《抗血小板、抗凝药物从机制到临床.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗血小板、抗凝药物从机制到临床.ppt（30页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、抗血小板、抗凝药物从机制到临床,吉大二院心内科孟晓萍,内皮损伤诱发血栓形成示意图,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428,35 X 109,血小板粘附在内皮细胞受损的胶原上，释放ADP和TXA2,然后引起血小板激活、聚集，血栓形成。,凝血酶虽然是一个凝血因子，但是却是整个血栓形成过程中的重要介质。因为它不但可以催化纤维蛋白原变成纤维蛋白，而且和ADP及TXA2一样，是激活血小
2、板的重要物质。,黏附,抗血小板药物分类及作用机理抗血小板药主要通过不同的途径抑制血小板黏附、聚集和释放反应，防止血栓形成和发展。分类,抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的药物，代表药物阿斯匹林，增高血小板内环腺苷酸含量的药物，代表药物。抑制ADP受体拮抗剂-氯吡格雷血小板膜糖蛋白IIb/IIIA受体阻断剂替罗非班,西洛他唑,阿司匹林抗血栓的机制抑制血小板环氧化酶1（COX-1），,血管内皮细胞膜,血栓素合成酶,磷脂酶 A2被激活,磷 脂,前列腺素,游l离,裂i解,血小板细胞膜,花生四烯酸,PGG2,PGH2,TXA2,PGI2,血管收缩,血管舒张,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,磷 脂,环氧化酶
3、,前列环素合成酶,Aspirin,x,血小板内无TXA2当血小板被激活,氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷(ADP)受体,胶原,5-羟色氨,ADP受体,刺激传递系统,cAMP,Ca+,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,血小板释放内源性ADP引起血小板聚集的重要物质,使DP受体相偶联的血小板糖蛋白GPb/a受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露,西洛他唑作用机制磷酸二酯酶抑制剂,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,抑制聚集血小板聚集,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,
4、纤维蛋白原,聚集,cAMP,cAMP,水解,X,血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶,替罗非班作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,纤维蛋白原和血小板糖蛋白GPb/a受体结合是血小板聚集的最终共同通路,替罗非班竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPb/a受体的结合,不同种类抗血小板药的作用机理,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑磷酸二酯酶抑制剂,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5
5、羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,次聚集二,诱导血小板聚集引起血管收缩,血栓素合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,阿司匹林的应用,服药后 1 小时抑制血小板聚集作为一级预防级预防用药目前主张剂量以75150 mg/d为宜，,氯吡格雷的应用服药后 2 小时起效连服 3 7 天后，达到稳定浓度,停药后作用可延续到 7 10 天，洗脱期长临床试验证实，ASA和氯吡格雷联合应用能够降低心脏事件发生率。负荷量300600mg顿服，2小时可检测到血小板聚集能力减弱，6小时达最大效果，如不给负荷量每日给75mg 数日才能达到抑制血小板的效
6、果。维持量75mg/d。,ACS 双重抗血小板治疗阿司匹林加氯吡格雷至少12个月如阿司匹林禁忌用氯吡格雷代替,作用快速（3.5 h 最强）3 h 达到最高血药浓度。抗血小板聚集功效是阿司匹林的倍.）不延长出血时间，不增加出血量,西洛他唑,支架术后可以应用西洛他唑抗血小板治疗：对于裸支架术后，两联用药（阿司匹林+波立维)或西洛他唑（200mg/d）对于药物支架术，所以提倡三联用药加强疗效：阿司匹林+波立维+西洛他唑（200mg/d），其中西洛他唑剂量200mg/d是在国际许多临床文献中用量，12周（3个月）为一个疗程，临床常用2-3个月，甚至终生服用。用量：口服.西洛他唑100mg（2片）,2次
7、/d,头痛,血栓闭塞性脉管炎及闭塞性动脉粥样硬化、或糖尿病下肢血管病变等。,GPb/a受体拮抗剂,药后 10 分钟抑制血小板聚集，4 小时完全抑制，24 小时回升，48 小时恢复到基础水平的 35%临床应用适用于 PCI、24 小时内作 PCI 的顽固性不稳定性心绞痛和无 Q 波心肌梗死，ACC/AHA 2002年3月指南指出，对ACS推荐行PCI者，除使用ASA和肝素外，还应使用b/a受体拮抗剂（类A级证据）。目前形成的共识是，b/a受体拮抗剂多用于高危病人。,出血、血小板减少、,通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。在心血管领域应用日益增多。可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾
8、病。尤其是在急性冠脉综合征的病人，低分子肝素已作为常规应用，但是在应用过程中也发现了低分子肝素引起出血的副作用。目前磺达肝癸钠的问世弥补了低分子肝素的不足。,抗凝药物,凝血,抗凝,两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键,（二）、凝血过程(瀑布学说)凝血过程大体上分为三个基本步骤：凝血酶原激活物形成 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白,二、抗凝系统的作用 抗凝系统包括：细胞抗凝系统 体液抗凝系统 体液抗凝系统中的主要抗凝物质：抗凝血酶(AT)AT是一种丝氨酸蛋白酶的抑制物，能快速中和进入或在血循环中形成的小量凝血酶，其本身亦因消耗而减少，它是人体内主要抗凝血酶物质
9、，但在缺乏肝素的情况下它的抗凝作用很弱。肝素在生理情况下，血浆中含有微量肝素，它具有较强的抗凝作用，但它在缺乏AT的条件下抗凝作用很弱。因此肝素主要是通过增加抗凝血酶3的作用而发挥作用。,a,a-a-Ca2+-PL,a-a-Ca2+-PL,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白多聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,a,a,a,内源性凝血系统,当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时,Xa、V、Ca2+和PF3（血小板第3因子，为血小板膜上的磷脂）复合物，它的形成首先需要因子x的激活。,Xa是此过程的关键步骤,损伤组织暴露的因子与血液接触,a,a-a-Ca2+-PL,a-a-Ca2+-PL,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白多
10、聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,a,III,外源性凝血系统,a,Ca2+,TF,选择通路,传统通路,TFaCa2+,aaPL+Ca2+,aaPL+Ca2+,选择通路,传统通路,a a等,外凝系统,Ca2+,a,a,胶原 HK,K,PK,内凝系统,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白 单体,稳定的纤维蛋白,Ca2+,a,Ca2+,普通肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,强化抗凝血酶的作用来达到抗凝效果的与肝
11、素结合抗凝作用增加2000倍,低分子肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,IIa,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶(AT),Adapted from Turpie AGG et al.N Engl J Med.2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因
12、子,磺达肝葵钠作用机理磺达肝葵钠与AT III结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,IIa,含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖),Xa,ATIII,含有高亲和力戊糖结构的多糖(18糖),安卓具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于Xa因子,不含高亲和力戊糖结构的多糖,作用于Xa，起抗凝作用1,4,作用于Xa和IIa，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2,治疗剂量几乎无抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险3,1.Turpie AGG,et al.N Engl J Med 2001;344:619-25.2.Lane DA Biochem J 1984;21
13、8:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4.Olson ST,et al.J.Biol.Chem.1992;267:12528125385.Hirsh J,et al.Chest 2004;64:1575-96.,磺达肝葵钠选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控,LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II,IX,X,XI,XII)和血小板5,主导结构,含戊糖单位的多糖结构,多糖链,三者的区别,HIT,heparin-induced thrombocytopenia,肝素诱发血小板减少症,使用肝素期间血小板减少.停药后恢
14、复可诊断HIT型HIT较常见，其很可能与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反应，血小板数量下降程度较轻，且可自行恢复。型HIT则是免疫介导的综合征，能引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血而是血栓形成。由于许多医师对HIT认识不足，导致很多病人失去治疗机会。因此关注HIT，提高认识是非常重要的。,HIT的作用机理,IgG,Heparin,PF4,Warkentin T.HIT Lessons learned.Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006(1-2);50-7,血小板与HIT抗体的相互作用,血小板减少症
15、 血栓,HIT抗体,肝素与PF4结合形成复合体，此复合体再会结合IgG形成了HIT抗体，HIT抗体通过IgG与血小板相结合，从而造成了血小板与血小板之间的聚集。由此引起血小板减少症以及血栓形成。,通过凝血机制可见，凝血因子是激活凝血酶原到凝血酶的关键步骤，如果某种药物能够单一的抑制凝血因子，而不与其他因子及血小板结合，这样就能充分发挥凝血作用而无出血的副作用。目前磺达肝癸钠就是比较理想的抗凝药。,抗凝药的应用,ACS在抗血小板的同时用抗凝药低分子肝素逐渐代替了普通肝素。应用57天,根据体重给药。不同低分子肝素的剂量不同，每日12次，皮下注射。对于大多数病例，按体重给药是有效的，,磺达肝癸钠从磺达肝癸钠的药物机制来看，应用时安全系数比较高。应用方便，1天只用1次。2.5 mg sc 每日1次最长8天能减少出血的副作用。,谢谢,谢谢,
