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1、高同型半胱氨酸血症中西医研究进展,金 杰河南中医学院第一附属医院,河南中医学院一附院,第一部分高同型半胱氨酸血症的现代研究,同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸的代谢产物。,高同型半胱氨酸血症作为缺血性卒中的新的危险因素，已经写进2005 年中国脑血管病防治指南。,发现Hcy,1960年，美国哈佛大学教授Kilmer McCully博士发现：在小儿较为少见的高半胱氨酸尿症患者中，都无一例外地发展成动脉硬化，于是他提出：高半胱氨酸可直接作用于动脉组织造成损害。,甲基化途径转硫化途径直接释放入细胞外基质内,Hcy的代谢途径,甲基化途径：,转硫化途径：,直接释放入细胞外基质内:有
2、研究表明，Hcy的 排出与蛋氨酸浓度有关，蛋氨酸浓度低时，蛋氨酸合成酶影响Hcy的排出；浓度高时，CBS是排出的关键。,导致Hcy的原因遗传缺陷：CBS和MTHFR基因突变可导致酶活性下降,致使Hcy代谢障碍,血浆Hcy水平升高。人CBS基因位于21q22.3上，全长28046bp，可编码551个氨基酸，多态性位点有13种，突变位点有131种。目前研究显示，CBS部分变异位点有明显种族和区域差异。C833T、G919A位点上的变异均造成了CBS酶活性中心性空间构象的改变，降低酶功能，使血中Hcy浓度升高。G307S突变发生于,第8外显因子上，此区域是Hcy的结合区，可能影响底物Hcy与CBS的
3、结合，这与此类突变患者对维生素B6不敏感的实验发现相一致。此外，A226T、R224、I278T和T351M突变体使缺失了C-端140个残基的CBS功能抑制。人MTHFR基因定位于1p36.3上。Frosst等应用PCR2 SSCP技术证明MTHFR基因在766位发生点突变,碱基T置换了碱基C,其编码的氨基酸由缬氨酸替代了丙氨酸,使MTHFR活性大大减低,引起Hcy再甲基化受抑制,导致血浆Hcy浓度升高。,营养障碍：摄入的维生素B6、维生素B12、叶酸不足,造成体内维生素、叶酸缺乏。由于维生素B6是CBS及胱硫醚酶的辅酶,缺乏时使这两种酶代谢发生障碍,引起Hcy在体内堆积；维生素B12是蛋氨酸
4、合成酶的辅酶,而叶酸则是体内甲基的间接供体，两者缺乏,阻碍了蛋氨酸的再生成,同时造成Hcy的蓄积。性别与年龄：女性血浆Hcy浓度低于男性，男女均随年龄增大而增加,绝经期后Hcy可以增高或不变,原因可能是：雌激素影响Hcy代谢；老年人辅助因子维生素B6和维生素B12及叶酸缺乏，使各种蛋氨酸代谢酶活性降低;老年人肾功能减退。,药物：氨甲喋呤可使5-甲基四氢叶酸浓度降低，蛋氨酸合成酶的底物减少；一氧化氮（NO）可使依赖维生素B12的蛋氨酸合成酶失活；卡马西平、苯妥英钠干扰叶酸代谢；阿扎立平可抑制胱硫醚酶活性,上述药物均有升高Hcy的作用。此外,种族、生活习惯、地区及其他疾病等因素也会影响血浆Hcy的
5、水平。,Hcy正常值 Hcy的血浆浓度随年龄增张而升高，男性高于女性。一般认为（国外标准）空腹血浆Hcy水平在515mol/L之间属于正常范围，16 mol/L可定为高半胱氨酸血症。,Hcy检测方法 高压液相法（HPLC）：采用柱前衍生化后荧光检测技术，色谱多采用150X4.6mm的反相C18柱，以bromobimane为衍生化试剂，用乙腈进行梯度洗脱，同型半胱氨酸的保留时间约为4.14分钟。该法灵敏度高，精密度好，但价格昂贵。,高压液相仪,荧光偏振免疫检测（FPIA）：先将同型半胱氨酸还原，然后通过酶催化同型半胱酸转变为S腺苷同型半胱氨酸，再加入荧光标记的S腺苷同型半胱氨酸类似物作示踪物，两
6、者与特异性的单抗竞争结合，通过示踪的偏光性的改变检测同型半胱氨酸浓度。但准确度差。,荧光偏振仪,酶标法（ELISA）：将同型半胱氨酸转变为S腺苷同型半胱氨酸，再加入酶标的单抗，最后底物显色，通过检测S-腺苷同型半胱氨酸而间接计算同型半胱氨酸浓度，但特异性差。,英国DREW公司推出的世界上第一台同型半胱氨酸HPLC检测仪器 DS30同型半胱氨酸检测仪,现代医学中Hcy致病机制的学说 血管内皮细胞的毒性作用：NO在生理条件下，可与Hcy相互作用形成S-亚硝基同型半胱氨酸，后者具有抗血小板和血管舒张活性的作用。Hyper-Hcy时，同型半胱氨酸通过降低一氧化氮合酶，减少NO合成，同时与NO对抗的内皮
7、素相对增多引起血管痉挛，缺血缺氧，加速细胞变性坏死。,促使血管平滑肌细胞增殖：Tsai发现在大鼠主动脉平滑肌细胞(RASMC)的培养基中加入Hcy可使细胞DNA合成增加，说明Hcy可使cyclinmRNA表达增加，诱导静止期细胞进入细胞分裂期,促进平滑肌细胞迅速增殖。影响血小板功能：Hcy增加使血栓烷(TXA2)合成增加，激活血小板的黏附和凝血因子的活性,促进凝血机制。,影响纤溶系统：Hcy抑制纤溶酶原激活物与血管内皮结合,从而干扰了内皮的纤溶活性。有研究表明,蛋氨酸负荷后的血浆Hcy中度增高常伴有低纤溶活性,说明其在形成血栓机制中可能还与干扰了纤溶系统有关。,常用西药治疗药物及治法 西药治疗
8、药物主要有叶酸、维生素B6、维生素B12、甜菜碱等，通过调整用量和药物间组合降低血浆Hcy浓度，治疗Hcy。但是，一项由挪威特罗姆瑟大学心脏病学教授卡雷博纳领导的调查研究显示，用以上药物降低患者血浆Hcy浓度，并不能减少脑卒中、冠心病的复发和死亡。有研究表明，叶酸用量超过1mg/d会引起维生素B12缺乏有关的神经病变，包括痴呆、感觉异常及共济失调等。,第二部分高同型半胱氨酸血症的中医研究概况,Hcy中医证候 从临床表现上看，hyper-Hcy主要涉及中医“中风”、“胸痹”、“痴呆”、“消渴”的范畴，,张继东等对115例脑梗死患者及50例健康者血清Hcy水平与患者脑梗死严重程度、中医证型的关系进
9、行分析，结果显示中脏腑较中经络血清Hcy水平显著升高，实证(血瘀痰阻)显著高于虚证(气虚、肾虚),血瘀痰阻是导致脑梗死的病理基础。孔丽君通过研究血浆Hcy与冠心病及其辨证分型关系，发现痰瘀互阻型血浆Hcy水平高于气滞血瘀型及心虚血瘀型，认为高Hcy水平与冠心病痰浊有关，Hcy升高可作为冠心病痰证的主要依据，临床可用化痰法治疗hyper-Hcy。,项志兵等通过对157例冠心病患者血清Hcy水平的临床观察，发现Hcy水平在心血瘀阻、痰阻血脉两证型中较心肾气阴两虚明显升高，血清Hcy水平可作为冠心病辨证分型的客观依据之一。方显明等将60例冠心病患者按中医辨证分为气虚血瘀、痰阻心脉、气阴两虚三型，测定
10、其血浆Hcy水平，认为Hcy水平增高与气虚血瘀证的形成有关。严卉等通过分析Hcy水平、冠状动脉粥样硬化严重程度与中医证型的关系，发现血瘀阻型血浆Hcy水平显著高于痰浊壅塞、气阴两虚两型，,Hcy中医治疗状况,实验研究 临床观察,实验研究 程敬君等应用脑内微透析技术，发现丹参可降低脑缺血再灌注时鼠脑纹状体区细胞外液Hcy水平，从而减轻由Hcy引起的神经毒作用。张继东等通过培养人脐静脉内皮细胞进行观察，认为血清Hcy对血管内皮有毒性损伤作用,益肾活血化痰中药可抗损伤，保护细胞能量代谢。张春颖等通过观察天麻钩藤方对不完全脑缺血清醒自由活动大鼠海马细胞外液氨基酸的影响，发现大剂量组和中剂量组中半胱氨酸
11、分别降低了40.93和42.08。,临床研究 安辉等用加减瓜蒌薤白半夏汤（瓜蒌壳、薤白、半夏、丹参、山楂、砂仁、枳实、茯苓、檀香、甘草）治疗冠心病高同型半胱氨酸血症40例，对照组予以阿斯匹林、他汀类降脂药、硝酸酯类药物、极化液等常规治疗,1周后发现治疗组血浆Hcy浓度较对照组明显下降。方显明等用安心颗粒(人参、桂枝、瓜萎、水蛭、茯苓)对冠心病患者血浆Hcy进行干预治疗，对照组予以叶酸、维生素B12治疗，发现安心颗粒对冠心病患者hyper-Hcy具有与叶酸、维生素B6同样的干预作用，但在改善临床症状和心电图等方面，疗效优于叶酸、维生素B12。,刘京贵等对36例高血压高同型半胱氨酸血症患者在常规治
12、疗基础上给予山楂(河北产),30g/d,分3次口服，结果显示，山楂可显著降低冠心病患者血浆Hcy的浓度。杨丁友等用桃核承气胶囊（桃仁、大黄、桂枝、芒硝、甘草）治疗冠心病高半胱氨酸血症40例，采取自身前后对照法，除服用常规治疗冠心病的西药外，停用其它中药制剂。4周后有21例(占52.5%)血浆Hcy浓度降至正常，8周后有35例(占87.5%)降至正常，其余5例（占12.5）虽未达正常范围，但比用药前下降了45%以上。,蔡晶等用康欣胶囊(女贞子、菟丝子、枸杞子、何首乌、黄精、黄芪、淫羊藿、当归、丹参、丹皮、菊花、山楂、酸枣仁)治疗血管性痴呆患者，发现治疗后血浆Hcy水平显著降低。杜健等选择肾虚血瘀
13、型血管性痴呆患者70例，中药组用补肾健脾养血活血方（枸杞子、淫羊藿、何首乌、丹参、山楂、黄芪、地骨皮、当归、女贞子、菟丝子、菊花、黄精、酸枣仁）治疗，西药对照组在基础治疗的同时，加服喜得镇，发现患者血瘀症候积分值与ET、ET/NO、HCY水平呈显著正相关，补肾健脾养血活血方可显著改善各项指标和症状，总体上优于西药组。,段慧杰等以健脾和胃，活血化瘀之法，用健脾活血汤（白术、太子参、炒山药、枳壳、山楂、鸡内金、丹参、红花、赤芍、当归）治疗36例辨证属于脾胃虚弱、瘀血阻滞型的hyper-Hcy患者，10周后，27例（占75）降至正常，9例（占25）下降63%。以上研究进一步说明了中医药在防治hype
14、r-Hcy方面所特有的优势。,第三部分高同型半胱氨酸血症的展望,前景 对于Hcy的治疗，人们试图寻找既能降低血浆Hcy浓度，又能改善临床症状，减少脑卒中、冠心病等缺血性血管疾的发病和死亡的方法，而传统中药具有的全面调节机体网络机能的作用和多途径、多环节、多靶点的特点无疑独具优势，弥补了西药单纯降低血浆Hcy的不足。,存在问题 1.Hcy与缺血性卒中、冠心病、痴呆的关系并没有阐述清楚。2.降低Hcy以预防上述疾病的前瞻性大样本研究较少，作用难以肯定。3.缺乏西医符合发病特点、中医符合症候的动物模型。,解决方法 1.立足基础研究，探讨Hcy与缺血性卒中、冠心病、痴呆的关系。2.开展大样本多中心临床观察，以进一步确定降低Hcy是否能有效预防缺血性卒中、冠心病、痴呆的发生率。3.选择适宜的设计方案，细化相应观察指标，增加造模因素，使动物模型与西医发病特点、中医证型相结合。,谢谢！,
