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1、肝性脑病（Hepatic Encephalopathy,HE）,延边大学临床学院 内科学教研室 李成浩,1.掌握肝性脑病临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗原则。2.熟悉肝性脑病的病因、实验室检查。3.了解肝性脑病的发病机制（氨中毒、氨、硫醇和短链脂 肪酸的协同毒性作用、假神经递质及氨基酸不平衡学 说等）。,讲授目的和要求,讲授主要内容,定义 病因发病机制 临床表现实验室和其他检查 诊断和鉴别诊断 治疗,定 义,是严重肝病或门体分流引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征。又称肝性昏迷。,病 因,各型肝硬化；门体分流手术；重症病毒性肝炎暴发性肝衰竭：中毒性肝炎 药物性肝病 原发性肝癌和
2、继发性肝癌；妊娠期急性脂肪肝；严重胆系感染；,诱 因,上消化道出血；大量排钾利尿、放腹水；高蛋白饮食；催眠镇静药、麻醉药；便秘；尿毒症；外科手术；感染；电解质、酸碱平衡紊乱,低钾性碱中毒与肝性脑病,进食少、呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性醛固酮增多症等均可导致低钾血症。低钾引起酸碱平衡失常，从而改变氨的细胞内外分布。钾从细胞外液丢失，即被细胞内钾移出而补充，移出的钾由细胞外液的钠和氢进入细胞与之交换，故使细胞外液中H+减少，有利于NH3进入脑细胞产生毒性作用。再者，钾与氢经肾脏的排出量呈负相关关系，低钾血症时，尿排钾量减少而氢离子排出量增多，导致代谢性碱中毒，因而促使NH3透过血脑屏障，进
3、入细胞产生毒害。多数门体分流性脑病患者的血氨增高，在血氨降低后神志可恢复正常；许多暴发性肝功能衰竭病例虽陷于深昏迷但血氨仍正常。此外肝硬化患者由于使用镇静、安眠或麻醉药而发生脑病者，血氨也可正常或略高，这些都属于非氮性脑病，约占全部脑病的1/3。,发病机制,病理生理基础：肝细胞功能衰竭和门体分流存在。氨中毒学说：-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说：胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用：假性神经递质学说：氨基酸代谢不平衡学说：,氨中毒学说-氨的形成和代谢,(一）氨的形成胃肠道：谷氨酰胺肠上皮细胞代谢后（谷氨酰胺 NH3+谷氨酸）肠道细菌对食物中的蛋白质分解。（尿素 NH3+CO2）肾
4、脏：骨骼肌和心肌：,从基本的说起，谷氨酰胺是二十种非基本氨基酸中的一种。说它非基本并不意味着谷氨酰胺不重要，而是因为人体可以自己产生这种物质。我们身上百分之六十的谷氨酰胺可以在附于骨骼上的肌肉里找到，其余部分存在于肺部、肝脏、脑部和胃部组织里。人体内超过百分之六十的游离氨基酸以谷氨酰胺的形式出现。正常条件下人体可以过量产生谷氨酰胺以满足需要。不过，当压力大时，谷氨酰胺的储备会被耗尽，这时就需要通过摄取补剂来补充。,尿素循环又称“鸟氨酸循环”,在三羧酸循环中，反应物葡萄糖、氨基酸或者脂肪酸会变成乙酰辅酶A 一次循环，消耗一个2碳的乙酰CoA，共释放2分子CO2，8个H，其中四个来自乙酰CoA，另
5、四个来自H2O，3个NADH+H+，1FADH2。此外，还生成一分子ATP,尿素：鸟氨酸代谢环形成尿素脑、肝、肾-酮戊二酸+NH3 谷氨酸 谷氨酸+NH3 谷氨酰胺肾脏排氨：以NH4+形式大量排氨。肺：血氨过高时，肺部呼出少量,氨中毒学说-氨的清除,二、肝性脑病时血氨增加的原因生成过多：清除减少 肝功能衰竭时清除能力降低。门体分流氨绕过肝脏进入体循环。,干扰脑的能量代谢。NH3+-酮戊二酸 谷氨酸、谷氨酸+NH3 谷胺酰胺合成酶 谷胺酰胺，消耗ATP，生成谷胺酰胺，可导致星形细胞肿胀、脑水肿。-酮戊二酸 则脑细胞能量供应不足。谷氨酸是大脑重要的兴奋性神经介质。氨还直接干扰神经传导而影响大脑的功
6、能。,氨对中枢神经的毒性作用,-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说,GABA/BZ复合体,GABA,BZ,巴比妥类,氯离子进入突触后神经元,神经传导抑制,假性神经递质学说,兴奋性神经递质,抑制性神经递质,去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸,-羟酪胺、苯乙醇胺,酪氨酸、苯丙氨酸,酪胺 苯乙胺,-羟化酶,脱氢酶,【芳香族氨基酸（AAA）】,色氨酸,芳香族氨基酸（AAA）：色氨酸1.白蛋白结合后不能通过血脑屏障2.游离的色氨酸可通过血脑屏障-AAA 脑内5-HT 大脑抑制支链氨基酸（BCAA）：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸BCAA/AAA：正常3，HE1胰岛素肌肉分解BCAA
7、BCAA与AAA竞争通过血脑屏障，,锰离子,具有毒性由肝脏分泌入胆道，经肠道排出。肝病时不能正常排除，入体循环。,病 理,类型 定义,A型 急性肝衰竭相关HE【2周内】；亚急性肝衰竭【212周】,B型 门-体分流相关HE，无内在肝细胞疾病,C型 与肝硬化及门脉高压和（或）门-体分流相关HE【最常见】,亚型 发作性HE 诱因型HE 自发型（无明显诱因）复发型 持续性HE 轻型 重型 治疗依赖型,HE分类简易记忆法：A（Acute，急性)；B（Bypass，旁路）；C（Cirrhosis，肝硬化）,临床表现,取决于：原有肝病的性质；肝细胞损害的轻重缓急；诱因；,HE的临床分期,0期（潜伏期）：轻微
8、肝性脑病1期（前驱期）轻度性格改变和行为失常，扑翼样震颤，EGG多数正常。2期（昏迷前期）嗜睡、行为失常为主，定向力、计算力和理解力均减退，言语不清、书写障碍。此期有明显的神经体征。腱反射亢进、肌张力增高、锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，EGG有特征性改变。,3期（昏睡期）昏睡和精神错乱为主，呈昏睡状态，但可唤醒。肌张力增高。锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，EGG异常。4期（昏迷期）神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷、深昏迷，EGG异常。以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠。,急性肝性脑病-急性肝功能衰竭表现慢性肝性脑病-肝硬化或门体分流,原发肝病表现,实验室和其他检查,血氨：慢性HE多，急
9、性多正常。脑电图检查：47次/秒的波，也有13次/秒的波。诱发电位：有视觉诱发电位（VEP）、听觉诱发电位（AEP）和躯体感觉诱发电位（SEP）。SEP价值较大。心理智能测验：对于诊断早期HE包括亚临床HE最有用。影像学检查：急性脑水肿；慢性脑萎缩。,诊断和鉴别诊断,主要诊断依据严重肝病和/或广泛门体分流及肝性脑病的诱因。精神错乱、昏睡或昏迷、扑翼样震颤阳性。明显的肝功能损害或血氨增高。脑电图改变心里智能测试头部影像学检查，排除脑血管意外。鉴别诊断：与精神病和其他可引起昏迷的疾病相鉴别。,治 疗,一、及早识别、消除诱因,纠正水、电解质和酸碱平衡失调。及时控制感染及上消化道出血。避免快速和大量、
10、排钾利尿和放腹水。禁用麻醉、镇痛、催眠、镇静类药物，必要时可用东莨菪碱、异丙嗪。,二、营养支持治疗,目的：促进机体的合成代谢、抑制分解代谢。急性发作：数日内禁蛋白饮食；【12期肝性脑病：限制在20g/d】神志清后：蛋白20g/d 1g/（kg.d）慢性肝病：无需禁蛋白饮食植物蛋白【支链氨基酸较多】动物蛋白,清洁肠道：灌肠或导泻 生理盐水或弱酸性溶液灌肠；33%硫酸镁3060ml导泻；乳果糖或乳梨醇：抑制细菌生长：口服抗生素应用；益生菌制剂：,三、减少肠内有毒物的生成和吸收,降氨药物：鸟氨酸门冬氨酸：20g/d。【L-鸟氨酸-L-天冬氨酸】谷氨酸钾、谷氨酸钠。盐酸精氨酸：1020g。,四、促进体
11、内氨的代谢,支键氨基酸：GABA/BZ复合体受体拮抗药：荷包牡丹碱、氟马西平。,五、调节神经递质,改善肝功能阻断肝外门-体分流：TIPS人工肝肝移植,六、基础疾病的治疗,预 后,诱因明确且易消除者预后较好肝功能较好的门体性脑病预后较好肝功能差者预后较差暴发性肝功衰所致的HE预后最差,复习思考题,1.肝性脑病的常见诱因有哪些？2.肝性脑病各期的临床特点。3.肝性脑病的诊断主要依据。4.肝性脑病的治疗原则。5.氨在肝昏迷的发病中对中枢的毒性作用主要有哪些？6.肝昏迷治疗使用乳果糖的机制是什么？,病案分析,男性，45岁。10年前患乙型肝炎，经治疗后痊愈。近3年来常于劳累后乏力，进食后饱胀，纳差。半年
12、来上述症状逐渐加重，腹胀、大便不成形，每日2次，无粘液和脓血。经常出现鼻和齿龈出血。近3天腹泻后出现精神状态差，反应迟钝、少言、随地便溺。2小时前始处于熟睡状态，呼之可醒，但不能正确回答问题。辅助检查：HBsAg和HBeAg阳性。肝脏CT检查：肝脏体积缩小，肝叶比例失调，肝裂增宽，表面不平，门静脉内径1.5cm；脾厚5.7cm；腹腔中等量腹水。结果提示肝硬化、腹水。AFP 20 g/L。,体格检查：体温37.5 脉搏78次/分 呼吸16次/分 血压15.08.0 kPa，嗜睡状态，压眶反射存在。面色灰暗黝黑，巩膜黄染。颈软，颈部、前胸有多个蜘蛛痣，可见肝掌。心肺检查正常。腹部呈蛙腹，肝脏右肋下
13、未及，脾左助下4Cm，移动性浊音阳性，肠鸣音正常。腱反射亢进及肌张力增强，双手有轻微细震颤。问题1：根据患者的病史特点，诊断什么疾病？请写出诊断依据？问题2：为进一步证实诊断，还需做哪些辅助检查？问题3：该患者使用利尿剂时的原则和注意事项有哪些？,肝性脑病,肝性脑病又称肝性昏迷，是由严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合症，其主要的临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷 无明显肝性脑病的临床表现和生化异常而用精细的智力测试或电生理检测发现异常的情况称为轻微肝性脑病,概念,各型肝硬化，以病毒性肝炎肝硬化最多见门体分流手术引起急性、慢性重型病毒性肝炎和药物性肝病。原发性肝癌、妊娠
14、期急性脂肪肝、严重胆道感染等,病 因,手术效果门体静脉分流术主要是将压力高的门静脉系统血流通过吻合口流向压力低的下腔静脉系统，从而降低门静脉压力，达到预防出血或止血的目的，所以又称其为降压手术。其手术方式有多样，主要脾、肾静脉吻合术、脾静脉下腔静脉吻合术、肠系膜上静脉下腔静脉侧侧吻合术和门腔静脉侧侧及端侧吻合术。,何为门体分流术,脾、肾静脉吻合术,在行脾切除同时，利用脾静脉近端与左肾静脉前壁行端侧吻合术，使高压的门静脉血经吻合口流入低压的肾静脉，达到降压目的，同时也解决了脾功能亢进问题。但因吻合口较小，术后易发生狭窄和血栓形成，同时肝性脑病发生率亦较高,分离脾静脉 切除脾,分离肾静脉,脾静脉与
15、肾静脉缝合,病理生理基础：肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有手术造成的或自然形成的侧支循环主要机制：来自肠道的许多毒性代谢产物，未被肝解毒和清除，经侧支进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱,发病机制,肝性脑病发病机制学说,氨中毒学说假性神经递质-氨基丁酸/苯二氮卓复合体学说色氨酸锰的毒性,血氨的来源:来自肠道、肾和骨骼肌生成的氨。胃肠道是主要门户,正常人胃肠道每日产氨约4g，在结肠部位吸收，结肠的pH6时，氨以游离有毒性的NH3的形式弥散人血；pH6时，则以NH4+的形式从血液转至肠腔，随粪排出。,一.氨中毒学说,肾脏所产的氨的排泄也与肾小管滤液的酸碱度有关，呈碱性时，大量氨吸收入血
16、，呈酸性时，氨大量进入肾小管腔与酸结合，以铵盐的形式排出体外。骨骼肌在运动时也可产生少量氨。,机体清除氨的主要途径为：肾排酸同时，排出大量氨；在肝内合成尿素通过肾排泄；在脑、肝、肾等组织消耗氨合成谷氨酰胺；血氨过高时，少量从肺部呼出。,上消化道出血：停留肠内的血液分解为氨 大量排钾利尿、放腹水：缺钾性碱中毒促使氨透过血脑屏障；血容量减少、肾功能减退、腹压下降使门静脉淤血加重肝脏损害；蛋白质与电介质丢失。高蛋白饮食：肝脏负荷加重；血氨增高；蛋白质代谢不全。,（二）肝性脑病时血氨增高的原因,4、感染：代谢增高、耗氧增加；肝脏吞噬、免疫与解毒机能负荷加重。5、药物：利尿剂、安眠药、镇静药、麻醉药等抑
17、制大脑和呼吸中枢，缺氧加重肝损害；含氮药物引起血氨增高；一些加重肝损害的药物。6、便秘：使含氮物质与肠菌接触时间延长，利于氨的产生和吸收。7、其它：腹泻、外科手术、尿毒症、分娩等可加重肝、脑、肾代谢负担或抑制大脑功能，从而促使肝性脑病发生。,氨对中枢神经系统的内毒性作用：干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低，使脑细胞的能量供应不足，不能维持正常代谢。,临床表现,急性肝性脑病常见于爆发性肝炎所致的急性肝衰竭，病人往往在无明显诱因便在起病数周内进入昏迷直至死亡慢性肝性脑病多是门体分流性脑病，常见于肝硬化和门腔分流术后的病人，由于大量门体侧支循环和慢性肝衰竭所致，以慢性反复发作性昏迷未突出表
18、现，常有 明显的诱因。如大量蛋白饮食，上消化道出血等,根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病由轻到重分为4期。一期（前驱期）二期（昏迷前期）三期（昏睡期）四期（昏迷期）,一期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常，可有扑翼样震颤，脑电图正常 扑翼样震颤：病人闭上眼睛，两臂平举、手指分开，腕、掌指关节，甚至肘关节、肩关节可出现不规则、急速而微小的鸟翼样的屈伸运动。此种震颤粗大，节律稍慢,临床表现,二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。有明显神经体征，扑翼样震颤存在，脑电图有特异性改变，可出现不随意运动及运动失调,三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或
19、加重，患者大部分时间呈昏睡状态，但可以唤醒。扑翼样震颤仍可引出，锥体束征阳性，脑电图有异常波形。,四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷：对痛刺激核不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进，扑翼样震颤无法引出。深昏迷：各种反射消失。肌张力减低，瞳孔散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。脑电图明显异常。,血氨 正常人空腹血氨为4070ugd1，动脉血氨含量为静脉的0.5-2倍。慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病病人多有血氨增高；急性肝衰竭所致脑病的血氨多正常。血气分析 代酸,呼碱,辅助检查,脑电图检查 典型的改变为节律变慢，二至三期病人出现普遍性每秒4-7次 简易智力测验 测验内容包括书
20、写、构词、画图、搭积木、用火柴杆搭五角星，及数字连接试验等。对于诊断早期肝性脑病包括亚临床脑病意义,诊断依据：严重肝病（或）惯犯门体侧支循环精神紊乱、昏睡或昏迷肝性脑病的诱因明显肝功能损害或血氨增高,诊 断,减少肠内毒物的生成和吸收：1.饮食：开始数天内禁蛋白质，神志清楚后逐渐增加 2.灌肠或导泻：清除肠内积食、积血或其他含氮物质.杜秘克或稀释醋（30ml食醋加水至100ml）保留灌肠，禁用肥皂水和碱性溶液灌肠。3.抑制肠道细菌生长,治 疗,促进有毒物质的代谢清除1.降氨药物2.GABA/BZ复合受体拮抗药：对三、四期病人有催醒作用。3.减少或拮抗假神经递质：复合氨基酸理论上可以纠正氨基酸代谢
21、不平衡，有效回复病人的正氮平衡4.慎用镇静剂：氟哌啶醇、东哴宕碱、安定等,1.雅博斯（阿波莫斯）2.讯博（乙酰谷酰胺）3.肝安（15AA），支链氨基酸（3AA）4.精氨酸5.谷氨酸钾、谷氨酸钠,抗肝昏迷药物的使用,对症治疗1.纠正水电碱质和酸碱平衡2.保护脑细胞功能3.保持呼吸道通畅：深昏迷着要气管切开4.防治脑水肿：甘露醇等脱水剂,严密观察病情变化，监测生命体征，瞳孔大小，意识状态及行为表现等，以便及早发现肝性脑病的先兆。避免各种诱因：便秘，出血，感染，电解质紊乱等。,护 理,加强饮食护理：未进入昏迷期能自行进食者，应给予高热量高维生素低脂肪、低蛋白、易消化的流质或半流质饮食；进入昏迷者，做
22、好鼻饲管或TPN护理，禁用蛋白质，给予以碳水化合物为主的食物，每日应热量不低于1500卡。,保持大便通畅，必要时可用杜秘克或稀释醋（30ml食醋加水至100ml）保留灌肠，禁用肥皂水和碱性溶液灌肠。注意观察大便的颜色，防止消化道出血,加强保护,防止意外(加床栏,家属床边陪护,必要时用约束带,剪短病人指甲,移开危险物品)。加强口腔、皮肤及引流管护理,防止或减少皮肤、呼吸道、泌尿系统感染,保持呼吸道通畅通,及时清理分泌物，必要时床旁备吸引器遵嘱及时正确使用抗肝昏迷药，并注意观察药物的疗效及副作用监测肝功能,肾功能,血气分析,血电解质,血氨的动态变化,病例分析,一位患者患肝硬化已5年，平时状态尚可。
23、1次进食不洁肉食后，出现高热(39)、频繁呕吐和腹泻，继之出现说胡话，扑翼样震颤，最后进入昏迷。试分析该患者发生肝性脑病的诱发因素？,分析,1)肝硬化病人,因胃肠道淤血，消化吸收不良及蠕动障碍,细菌大量繁殖。现进食不洁肉食,可导致肠道产氨过多。2)高热病人,呼吸加深加快,可导致呼吸性碱中毒;呕吐、腹泻，丢失大量钾离子,同时发生继发性醛固酮增多，引起低钾性碱中毒;呕吐丢失大量H+和Cl-,可造成代谢性碱中毒。碱中毒可导致肠道、肾脏吸收氨增多，而致血氨升高。,3)肝硬化病人常有腹水，加上呕吐、腹泻丢失大量细胞外液，故易合并肝肾综合症,肾脏排泄尿素减少,大量尿素弥散至胃肠道而使肠道产氨增加。4)进食不洁肉食后高热，意味着发生了感染，组织蛋白分解，导致内源性氮质血症。,
