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1、乳腺癌内分泌治疗进展,.,1,治 疗 方 法,2,术后辅助内分泌治疗,患者是否绝经？是用雌激素受体拮抗剂，还是用芳香化酶抑制剂？用哪种芳香化酶抑制剂？上述问题常使临床医师感到困惑！,3,乳腺癌危险因素-激素,4,激素刺激肿瘤生长的过程,3.受体+,1.雄激素,2.雌激素,芳香化作用,脂肪、肌肉、肝脏、乳腺癌细胞,雄激素(1)经过芳香化作用转化成雌激素,雌激素(2)与乳腺(3)肿瘤细胞表面的雌激素受体发生反应,刺激肿瘤生长(4),5,内分泌治疗的历史,1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945
2、年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年 Jensen发现雌激素受体(ER)1977年 FDA批准三苯氧胺上市,1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市,1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗,1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗,1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市,6,内分泌治疗的理论基础,乳腺癌细胞的生长受多种因子的调控:类固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素生长因子:如EGF、IGF-1其中雌激素在乳腺癌的发生发展中起到重要作用。雌激素与其受体结合，通过激活雌激素敏感基因，促进细胞生长。,7,激素刺激肿瘤生长的过程,3.受体+,1.雄激素,2
3、.雌激素,芳香化作用,脂肪、肌肉、肝脏、乳腺癌细胞,雄激素(1)经过芳香化作用转化成雌激素,雌激素(2)与乳腺(3)肿瘤细胞表面的雌激素受体发生反应,刺激肿瘤生长(4),8,内分泌治疗机制,芳香化酶抑制剂,三苯氧胺,芳香化酶,激素受体,雄激素 雌二醇,所有这些方式都能剥夺肿瘤细胞的营养，阻断或延缓肿瘤生长,9,2007年St Gallen 共识,10,内分泌治疗在乳腺癌辅助治疗中的地位,NCCN指南要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况或是否应用了辅助化疗，都应当考虑辅助内分泌治疗。,11,内分泌治疗的优点
4、,疗效明确，应用方便。与化疗相比毒副反应显著减轻，生活质量提高。无需住院，花费相对便宜。容易耐受，可以长期用药，保持良好的疗效。,12,内分泌治疗的适用人群,激素受体阳性的乳腺癌患者,ER（）PR（）ER（）PR（）ER（）PR（）,13,内分泌治疗的种类,双侧卵巢切除：降低或阻断雌激素对肿瘤的作用手术切除或放射去势肾上腺切除术及脑垂体切除术内分泌药物治疗,14,内分泌药物治疗,雌激素：治疗剂量；己烯雌酚；10%患者造成肿瘤的发展雄激素：治疗剂量；骨转移者效果好；丙睾酮；不良反应黄体酮类药物甲孕酮；一般作为内分泌二线用药；肾上腺皮质激素抑制脑垂体ACTH的生成,15,内分泌药物治疗,抗雌激素药
5、物：Tamoxifen他莫昔芬结构与雌激素相似，作用机制是与雌二醇在靶器官内争夺雌激素受体，减少胞质内雌激素受体的含量亦直接作用于癌细胞用于绝经前，绝经后雌激素合成抑制剂：肾上腺分泌的雄烯二酮转化为雌酮需要芳香化酶的作用芳香化酶抑制剂（AI，Aromatase Inhibitor）第一代，第二代，第三代（阿诺新，Aromasin）甾体类，非甾体类,16,内分泌药物治疗,促生殖腺激素释放激素类似物 GnRH-a选择性的药物垂体切除术，药物性卵巢去势其作用是可逆的主要应用于绝经前药物主要有Goserelin等,17,芳香化酶抑制剂与三苯氧胺的比较,芳香化酶抑制剂与三苯氧胺的比较,18,绝经的标准,
6、双侧卵巢切除后。年龄60岁。年龄60岁，停经12月，没接受化疗、TAM、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗，FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内。年龄60岁，正在服TAM或托瑞米芬,FSH及雌二醇水平在绝经后范围内。,19,正在接受LH-RH类似物治疗的患者无法判定是否为绝经。正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断依据。芳香化酶抑制剂对卵巢有功能的患者没有治疗作用，因此不能用于因治疗诱发闭经，无法准确评估卵巢功能的患者。,20,绝经前辅助内分泌治疗方案（用于ER和/或PR阳性）,见TAM的应用及注意事项。药物性卵巢去势：戈舍瑞林（诺雷德）是一种合成的强效十肽促性腺激素释放激素(GRH)类似物。是
7、一种卵巢功能抑制药物，戈舍瑞林（诺雷德）阿那曲唑推荐用于绝经前ER阳性患者。戈舍瑞林（诺雷德）可导致闭经，但停药后月经可恢复。药物去势，目前推荐的治疗时间23年。,21,关于TAM,该药为雌激素受体拮抗剂的代表药物，对绝经前后患者均有效。对雌激素受体阳性的乳腺癌患者，辅助TAM治疗可使年复发率降低39，年死亡率降低31。口服TAM 5年能显著提高10年无病生存率（DFS）和总生存期。前瞻性、随机试验证实：TAM 20mg/日，10年为最佳持续时间。对接受化疗及TAM的患者，应当先进行化疗，后应用TAM。,22,三苯氧胺如何发挥作用？,三苯氧胺是一种抗雌激素药物：通过阻断雌激素与肿瘤细胞结合，使
8、肿瘤细胞缺少雌激素支持，延缓或阻止肿瘤的生长三苯氧胺有类雌激素作用，这些作用既有有利（如维持骨骼强度），也有害（子宫内膜增厚，脂肪肝，等）,23,三苯氧胺的潜在副作用,药物的副作用因人而异，因此不可能预测副作用是否会发生以及严重程度所有的内分泌治疗都能干扰雌激素的产生和摄取，从而产生与绝经期相同的反应，如潮热、阴道干燥、恶心等三苯氧胺可引起一些更严重的副作用，如：增加发生子宫内膜癌的危险性 增加发生血栓的危险，包括深静脉血栓形成和卒中的危险,24,绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗方案及注意事项：,芳香化酶抑制剂（AI）可向绝经后ER和/或PR阳性患者推荐，尤其具备以下因素者：A.高度复发风险患者
9、；B.Her-2过度表达；C.对TAM有禁忌，或用TAM期间出现中、重度不良反应；D.TAM 20mg5年后的高度风险者。,25,用法（据ATAC、IES、MA-17等）A.术后阿那曲唑5年或来曲唑5年；B.TAM23年后，再序贯使用23年依西美坦或阿那曲唑。C.TAM5年后，后续强化使用来曲唑5年或依西美坦5年。D.各种原因不能承受AI治疗者,仍可应用TAM 5年。,26,复发转移乳腺癌的治疗选择,1.要考虑患者肿瘤组织的激素受体情况（ER/PR）、Her-2、年龄、月经状态及疾病进展情况；2.原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者，可能从内分泌治疗中获益。能满足下列条件中一条或数条者可能
10、从内分泌治疗中获益：ER或PR阳性；老年患者；术后无病间期较长；曾获益于既往内分泌治疗。,27,3.疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗4.Her-2过表达者可化疗联合应用赫赛汀5.ER和PR阴性，术后无病间隔期短，病情进展迅猛，合并内脏有症状或广泛转移，对内分泌治疗无效反应者可化疗,28,芳香化酶抑制剂,是目前乳癌内分泌治疗研究最活跃的部分，绝经后妇女，卵巢功能衰退，体内雌激素主要来源于肾上腺产生的雄激素。而肾上腺的雄激素只有通过周围组织，例如脂肪、肝脏、肌肉、毛囊中的芳香化酶，甚至乳癌组织中的芳香化酶，才能转化为雌激素。而芳香化酶抑制剂这一大类的药物，可以与芳香化酶结合，使它失去酶的活性，
11、使雄激素再也无法转化为雌激素，切断老年妇女雌激素的来源，起到治疗作用。,29,常用的芳香化酶抑制剂,第一代：氨鲁米特(Aminoglutethimide,AG)第二代：福美司坦(Formestane)第三代：阿那曲唑(Anastrozole)来曲唑(Letrozole)依西美坦（Exemestan）,30,第三代芳香化酶抑制剂的特点,副作用小选择性高使用方便疗效明确,31,芳香化酶抑制剂比三苯氧胺有哪些优势？耐受性,芳香化酶抑制剂与三苯氧胺的作用机制不同，因此产生的严重副作用也较少不同的芳香化酶抑制剂有不同的化学结构，因此其副作用特点也可能不同与三苯氧胺相比，芳香化酶抑制剂骨骼系统的副作用可能较多，但可给予高危人群增加骨骼强度的药物来预防,32,
