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1、专业课程设计(2)任务书一、设计时间2013年11月17日2011年11月17日（第11周）二、设计题目拉帕替尼的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤 / 批 或 60公斤 / 批3、收率：每个工段收率都为90%四、设计任务1、从前两周所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线（即可以工业化生产的路线）确定生产方法。2、进行工艺流程设计，说明工艺基本原理和流程简述3、进行第一工段的物料衡算、能量衡算。4、主要设备选型说明，填写设备一览表。5、绘制相应的工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）。五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计
2、内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。六、课程设计进度安排序号设计内容所用时间1查阅资料1天2工艺计算（物料衡算，热量衡算，设备选型）2天3设计绘制工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）2天4整理打印装订课程设计说明书等有关资料1天合 计 6天七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。评分的主
3、要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。八、课程设计教材及主要参考资料1化工设计概论，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年2化工工艺设计，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3化工工艺设计手册，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年目录一、概述11、产品名称、化学结构及理化性质12、产品质量标准、包装规格要求及储藏23、产品用途及使用注意事项24、产品生产的工艺沿革3二、工艺流程设计及工艺流程41、工艺流程设计42、反应原理及理论解释53、工艺流程操作简述6三、物料衡算7四、PID流程图9五、设备一览表10六、总结11参考文献12拉帕替尼的生产工艺
4、设计一、概述1、产品名称、化学结构及理化性质(1) 产品名称:中文名: 拉帕替尼俗名：二甲苯磺酸盐化学名：N-3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基-6-5-2-(甲磺酰基)乙基氨基甲基-2-呋喃基-4-喹唑啉胺二(对甲苯磺酸盐)英文名：lapatinib ditosylate monohydrate(2) 化学结构式、分子式及分子量：化学结构式： 分子式：C29H26ClFN4O4S.2(C7H8O3S)分子量：925.46(3) 理化性质：密度：1.381g/cm3沸点： 750.7C at 760 mmHg闪点： 407.8C蒸汽压： 2.03E-22mmHg at 25C拉帕替尼（lap
5、atinib）是一种口服的小分子表皮生长因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制剂。黄色片剂,水中溶解度为0.007 mg/mL,0.1N HCl盐酸中溶解度为0.001 mg/mL at 25C.2、产品质量标准、包装规格要求及储藏【 成份 】：含量:每片250mg含有405mg的二甲苯磺酸拉帕替尼 monohydrate,相当于398mg二甲苯磺酸拉帕替尼或250mg拉帕替尼自由基.3、产品用途及使用注意事项【适应症和用法】TYKERB拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌.【 药理作
6、用】：拉帕替尼是一种激酶抑制剂，它的独特之处在于可以通过多种途径发挥作用，乳腺癌癌细胞不能接收到生长所需的信号。Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，Lapatinib不同于其他酪氨酸激酶抑制剂，它能够同时作用于Her-1和Her-2 两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应要远远大于仅抑制其中一个靶点。Lapatinib 在体外实验中显示了对多种人类肿瘤细胞有活性，在动物实验中还发现与三苯氧胺联合能够抑制三苯氧胺抵抗的 ErbB-2过度表达乳腺癌的生长。而后在/期临床试验确立该药物的剂量范围为每日口服 5001 600 mg，毒副反
7、应可耐受，主要表现为腹泻（42%）、皮疹（31%），没有观察到IV度毒性，III度毒性发生率仅6%，主要为腹泻和皮疹，并证实了对乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤有效，尤其在对曲妥珠单抗抵抗的局部晚期和转移性乳腺癌患者中显示了较好疗效（Lackey KE.2006；Pandite L，Burris HA，Jones S，et al.2004；Arona A，Scholar EM.205；Nelson MH，Dolder CR.2006）。在体外实验中，对Her-2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。【药物相互作用】：在体外拉帕替尼在治疗浓度可抑制CYP3A4和CYP2C8，并
8、且主要由CYP3A4代谢，抑制此酶活性的药物能显著提高拉帕替尼的血药浓度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7 d后可提高拉帕替尼AUC 37倍，半衰期延长1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4诱导剂，每次100 mg，每日2次，3 d后改为每次200 mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的转运地物，抑制糖蛋白的药物可能增加该药的血药浓度。【拉帕替尼不良反应】：临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，皮肤干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他滨合用，不良反应有恶心、腹泻及呕吐，掌跖肌触觉不良等。
9、个别患者可出现左心室射血分数下降，间质性肺炎。 其最常见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用，即是恶心、呕吐、腹泻等症状，其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛，以及疲倦等。另外还有极少见但是严重的副作用，包括心脏方面以及肺部方面。 当病患出现二级(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心脏左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF)下降时，必须停止使用，以避免产生心脏衰竭。当LVEF回复至正常值或病患无症状后两个礼拜便可以以较低剂量重新用药。与anthracycline类的化疗药品相比，拉帕替尼的心脏
10、毒性为可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并没有一生最多使用量。 由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素系统代谢的药物，在使用其他具有诱导或是抑制CYP酵素的药物时，必须要注意剂量的调整。孕妇一般不应该使用拉帕替尼，因为其怀孕毒性分类为D，因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益，否则不建议孕妇或育怀孕者使用。【致癌、致突变及生殖毒性】以中国仓鼠为对象的试验中，未见致癌作用，也未发现导致染色体变异，但具有遗传毒性。大剂量下也未见大鼠的交配能力和生育能力有任何影响。有1例报道，孕妇在妊娠前3月服用拉帕替尼，足月妊娠后产下健康儿。 拉帕替尼与卡培他滨合用治疗乳腺
11、癌，效果较好，且对蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗耐药的患者有效，毒副作用轻微，对于晚期或转移性乳腺癌患者又多了一个治疗药物。4、产品生产的工艺沿革2-氨基-5-碘苯甲酸与乙酸甲脒环合得到4-羟基-6-碘喹唑啉,氯化后与3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯胺缩合，得N-3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基-6-碘-4-喹唑啉胺。4-羟基(氯)-6-碘喹唑啉溶解性差，氯化时需用过量的氯化亚砜或三氯氧磷，不易后处理，环境污染较大。本研究参考相关文献，用图中所示路线制得1，并优化了反应条件：用2-氨基苄腈为原料，碘代得到2-氨基-5-碘苄腈。再与N,N-二甲基甲酰二甲缩醛(DMFDMA)缩合制得N-(
12、2-氰基-4-碘苯基)-N，N-二甲基甲脒。减压蒸去过量DMFDMA后，直接加入冰乙酸和3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯胺进行Dimroth重排得到N-3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基-6-碘-4-喹唑啉胺，收率696(以2-氨基苄腈计)。再与5-甲酰基呋喃-2-硼酸进行Suzuki偶联反应得N-3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基-6-(5-甲酰基)呋喃-2-基-4-喹唑啉胺，再与2-(甲磺酰基)乙胺进行还原胺化反应得拉帕替尼，最后与对甲苯磺酸行成盐。改进后的路线避免使用氯化亚砜或三氯氧磷，减少环境污染，总收率为10(以2-氨基苄腈计)。二、工艺流程设计及工艺流程1、工艺流程设计本设计
13、的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作， 整个工艺总体上分为六个工段，包括缩合、重排、偶合、还原、萃取五个单元反应，和离心分离、压滤、水洗、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以下表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示：2、反应原理及理论解释2-氨基苄腈依次经碘代、与N，N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛缩合后，与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行Dimroth重排，得到关键中间体N-3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基-6-碘-4-喹唑啉胺，再经Suzuki偶联、还原胺化和成盐等反应制得酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼二(对甲苯磺酸盐)一水合物
14、。3、工艺流程操作简述1) 2-氨基-5-碘苄腈2-氨基苄腈(20 g，169 mm01)置于反应釜1中，缓慢滴加氯化碘(28 g，172 mm01)的冰乙酸(10 m1)溶液。控制温度于室温，搅拌反应3 h，反应液冷却。抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后用环己烷甲苯(9：1)重结晶。 2) 3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯胺3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基硝基苯加至反应釜2中。加入新鲜制备的Raney-Ni(08 g)，室温搅拌下与85水合肼(125 g，213 ret001)。控制温度40反应40 min。抽滤，滤液减压蒸去溶剂。3) N-3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基-6-碘-4-喹唑啉
15、胺经反应釜1中制得的产品和DMFDMA(4 ml，30mm01)反应。加热回流l h，得3。减压蒸去过量的DMFDMA。加入冰乙酸(10 ml，175 mm01)和反应釜2中的产品，加热回流1 h。冷却至室温，冷却。抽滤，滤饼依次用冰水(50 m1)和甲醇(1 50 m1)洗涤，减压干燥。4) N-3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基-6-(5-甲酰基)呋喃-2-基-4-喹唑啉胺在反应釜4中加入无水乙醇(15 m1)、THF(30 m1)、5-甲酰基呋喃-2-硼酸(062 g，4 mm01)和三乙胺(067 g，66 mm01)，搅拌下加热至全溶。加入1，l_双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(7
16、6 mg，009 mm01)，氮气保护下加热回流反应8 h，冷却至室温。反应液浓缩至干，剩余物经硅胶(200300目)柱色谱洗脱液：乙酸乙酯石油醚，梯度洗脱分离。5) 2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐N-(2-甲砜基乙基)酞酰亚胺(购自曲阜弘利化工有限公司，99，253 g，00lt001)加至浓盐酸(25 m1)中，加热至100反应10 h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，剩余物经无水乙醇重结晶。6) 拉帕替尼2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐溶于甲醇(10 m1)中，加入新制备的甲醇钠甲醇溶液，调至pH 10，搅拌反应15 min，加入冰乙酸调至pH 6。减压蒸除溶剂，剩余物中加入THF(100 m1)
17、和N-3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基-6-(5-甲酰基)呋喃-2-基-4-喹唑啉胺。氮气保护下于室温搅拌反应6 h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(215 g，101 1 mm01)。50搅拌反应12 h，过滤，滤液浓缩。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100 m1)，搅拌15 min，再加入乙酸乙酯，静置分层。水层用乙酸乙酯(30 m1)萃取。合并萃取相，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干。经硅胶(200300目)柱色谱洗脱液：乙酸乙酯一甲醇，梯度洗脱分离。7) 拉帕替尼二(对甲苯磺酸盐)-合物将上述产物溶于THF(15 m1)中，室温加到对甲苯磺酸一水合物(229 mg，12 mm
18、01)的THF(15 m1)溶液。8搅拌12 h，过滤。滤饼用THF(1 m1)洗涤。室温干燥后用THF-H，O(8：2)重结晶，抽滤，40减压干燥。三、物料衡算1 化学反应方程式:2、计算任务本实验的整个生产流程的第一步反应仅一步化合反应过程，生产原料跟产物都很简单，只要能够知道第一步反应产物量就能知道投入的量的原料投入量。3、生产时间滴液.20min反应.3h抽滤.10min洗涤、干燥.30min重结晶.20min加剂.30min清釜.1h排气、清物料.1.5h合计.7h4、生产数据1）产品纯度：99.5%2）生产能力：50公斤 / 批 3）收率：每个工段收率都为90% 4) 物质数据:2
19、-氨基苄腈摩尔质量；118g/mol2-氨基-5-碘苄腈摩尔质量；248g/molICl；166.5g/molHCl:36.5g/mol冰乙酸：300L,2.34mol/L温度；85环己烷：900L 甲苯：100L5、衡算第一步每批反应产物2-氨基-5-碘苄腈所收物质的量 n=50000x0.995/248=200.6mol2-氨基-5-碘苄腈实际生产量 n=200.6/0.9=222.9mol2-氨基苄腈和2-氨基-5-碘苄腈反应常数比例为1:1，则实际需要的2-氨基苄腈的量为： m=222.9x118/1000=26.3kg氯化碘所需量： m=26.3x166.5/118=37.1kg产物
20、氯化氢： m=37.1x36.5/166.5=8.2kg物质名称进料量/kg出料量/kg 反应物2-氨基苄腈26.30ICl402.9生产物2-氨基-5-碘苄腈050HCl08.2引发剂冰乙酸8686残留05.2合计152.3152.3物料平衡表四、PID流程图 五、设备一览表序号名称规格数量备注1反应釜72热交换器113容器44过滤器15阀门336填料塔17冷凝器18热交换器219流体分离器110离心机111储容器112收集槽1六、总结国内外蛋白激酶抑制剂的研发方兴未艾，已上市的蛋白激酶抑制剂在中国目前都有化合物专利保护，前瞻性地开展其合成工艺研究，有利于为该领域的仿制和创制工作做好技术储备
21、和经验积累。本研究对新型蛋白激酶抑制剂拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物的合成工艺文献报道进行了甄选和改进，将研究重点放在制约其工业化生产的氯化、Suzuki 偶联和还原胺化等 3 步关键反应上。在氯化反应中，革除了对环境不友好的过量氯化剂、含卤溶剂; 在 Suzuki 偶联反应中，采用易于回收的非均相催化剂钯炭替代昂贵和难以处理的均相催化剂，革除了柱色谱; 在还原胺化反应中，设计了“一锅法”操作步骤，并优化了后处理。总之，所研制的合成工艺路线各步收率均较高，而且操作简便，无需特殊试剂和条件，绿色环保，预期适合工业化生产的要求。进一步的放大研究和工艺验证有待进行。参考文献1 季兴，王武伟，许贯虹，
22、李飞件，姚社春的拉帕替尼的合成南京医科大学 药学院，江苏南京210029 2 张庆文，周后元，尤启冬的拉帕替尼合成工艺研究。上海医药工业研究院化 学制药部， 上海 200437，中国药科大学药学院，南京 2100093 耿敬坤，赵桂森拉帕替尼合成路线图解.山东大学药学院山东济南 250012.4 王武伟 江珂 李飞 张宏娟 王秀珍N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺盐酸 盐的合成。南京医科大学药学院，江苏南京 210029。5 蔡志强，石 玉，袁 静，刘经国，刘金雷，李洪明，黄长江，李祎亮.N- 3-氯-4-( 3-氟苄基) 氧基苯基 -6-碘喹唑啉-4-胺的合成工
23、艺改进。天津药物研究院 天津市新药设计与发现重点实验室，天津 300193。6 Moy B; Kirkpatrick P; Kar S Lapatinib 2007(06)7 Tung R 4-Aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof 20088 李飞;王武伟;季兴 拉帕替尼合成中间体的制备工艺 20099 刘斯婕;胡春 拉帕替尼(lapatinb)期刊论文-中国药物化学杂志 2007(09)化学化工学院课程设计评分表专业班级 化 工 1003 姓名 何 博 雅 学号 201006010328 评价单元评价要素评价内涵满分评
24、分知识水平30%文献查阅与知识运用能力能独立查阅文献资料，并能合理地运用到课程设计之中；能将所学课程（专业）知识准确地运用到课程设计之中，并归纳总结本课程设计所涉及的有关课程知识20课程设计方案设计能力课程设计整体思路清晰，课程设计方案合理可行10说明书质量50%文题相符与课程设计任务书题目相符，内容与文题相符5写作水平整体思路清晰，结构合理，层次分明，语言表达流畅，综合概括能力强30写作规范符合课程设计说明书的基本要求，用语、格式、图表、数据、量和单位及各种资料引用规范（符合标准）；符合课程设计规定字数15学习表现20%工作量课程设计工作量饱满，能按时完成课程设计规定的工作量10学习态度学习态度认真，遵守课程设计阶段的纪律，作风严谨，按时完成课程设计规定的任务，按时上交课程设计有关资料10指导教师评定成绩：实评总分；成绩等级指导教师（签名）注：按优（90-100分）、良（80-89分）、中（70-79分）、及格（60-69分）、不及格（60分以下）五档制评定成绩。
