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1、枸橼酸铋钾片工艺验证文件方 案 起 草 人起草日期年月日设备管理中心审阅审阅日期年月日生产技术部审阅审阅日期年月日质量管理部审核审核日期年月日总工程师批准批准日期年月日编号：V/RP-018-00验证项目立项申请编码：QA(A)-004-R1-00申请部门申请日期立项题目计划完成日期验证原因类 别验证要求及目的： 立项部门负责人签名：主管部门意见签名： 年 月 日QA中心意见签名： 年 月 日验证委员会意见签名： 年 月 日指定编制验证方案的部门及人员编制验证方案的要求及完成日期验证完成要求及日期 总工程师签名： 年 月 日备注：1.引言1.1验证方案名称：枸橼酸铋钾片工艺验证文件1.2验证方
2、案编号:V/RP-018-001.3验证小组：1.3.1验证小组成员：组长：李小晶 组员:魏涛、曾洪斌、曾建根、叶海亮、付中华、彭财英1.3.2验证小组职责： 组长：李小晶（生产车间），主要负责验证管理的日常工作，制订验证计划，验证的协调及验证工作结束后对验证报告的汇总和结果评价。组员：魏涛（生产车间），主要负责参与验证方案制订，实施验证并同时培训、起草生产有关规程，收集验证资料、数据、会签验证报告。组员：曾洪斌、曾建根（生产车间）主要负责确定待验证的工艺条件、标准、限度，监督工艺规程和岗位标准操作程序的执行.，指导完成首批产品验证。 组员：叶海亮（生产车间），主要负责设备预确认，确定设备标准
3、、限度、能力和维护保养要求，设备操作、维护保养方面的培训，设备安装及验证中提供技术服务。 组员：胡勇（QA中心），主要负责制订产品质量标准和取样程序。组员：彭财英（QC中心），主要负责验证过程检测方法和取样检验。1.4验证范围：此次验证包括3个批次的枸橼酸铋钾片，每批重量124.92kg，折合36万片，片剂外观为白色圆形片，采用主要设备请详见设备描述，按照规范要求提供验证用的产品工艺规程、批记录及相关操作SOP,连续生产3个批次，并按取样计划进行取样、监控，按制定的质量标准、分析方法进行测定。逐个工序确认工艺操作规程的有效性和重现性，对出现偏差的工艺参数做好偏差处理工作及必要的调整。1.5产品
4、处方： 物料名称 备料量 枸橼酸铋钾 108.0kg 淀粉（1） 7.2kg淀粉（2） 3.6kg羟丙纤维素5.4kg 硬脂酸镁 0.72kg 合 计 124.92kg 共制成36万片1.6工艺过程简述：将枸橼酸铋钾原料及淀粉、羟丙纤维素等辅料按工艺规程要求进行备料，在湿法混合颗粒机内混合，加入粘合剂10%淀粉浆，用摇摆颗粒机制粒，湿颗粒经沸腾干燥床干燥，干颗粒整粒后加入润滑剂，在多向运动混合机内总混合，用旋转式压片机压片，在高效智能包衣机内包衣，在泡罩包装机上进行铝塑包装，最后进入外包工序进行外包。三、生产工艺流程图枸橼酸铋钾、淀粉、 羟丙纤维素硬脂酸镁、领料称量备料制粒干燥整粒总混压片包衣
5、材料包衣内包材料铝塑包装外包材料包装入库30万级区 一般生产区1.8验证目的：通过本验证证明被验证的枸橼酸铋钾片的工艺处于“控制状态”，即所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，按此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。1.9主要设备描述：1.9.1对枸橼酸铋钾片的生产过程中所涉及的粉碎机、湿法混合颗粒机、沸腾干燥床、总混机、压片机、包衣机、铝塑包装机等设备的验证状态的主要描述如下：表1：设 备 名 称型 号设备编号验证状态（文件编号）备 注湿法制粒机HLSG-220BZJ-007摇摆式颗粒机YK-160EZJ-008ZJ-009高效沸腾干燥机GFG-1.5ZJ-021多向运动混
6、合机HDA-600ZJ-023压 片 机ZP-35DZJ-026包衣机BG02-1250ZJ-028铝塑泡罩包装机DPH130ZJ-032检查人： 复核人： 日期： 年 月 日1.9.2公用系统的验证描述：表2：名 称验证结果(文件编号)HVAC系统纯化水系统空气压缩机检查人： 复核人： 日期： 年 月 日 1.11验证所需相关文件：表3：文件名称存放地点文件编号枸橼酸铋钾片工艺规程QA中心枸橼酸铋钾片批记录QA中心枸橼酸铋钾片原辅料质量标准QA中心枸橼酸铋钾片原辅料检验规程QA中心枸橼酸铋钾片质量标准QA中心枸橼酸铋钾片中间产品质量标准QA中心枸橼酸铋钾片检验规程QA中心枸橼酸铋钾片中间产品
7、检验规程QA中心粉碎岗位标准标准操作规程QA中心 称量配料岗位标准操作规程QA中心制粒岗位标准操作规程QA中心干燥岗位标准操作规程QA中心整粒岗位标准操作规程QA中心总混岗位标准操作规程QA中心压片岗位标准操作规程QA中心包衣岗位标准操作规程QA中心铝塑包装岗位标准操作规程QA中心外包装岗位标准操作规程QA中心TCS-60电子台称操作、清洁规程QA中心HLSG220湿法混合颗粒机操作、清洁规程QA中心YK-160E颗粒机操作、清洁规程QA中心高效沸腾干燥床操作、清洁规程QA中心HDA-600多向运动混合机操作、清洁规程QA中心ZP35D型旋转式压片机操作、清洁规程QA中心BG02-1250高效
8、智能包衣机操作、清洁规程QA中心DPH130铝塑泡罩包装机操作、清洁规程QA中心检查人： 复核人： 日期： 年 月 日2.工艺验证内容：2.1原辅料备料前的监控：验证目的：通过复核原辅料检验报告单，核对原辅料品名、原批号、入库编号、检验单号、检验结果、生产厂商等内容；证明原辅料检验报告单符合原辅料质量标准，原辅料可进行投产。检查结果：表4-1：产品批号：品 名原批号入库编号生产厂商检验单号检验结果备注枸橼酸铋钾淀粉羟丙甲纤维素硬脂酸镁包衣粉检查人： 复核人： 日期： 年 月 日 表4-2：产品批号：品 名原批号入库编号生产厂商检验单号检验结果备注枸橼酸铋钾淀粉羟丙甲纤维素硬脂酸镁包衣粉检查人：
9、 复核人： 日期： 年 月 日表4-3：产品批号：品 名原批号入库编号生产厂商检验单号检验结果备注枸橼酸铋钾淀粉羟丙甲纤维素硬脂酸镁包衣粉检查人： 复核人： 日期： 年 月 日表5：结果评价：评价人： 日期： 年 月 日偏差处理建议：建议人： 日期： 年 月 日2.2制粒、干燥、整粒：验证目的：通过检查颗粒的水分、含量，证明按枸橼酸铋钾片的工艺规程规定的条件进行制粒、干燥、整粒，得出的颗粒符合质量要求。工艺条件：按枸橼酸铋钾片工艺规程的操作要求，按工艺规程要求在湿法混合颗粒机中加入枸橼酸铋钾、淀粉、羟丙纤维素，使用搅拌速、切碎速干混5分钟。干混结束后加入10%淀粉浆搅拌混合120秒，根据软材的
10、干湿情况第二次加入10%淀粉浆搅拌60120秒，14目筛网制粒，干燥时进风设置进、出风温度为30-40，干燥时间2535分钟， 16目筛网整粒。检查项目、检查方法及检查标准：A、 检查项目：颗粒水分、外观及含量。B、 检查方法：1、颗粒水分用卤素水分测定仪进行检测；2、颗粒外观：目测C、 检查标准：1、水分应为2.0%-5.0%。2、颗粒外观：色泽均一。取样方法：整粒后随机抽取5个样品用卤素水分测定仪测定水分和检查外观性状。工艺参数及检测结果记录：表6：项 目工艺要求搅拌速度搅拌速，切碎速干混时间5分钟粘合剂浓度10%淀粉浆第一次搅拌时间120秒第二次搅拌时间60120秒制粒筛网目数14目干燥
11、进风温度30-40出风温度3040干燥时间2535分钟颗粒水分2%-5%整粒筛网目数16目外观色泽均一评估项目要 求123451234512345外观色泽均一 水分2.0%-5.0%操作人： 复核人： 日期： 年 月 日结论：表7：结果评价：评价人： 日期： 年 月 日偏差处理建议：建议人： 日期： 年 月 日2.4总混：验证目的：通过检查颗粒的性状、含量，证明按枸橼酸铋钾片工艺规程的总混要求进行总混后，得出的颗粒符合质量要求。后按规定抽取样品检测外观性状、水分、含量。工艺条件：按枸橼酸铋钾片工艺规程的操作要求，整粒后的颗粒加入多向运动混合机内进行总混，总混批量为36万片，总混时间30分钟。
12、检测项目、检测方法、检测标准：A、 检测项目：含量、性状。B、 检测方法：1、外观性状：目测；2、含量：按枸橼酸铋钾片半成品质量标准的要求进行检测。C、 检测标准：1、外观：同一样品中和不同样品之间应均一2、含量：应为30.36%-34.93%，含量的RSD%2%。取样方法：分别在总混20、30、40分钟结束后于总混机的上下左右中间分别各取一个样品。 工艺参数及检测结果记录：表8： 产品批号 项目混合时间20分钟30分钟40分钟标准要求123451234512345水分2%-5%性状白色颗粒色泽一致含量30.36%-34.93%含量RSD%2%操作人： 复核人： 日期： 年 月 日产品批号 项
13、目混合时间20分钟30分钟40分钟标准要求123451234512345水分2%-5%性状白色颗粒色泽一致含量30.36%-34.93%含量RSD%2%操作人： 复核人： 日期： 年 月 日产品批号 项目混合时间20分钟30分钟40分钟标准要求123451234512345水分2%-5%性状白色颗粒色泽一致含量30.36%-34.93%含量RSD%2%操作人： 复核人： 日期： 年 月 日结论：表9：结果评价：评价人： 日期： 年 月 日偏差处理建议：建议人： 日期： 年 月 日2.5压片：验证目的：通过对素片外观、片重差异，证明按枸橼酸铋钾片工艺规程规定条件进行压片，素片符合质量要求。工艺操
14、作：根据颗粒含量计算理论片重，将颗粒加入压片机料斗后缓慢启动压片机，调节装量直至片重达到要求后开始正式压片。压片过程中按规定抽取样品检测片子外观、片重差异、平均片重、硬度、厚度、脆碎度、溶出度旋转式压片机压片，冲头、冲模的型号、规格浅凹圆形9.0mm，调节压轮压力和片重控制轮。检测项目、检测方法及标准：按产品的半成品质量标准分别进行外观、片重差异、脆碎度、溶出度项目的检测。外观应光洁平整，片重差异应为3，脆碎度应符合药典的规定.取样方法：每隔15分钟抽取50片进行以上项目的检查。工艺参数及检测结果记录：表10：项 目工艺要求冲模规格浅凹圆形9.0mm检测项目标准要求12345123451234
15、5外 观光洁平整片重差异3%脆碎度符合要求操作人： 复核人： 日期： 年 月 日结论：表11：结果评价：评价人： 日期： 年 月 日偏差处理建议：建议人： 日期： 年 月 日2.6包衣： 验证目的：通过对包衣片外观、片重差异，证明按枸橼酸铋钾片工艺规程规定的条件进行包衣，包衣片符合质量要求。 工艺操作：按枸橼酸铋钾片工艺规程要求，设定包衣机参数，配制好包衣溶液，再将素片倒入高效智能包衣机中进行包衣。以纯化水为溶剂，包衣粉溶液浓度为18-20%，进风温度为70，出风温度为45-50，压缩空气压力为0.3-0.5Mpa，包衣锅转速为2-8转/分钟。包衣后随机抽取样品检测片重差异、溶出度并检查外观
16、检测项目、检测方法及标准：按成品的质量标准分别检测包衣片的外观、片重差异、溶出度。外观应光洁平整，片重差异3%。 取样方法：包衣结束后随机抽取样品50片进行检查。工艺参数及检测结果记录：表12：项目工艺要求包衣粉增重为素片重量的3%包衣溶液浓度18-20%进风温度70包衣锅转速2-8转/分出风温度45-50压缩空气0.3-0.5Mpa检测项目标准要求外观光洁平整片重差异5%操作人： 复核人： 日期： 年 月 日结论：表13：结果评价：评价人： 日期： 年 月 日偏差处理建议：建议人： 日期： 年 月 日2.7铝塑包装：验证目的：通过对药板外观、密封性的检查，证明按枸橼酸铋钾片工艺规程的要求进行
17、铝塑，药板符合质量要求。工艺操作：按枸橼酸铋钾片工艺规程要求，设定加热板温度及热封辊温度，调整转速，将包衣片加入下料中，开动下料震动装置，开启铝塑包装机进行铝塑包装。加热板温度为120-140，热封辊温度为220-240，调整设备冲裁频率为6080次/分钟。铝塑包装过程中按规定取样做密封试验并检查外观。检测项目、方法及标准：按产品成品质量标准对药板进行外观、密封性进行检测。外观无缺粒、平整、网纹清晰、无药粉、铝箔印字清晰等，密封试验无进水现象。取样方法及检验方法：每隔十分钟随机抽取5板进行外观检查，外观不合格抽取总数不得多于1板；将每次样品作好记号进入水中，放入真空中抽取真空度至-0.04Mp
18、a左右十分钟，再至常压中放置5分钟，检查是否有漏水现象，不得有漏水的现象产生。工艺参数及检测结果记录：表14：项 目工艺要求批号：批号：批号：加热板温度120-140热封辊温度220-240转 速6085次/分钟项目标准要求123451234512345外观按标准检查密封试验按标准检查不得有操作人： 复核人： 日期： 年 月 日结论：表15：结果评价：评价人： 日期： 年 月 日偏差处理建议：建议人： 日期： 年 月 日验证总评价编号：QA(A)-004-R3-00验证项目名称验证起始日期验证小组成员参加验证部门验证结果报告概要：结论：验证小组组长：年月日使用部门评价：签名：年月日验证委员会评价： 总负责人：年月日备注：验证证书编号：QA(A)-004-R2-00验 证 项 目验证要求及目的验证文件编号验证文件名称 该验证项目及报告已经审核无误，予以批准。特此证明。 QA主管： 年 月 日 总经理： 年 月 日 企业盖章
