-rank Test:p=0.1983Hazard Ratio:0.92(95%CI:0.80,1.05)Median Overall Survival:CS:8.6 months CF:7.9 months,Overall Survival(FAS),Evidence：phase III ML17032:XP vs FPKang YK Ann Oncol.2009 Jan 20.666-673,Superior ORR with XP vs.FP,Superior PFS with XP vs FP,2002.6-2004.8纳入141 例患者(中位年龄Age:53.7ys)
8、化疗方案:Cape 1000mg/m2 Bid d1-14DDP 20mg/m2 iv d1-5 q3W WHO 评价疗效 CTC v2.0评价不良反应,有效率,CR 3(2.1%)PR 48(34.0%)SD 51(36.2%)PD 39(27.6%),mOS:12.0m,ORR:36.2%安全性：3/4 AE 5%,Evidence：中国胃癌XP临床II期研究 金懋林等.中华肿瘤杂志 2008 Dec;30(12):940-3,结论卡培他滨 联合小剂量分次给予顺铂 一线治疗进展期胃癌安全有效。,Meta-analysis of REAL2 and ML17032 trials in adv
9、anced oesophago-gastric cancer,Evidence:Meta-analysis of REAL2 and ML17032 Trails comparing Capectabine with 5-Fluorouracil(5-FU)in Advanced Oesophage-gastric cancerAFC Okines,et al.Ann Oncol.2009 Sep;20(9):1529-34.Epub 2009 May 27.,结 论卡培他滨为基础联合化疗方案较5-FU为基础方案治疗进展期胃癌总生存期及有效率。,Evidence：卡培他滨 对比 S-1A ra
10、ndomised multicentre phase II trial of 卡培他滨 vs S-1 as first-line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer.Y.Kang,Br J Cancer.2008 Aug 19;99(4):584-90.,Evidence：卡培他滨 vs S-1:不良反应 Y.Kang,Br J Cancer.2008 Aug 19;99(4):584-90.,对比XP和SP的回顾性研究Young Mi Seol et al
11、.Jpn Jclin Oncol 2009:39(1)43-48 doi:10.1093/jjco/hynl 19,2010.v.2 NCCN 指南更新 中国版,2010.v.2 NCCN 指南中国版,手术前、手术后的化疗,如术前未应用(m)ECF，根治术后应该采用何种辅助治疗方式及治疗方案?,替吉奥单药ECF 及ECF改良方案卡培他滨+奥沙利铂-CLASSIC 研究(进行中)?纳入D2根治术后II/III期患者安全性良好,生存期数据正在随访放疗联合化疗(XP)-ARTIST 研究(进行中)?纳入D2根治术后Ib(T2bN0)-IV(除外M1)期患者比较 XP 对比XP+放疗(RT)耐受良好,
12、生存期数据正在随访其它临床研究？,Patients：3809 ptsMethods:12 RCT from Jan.1998 to Dec.20074 from Japan,4 from Italy,2 from France,1from Spain or PolandT1 was excluded,only D1 or more was includedSurgery alone group(1913 pts)vs CT+surgery group(1896 pts),British Journal of Surgery,Jan,2009;96:26-33,Results:The poole
13、d HR for OS was 078(95 CI 071 to 085)in favour of chemotherapy.Subgroup analysis showed that the advantage of chemotherapy was not influenced by depth of tumour infiltration status of lymph node metastasistype of lymphadenectomy geographical distribution of patients route of drug administration,Meta
14、-analysis shows survival benefit of adjuvant chemotherapy group.,Favours chemotherapy+surgery,Favours surgery alone,根治性胃癌切除术(D2),R,单纯手术组,S-1S-1:40-60 mg BID for 28 days q6wks for 1 year,分层因素:不同中心 II/IIIA/IIIB期*,主要研究终点 总生存期 次要研究终点 无复发生存 安全性,*Japanese Classification of Gastric Carcinoma,13th ed,1999,E
15、vidence:ACTS-GC 研究设计S Sakuramoto:N Engl J Med 357,1810-20,2007,总生存期,不良反应,Evidence:ACTS-GC study result S Sakuramoto:N Engl J Med 357,1810-20,2007,Stage II,0,1,2,3,4,5,0,50,100,232233,230226,186178,10088,2527,(years),No.at riskTS-1Surgery,3年OS-TS-1 90.7%-Surgery alone82.1%,HR=0.59 0.36-0.99p=0.042(lo
16、g-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,231233,215207,161143,8568,1919,(years),3y RFS-TS-1 83.7%-surgery alone72.1%,HR=0.55 0.36-0.83p=0.004(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),Stage IIIA,0,1,2,3,4,5,0,50,100,194203,191196,136132,6759,1814,(years),No.at riskTS-1surgery,3 year OS-TS-1
17、77.4%-surgery62.0%,HR=0.66 0.45-0.97p=0.032(log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,194203,176170,111102,5247,117,(years),3year RFS-TS-169.1%-surgery56.5%,HR=0.64 0.45-0.90p=0.009(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),Stage IIIB,0,1,2,3,4,5,0,50,100,8983,8576,5954,3425,1010,(years),N
18、o.at riskTS-1Surgery,3y OS-TS-163.4%-surgery56.6%,HR=0.73 0.45-1.18p=0.192(log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,8983,7660,4335,2617,56,(years),3y RFSTS-149.9%-surgery38.3%,HR=0.69 0.46-1.04p=0.075(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),无统计学差异！,II、IIIA期根治术后患者,S-1单药辅助化疗显著改善总生存期和无复发生存
19、IIIB期根治术后无统计学差异（患者样本量不足?）(每组不足90例)目前国内外的相关研究中国实际状况,30,Evidence:ACTS-GC 亚组分析S Sakuramoto:N Engl J Med 357,1810-20,2007,入选标准:,ResectedStage IB-VI M0,Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma,5FU/LV,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,5FU/LV,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,Macdonald JS et al,ASCO GI Cancers Symposi
20、um 2004,Abstract 6.,术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,281例,275例,大部分肿瘤位于胃远端20%为贲门癌69%为T34 期85%有淋巴结转移,D0/D1:90%D2:10%,INT0116与ACTS-GC试验结果对比,胃癌患者根治术后复发转移模式分析-北京肿瘤医院消化内科单中心分析,回顾性分析:1995.6-2007.6,我科收治的R0术后、组织学证实为胃腺癌的胃癌患者845例排除术后镜下有病灶残留（R1）或肉眼有病灶残留者(R2)，排除术后病理相关资料及复发转移随访资料不全者肿瘤分期依据美国肿瘤联合会（AJCC）胃癌的TNM分期法所有的复发患者通过影像学或（和
21、）胃镜或组织学证实。,结 果,5年生存率分别为:Ia 89%、Ib 92%、II 61%、IIIa 38%、IIIb37%、IV 18%。,426例(53.1%)复发 局部复发151例（35.4%）远处转移187例（43.9%）腹膜转移91例（21.4%）,802例胃癌患者入选，中位年龄59岁，中位随访时间70.7个月,胃癌根治术后复发转移情况对比,Kimmie Ng et al,The Cancer journal,June 2007,韩国 III期试验(ARTIST):可切除胃癌术后辅助XP与XP+放疗的III 期试验,Lee,et al.ASCO GI 2009,XP:卡培他滨 2000
22、 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程,D2 根治胃癌,主要终点:3年无病生存率次要终点:总生存,毒性,生物标记分析458 例患者随机化,随 机化,XP:2 疗程,卡培他滨 1625 mg/m2/day+放疗 45 Gy5周,XP:2 疗程,可切除胃癌围手术期化疗-MAGIC trial,胃癌（占85%）或低位食管癌（15%）,ECF*3cs-手术-ECF 3cs,单一手术,N=2505Y 38%,N=2535Y 23%,ECF:E 50mg/m2C 60mg/m2FU 200mg/m2/d civ,D.Cuuningham 2005 ASCO ab
23、s 4001,Cunningham et al,NEJM 2006,3 cyclesFP Q4W,可切除胃癌新辅助治疗III期研究FFCD 9703,FP方案：顺铂：100 mg/m2 d1；5FU：800 mg/m2 d1-d5 ci,3 cyclesFP Q4WN113,SurgeryN111,R,可切除的胃癌（89）或食管癌（11）患者,Boige V et al.J Clin Oncol 2007;25:4510.,surgery,中位随访时间：5.7 年；R0切除率：84%vs 73%(p=0.04).围手术组中术前化疗患者为109人，术后化疗患者为54人。3年和5年DFS：40%和
24、 34%vs 25%和 21%.(p=0.003，HR0.65 95%CI 0.48-0.89).5年OS:38%vs 24%(p=0.02,HR=0.69 95%CI 0.50-0.95),2010.v.2 NCCN 指南中国版,手术前、手术后的化疗,氟尿嘧啶类联合铂类？,术后放化疗（5-FU/CAPE),新辅助治疗药物、方案选择？适应人群？治疗评价？时限？,可切除胃癌新辅助治疗：英国ECX方案研究,方法：N=34，食管胃结合部癌术前新辅助化疗ECX：EPI 50 mg/m2 d 1,DDP 60 mg/m2 d 1,CAPE 625 mg/m2 b.i.d,X4 疗效：切除率：76%（26
25、/34）：R0 73%,R1 27%；pCR 5.9%中位OS：17月 中位PFS：13月 安全性：级中性粒细胞减少 62%；手足综合征 15%；2位患者术后60天内死亡。,N Starling et al.British Journal of Cancer 2009.,初始无法切除胃癌术前治疗：希罗达多西他赛顺铂(DXP)II期研究,方法：49位未能切除的局部进展或转移性胃癌患者术前DXP方案（DOC 60 mg/m2 d1；DDP 60 mg/m2；CAPE 937.5 mg/m2 BID d1-14）每三周为一个周期；手术在4-6个周期后进行。,Sym SJ et al.Ann Surg
26、 Oncol.2009,疗效：手术率：74（36/49）；R0切除率：63（31/49）中位PFS：12.1月；中位OS：22.9月.安全性（3/4级毒性反应）：中性粒细胞减少 69%；中性粒细胞减少性发热 4%；手足综合征 8,胃癌的整体治疗模式,非单一手段！非单一阶段！非单一药物、方案！整体考虑、系统规划、仔细观察、合理调整多学科协作综合治疗,以患者为中心！多学科的早期参与！,转移性/复发性胃癌化疗方案的优化,晚期胃癌化疗姑息手术或局部治疗,生存目标,姑息化疗,延长生存期改善生活质量,晚期/广泛进展期胃癌的治疗以化疗为主的综合治疗,涉及：化疗药物的选择、方案、实施 姑息手术治疗的意义和时机
27、,Randomized Phase III Study In First Line For AGC,方案的改良,减少药物组合三药变两药改变给药方法三周变两周或一周更换药物新药换老药,目的：保证疗效，减低毒性！,V325 研究结果,TCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择,Moiseyenko et al,ASCO 2005,Abstract 4002,*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应，75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,问题：高效！高毒！,a randomized phase II trial of the Swiss Group for
28、 Clinical Cancer Research.Chemotherapy-naive patientsECF vs DC vs DCF vs DF,减少药物：从三药组合变为两药组合DC/DFRoth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.Thuss-Patience PC,Kretzschmar A,et al：J CO.2005 Jan 20;23(3):494-501.,a randomized phase II trial106 patients includedwDCF vs wDXwDCF:DOC 30mg
29、/m2 d1 d8;DDP 60mg/m2;5-Fu 200mg/m2 civ wDX DOC 30 mg/m2 d1d8;CAPE 1600 mg/m2 d1-14,改变给药方法：Weekly、适当减低剂量强度、选择有协同作用的组合N.Tebbutt,et al,Asco 2007,4528.,更换药物：paclitaxel vs docetaxelPark SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb;17(2):225-9,Phase:II,randomized Patients：77 cases with measurable metastatic gastri
30、c cancer(PF vs DF).,Conclusion:Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastric cancer,with different,but acceptable,safety profiles.,如何优化方案,1+1=21+12,?,从临床到基础,序贯一线选择,52,TAX-GCDCF对比CF一线治疗晚期胃癌的随机、开放、多中心III期注册临床研究,晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展有可测量病灶KPS70重要脏器功能符合要求,多烯紫杉醇顺
31、铂/5-氟尿嘧啶,顺铂/5-氟尿嘧啶,N=2201:1 随机,研究终点：TTP OS、ORR、安全性,DOC 60 mg/m2，CDDP 60mg/m2 d1，5-FU 600mg/m2 d1-5,CDDP 75 mg/m2 d1，5-FU 600 mg/m2 civ d1-5,21 days/cycle,Factors that affect Xeloda Efficacy,The efficacy of Capecitabine correlated with the ratio of TP/DPD.,DPD exists in various types of human cancers
32、,05101520,050100150200,*,DPD(pmol/mg protein/min),*P 0.05 vs.Control by the Students t-test,*,*,*,*,*,*,*,*,Induction of TP by antitumor agents(Human WiDr colon cancer xenograft),Combination with TP up-regulators,Exp.3 oxaliplatin,*,A phase II study of Capecitabine in combination with paclitaxel seq
33、uenced with capecitabine maintenance as 1st line therapy in advanced or recurrent gastric cancerML20312(ongoing),PTXCAPE,CAPE,Pathologically confirmed，unrectable，measurable lesionsFirst line KPS70,4-6cys RR+SD,Untill the patients intolerance or PD,Cape1000mg/m2 bid d1-14PTX 80mg/m2 d1,8,Q3w,Cape1000
34、mg/m2 bid d1-14,Primary results-PTX+Cape sequenced with Cape,185 patiens，158 evaluated CR 2 cases，PR 61 cases(RR39.9%)SD 74cases（46.8%）PD 21cases（13.3）,DCR 86.7%,同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差异,tubulin III 表达对卡培他滨联合紫杉醇化疗PFS和OS的影响,58,ML22697-III期多中心、随机、对照研究
35、,随机1:1,晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌 未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展,N=320,2023/3/2,病例分享,病例摘要,郭某，男，68岁，既往体健主因“胃癌术后2年余，肝转移1月”于2007-6-24入院。2005-5因“呕血、黑便”查胃镜示贲门后壁占位，22cm，病理示腺癌（外院）2005-5-28行贲门癌根治术，术中见肿瘤位于贲门，未侵出浆膜，与周围组织无粘连，无腹水及腹腔内转移结节术后病理：溃疡型中高分化腺癌，侵及全层，切缘（-），淋巴结转移 2/11，脉管癌栓及神经侵犯情况不详,术后10天行腹腔化疗：DDP 60mg 5-FU 500mg 共3次同时开
36、始行辅助化疗：VP-16 0.1，D1-3 CF 0.5，D1-3 5-FU 0.75，D1-3 共6周期末次化疗2005-12-28既往肿瘤标志物情况不详,病例摘要-既往治疗情况,定期复查2007-6发现多发肝转移(DFS 2Y)无不适，体重无明显变化查体：ECOG 0分，腹部可见手术瘢痕，腹平软，无压痛，未及包块，移动性浊音阴性肿瘤标志物：CEA 7.29 ng/ml CA199 51.17 U/ml CA72.4、AFP正常腹部CT、盆腔B超等检查无其他远处转移,病例摘要,MRI（2007-6）,病例特点,老年男性，一般状况较好诊断：胃癌术后（pT3N1M0）多发肝转移无病生存期：2 年
37、辅助化疗方案：VP-16+5-FU/CF,治疗方案选择,化疗介入射频手术放疗、刀,多学科综合治疗,治疗方案,PTX+Xeloda：Xeloda 1000mg/m2，1500mg，bid，d1-14 PTX 80mg/m2，150mg，d1、8,周重复,3,晚期胃癌的化疗,一线化疗：5-FU为主的联合方案卡培他滨：口服5-FU类药物，生存获益略优，安全性好紫杉类药物的疗效已得到公认（V325）紫杉醇联合希罗达：两者之间有协同作用，毒性无重叠,治疗过程,共4周期2周期评效PR，4周期确认PR消化道反应II度，骨髓抑制II度，肝损害0度肿瘤标志物下降：CEA 2.97 ng/ml（7.29 ng/m
38、l）CA199 33.62U/ml（51.17 U/ml）,2007-6,2007-8,2007-10,下一步治疗方案？,1、化疗2、手术3、射频4、介入,手术情况(2007-10-27),术中所见：腹腔粘连，未见腹水，无腹腔转移结节 肝S5表面单发质硬肿物，直径3cm，肝S4表面不规则结节，直径1cm，术中超声探查未见其他转移病灶 行肝S4、5结节切除及周围1cm正常组织,术后病理,中低分化腺癌，符合胃癌 肝转移可见肿瘤细胞坏死，未见脉管癌栓,术后肿瘤标志物进一步下降（2007-12）CEA 1.83 ng/ml CA199 30.87U/ml,1、辅助化疗？Yes or No？如果进行，方
39、案？多长时间？2、定期复查？3、其他治疗？,后续治疗方案,后续治疗方案,原方案有效，耐受性好，新辅助化疗4周期辅助治疗持续时间？再行原方案化疗 2周期口服单药希罗达 2周期，末次化疗：2008-1-22化疗持续时间半年定期复查,2008-12复查，无不适肿瘤标志物：CEA 2.87 ng/ml CA199 26.36U/ml2009-4随访：CEA升高（当地治疗）无病存活（DFS-2 18m）,胃癌肝转移概述,发生率 10 50%中位生存期 2 3 月符合肝切除条件的仅有0.4%10%手术死亡率为 2 7%,KEN SHIRABE，et al，HPB2006,少量腹水，子宫肌瘤，左附件区肿物,胃癌卵巢转移的综合治疗,手术+PTX+CAPECAPE：PFS 12月（9个月时CA199升高，12月时腹膜后LNM）,今后探索方向,优化一线维持治疗：结直肠癌-OPTIMOX 肺癌-Alimta（JMED）二线治疗：如EGF104578-lapatinib/PTX vs PTX一线治疗：靶向治疗.围手术期 vs 术后辅助，药物、方案优选晚期胃癌多学科综合治疗等,Thank You For Your Attention!,2023/3/2,
