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1、第三讲药物效应动力学,药物效应动力学(Pharmacodynamics)简称药效学，是研究药物对机体的效应以及作用机制的科学。多数药物的效应是由于药物与机体大分子 相互作用而引起的。,药物作用机制(mechanism of drug action)是研究药物如何起作用的，是药效学研究中的一个重要方面。药物效应动力学可以指导临床的合理用药，发挥药物最佳疗效以及避免药物不良反应。,药物作用与效应作用机制量效关系影响因素,主要内容：,第一节药物的基本作用,药物作用（drug action）：是指药物与机体组织间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性（specificity）。药理效应（pha
2、rmacological effect）是药物作用引起的机体在功能和形态上的改变；结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性（selectivity）。,一、药物作用与药理效应,药理效应的基本表现,兴奋（excitation）：药物使机体器官原有功能提高或亢进（augmentation）。如肾上腺素可使血压升高、呋塞米可使尿量增多等。抑制（inhibition）：药物使机体器官原有功能的减弱或麻痹（paralysis）。如胰岛素可使血糖降低、阿司匹林可以退烧、苯巴比妥可以催眠等。,二、药物作用的方式,局部作用（local action）：是药物在用药局部直接发挥的作用。如：局麻药。全身作用（
3、general action）：是药物在吸收后，随血液循环分布到各组织器官而发挥的作用。如口服降压药的作用。又称吸收作用（absorptive action）或系统作用（systemic action）,三、药物作用的选择性,药物作用的选择性：药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用。它是药物按药物分类的依据和选择用药的基础。意义：选择性高，活性高，针对性强；选择性低，作用广，针对性不强，不良反应多。对临床的指导作用：应尽可能选用选择性高的药物，有多种病因或病因未明时，可选用选择性较低的药物。如抗生素。,（一）治疗作用,对因治疗（etiologica
4、l treatment）：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本，例如抗生素。对症治疗（symptomatic treatment）：用药目的在于改善症状，或称治标。补充疗法,四、药物作用的两重性,（二）不良反应,副作用（side reaction）：药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。,毒性反应（toxic reaction）:指药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应。,急性毒性(Acute toxicity)，LD50 慢性毒性(Chronic toxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagen
5、esis),（二）不良反应,停药反应（withdrawal reaction）:长期用药后突然停药，原有疾病加剧。又称回跃反应(rebound reaction)或反跳。,变态反应（allergic reaction）:机体接受药物（半抗原或抗原）刺激后发生的异常的免疫反应。也称过敏反应。,后遗效应（residual effect）:指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。,（二）不良反应,特异质反应（idiosyncrasy）：少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感引起的不良反应。反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例。,继发性反应（seco
6、ndary reaction）：在药物治疗作用的基础上继发的不良反应，如长期应用广谱抗生素所引起的继发性感染（二重感染）及出血等。,药物亦毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用。,第二节药物剂量与效应关系,剂量-效应关系（dose-effect relationship）：指定量分析与阐明药剂量和药物效应之间的变化规律。药理效应与剂量在一定范围内成比例。,分类：,量反应（graded response）：机体对药物反应可用定量或者连续量表示，如血压、血糖水平、排尿量等。可以是反应量的绝对数、相对数、增减数或百分数等 质反应（all-or-none response或quantal response
7、）：机体对药物的反应是以某特定指标出现或不出现为准。又称“有或无”、“阴性或阳性”反应。如死亡与存活、有效与无效、呕吐与不呕吐、惊厥与未惊厥等。以正性反应(或负性反应)出现的个数或百分率表示。,水产药物及其机理：药物概述,最大效应(maximum effect),药物浓度,效应强度,最小有效量或最小有效浓度（阈剂量或阈浓度）：指引起效应的最小药量或最低药物浓度，半数有效量（ED50）（median effective dose）：能引起50最大反应的药物剂量或浓度（EC50）。,指标,中毒：半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50）,死亡：半数致死浓度（LC50）、半数致死剂量（LD5
8、0）,药物的安全性评价,治疗指数（thera-peutic index，TI）：LD50/ED50，是药物的安全性指标。安全范围（margin of safety）：药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离。,第三节药物作用机制,改变细胞周围环境的理化性质 如：抗酸药中和胃酸，治疗溃疡病 甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿补充机体所缺乏的各种物质，参与或干扰 细胞的代谢 如：铁盐补血，胰岛素治疗糖尿病等 抗代谢药5-氟尿嘧啶与尿嘧啶的结构相似，掺入DNA 或RNA中干扰蛋白质合成，而发挥抗癌作用。影响生理递质或激素 如：影响递质的合成，摄取，释放，灭活,作用于一定的靶细胞 受体 离子通道 酶的活性
9、 载体,影响酶活性,酶抑制剂 酶活性抑制 伪底物 产生异常的代谢产物 前药 产生活性的代谢产物,影响载体,影响递质的再摄取,药物与受体,受体（receptor）配体（ligand）激动药（agonist）：拮抗药（antagonist）：,受体（Receptor）：是介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。配体：能与受体特异结合的物质。基本特点：受体都有内源性配体 具有识别特异性药物的或配体的能力。药物受体复合物可以引起生物效应，它们 的结合类似锁与钥匙的特异性关系。,受体的特性,特异性（specif
10、icity）灵敏性（sensitivity）饱和性（saturability）可逆性（reversibility）多样性（multiple-variation）,激动作用：激动剂（agonist）：能激活受体的配体。即具有亲和力又有内在活性（效应力）。部分激动剂：配体有亲和力也有内在活性，但内在活性较小。拮抗作用：拮抗剂（antagonist）：能阻断受体的活性的配体。具有亲和力但没有内在活性。部分拮抗剂：配体有亲和力也有内在活性，但内在活性较小。,药物与受体的相互作用,占领学说 速率学说二态模型学说,第四节、影响药效的因素,（1）年龄 新生儿、婴幼儿 特点：体液占体重的含量高，对水盐代谢敏感
11、 蛋白总量低，与药物结合的比率低 肝肾功能不全，解毒能力低 血脑屏障功能差，对精神神经系统药物敏感 按体重给药其敏感性仍高于成年人 老年人（60岁以上）生理功能减退，生物转化、排泄功能低 对药物敏感性增加，用药量为成人的3/41/2 易患动脉硬化，应慎用升压药、泻药,第四节、影响药效的因素,（2）性别 女性生理特点：脂肪占体重比率高，对药物较男性不敏感 月经期、妊娠期，禁用泻药、抗凝血药以免出血不止、流产 妊娠头三个月，禁用抗代谢药、激素、有致畸作用的药物 临产前，禁用吗啡等镇痛药以免抑制胎儿呼吸（3）病理状态 肝功能不全：对通过代谢失活的药物，由于生物转化速率低，使作用加强，时间延长（甲苯磺
12、丁尿、氯霉素）对代谢活化的药物，使作用减弱（环磷酰胺，氯霉素棕榈酸酯）肾功能不全：排泄减少，引起蓄积中毒（庆大霉素）体弱多病者、营养不良者：慎用药，宜调理,第四节、影响药效的因素,（4）个体差异 高敏体质对药物特殊敏感者 如对巴比妥的麻醉作用（高敏者5mg/kg，低敏者19mg/kg）对喹宁的中毒反应（高敏者0.3g/kg，低敏者1g/kg)。注意用药史，强调个体化给药。过敏反应（过敏性体质）（休克、哮喘、麻疹、药热、皮炎、血管神经性水肿等）。如对青霉素过敏者几微克量就能引起休克。注意过敏史，进行皮试，一旦过敏使用脱敏药,第四节、影响药效的因素,（5）遗传因素生物转化酶异常（如乙酰基转移酶活性
13、低）对磺胺、对氨基水杨酸、异烟肼、普鲁卡因胺等代谢缓慢，半衰期长，血药浓度高。遗传性高铁血红蛋白血症（缺乏高铁血红蛋白还原酶）使用某些药物时易出现紫绀（如硝酸盐、磺胺类等）溶血性贫血（蚕豆病）（缺乏葡萄糖 6-磷酸脱氢酶）服用对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、喹宁、磺胺、维生素K、蚕豆等引起溶血性贫血。,第四节、影响药效的因素,（6）种属间差异 例1 环己巴比妥100mg/kg对不同动物的睡眠时间,第四节、影响药效的因素,（6）种属间差异例2 人和3种动物对药物血浆半衰期（小时）的比较,第四节、影响药效的因素,（7）给药时间 口服药：一般饭前服用（有刺激性药物饭后服用）催眠药、某些心血管药物（高血压、
14、冠心病）：睡前服用 镇痛药：疼痛时服用 急救药物：发病时服用反复用药的影响 耐受性（可逆性和不可逆性）交叉耐受性机体产生耐受性后对另一种药物的敏感性也降低 如酒瘾者对乙醚的麻醉性对巴比妥的催眠的反应性降低 抗药性抗生素的长期使用，细菌或病毒对药物产生的抵抗作用 药物依赖性 躯体依赖性（成瘾性）（强镇痛药、致幻剂、苯丙胺类抗疲劳剂）精神依赖性（习惯性）（吸烟、饮酒、服用镇静催眠、神经抑制、兴奋剂）,一、名词解释：,1.后遗效应 2.停药反应 3.药物效应选择性二、填空：1.慢性毒性的三致反应是致_、致_、致_。2.药物过敏反应可能是由于药物本身所致，也可能是由于药物的_或药剂中_所致。三、问答题：1.什么是停药反应？如何预防？2.用药期间可能发生哪些与剂量有关的不良反应？举例说明。,
