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1、乳腺癌患者的妊娠,N=4211,Li J,et al.BMC Cancer 2011;11:364.,我国乳腺癌患者发病年龄较轻大部分为绝经前患者,中国乳腺癌1999-2008年流行病学特点,我国乳腺癌患者中绝经前患者占63%,63%,乳腺癌的综合治疗使乳腺癌患者得以长期存活或获得治愈,社会问题,心理问题,影响生育的因素,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,年龄,使用的化疗药物,内分泌治疗,疾病的控制情况,年龄对生育的影响,2011中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识,年龄50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少
2、12个月，且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平者年龄在4550岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月，且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平者年龄45岁 者，由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准上述标准中，年龄可参考患者家族女性平均停经年龄做出个例调整,永久性停经(绝经)的判断标准,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):418-420.,SERM:选择性雌激素受体调节剂.,2011中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识,推荐的激素检测时间间隔以1个月为宜激素水平受到不同的测量仪器和方法的影
3、响建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围，原则上参考值暂推荐FSH40U/L 且E2110 pmol/L(或30 pg/mL),激素检测,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):418-420.,影响生育的因素,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,年龄,使用的化疗药物,内分泌治疗,疾病的控制情况,化疗药物对生育的影响,指南推荐,Sonmerzer，2006,烷化剂对卵巢的抑制作用最强铂类及阿霉素次之紫杉类存在争议,这意味着一位30岁女性化疗后卵巢功能已相当于40岁女性,三到四周期标准剂量 实际卵巢生育年龄衰老10年
4、,一周期i啊准,企业文化的三个层次,环磷酰胺对卵巢生育功能影响,一周期标准剂量 实际卵巢生育年龄衰老3年,卵巢衰老,化疗剂量,Gerber B et al(2008)Controversies in preservation of ovary function and fertility in patients with breast cancer Breast CancerRes Treat 108(1)17 DOI:10.1007/s10549-007-9572-1,曲妥珠单抗及其他抗Her-2靶向药物未观察到卵巢毒性,Azim HA Jr et al(2009)Breast cancer
5、 and pregnancy:How safe is trastuzumab?Nat Rev Clin Oncol 6(6)36770 DOI:10.1038/nrclinonc.2009.48 PMID:19483741,紫杉类药物的卵巢抑制作用,化疗策略影响生育功能,Luminal B型：3FEC-3T优于6FECHer-2阳性型：TCH优于TAC/CA-T(H)三阴型：以铂类为基础方案联合PARP抑制剂（未来需要进一步验证）,闭经后的生育能力恢复,化疗相关性闭经可能会是可逆的如果女性在全身化疗1年后仍然闭经，卵巢功能就有可能不会恢复。少于11%的40岁以上女性和只有12%-15%的年轻女
6、性在闭经1年后重新恢复月经周期。Goodwin PJ，1999,影响生育的因素,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,年龄,使用的化疗药物,内分泌治疗,疾病的控制情况,内分泌治疗 对生育的影响,1、三苯氧胺对生育能力的影响2、LHRH类似物对生育能力的影响,前瞻性研究内分泌治疗,无论是什么化疗方案，三苯氧胺在1年和2年时对月经周期都会有中等程度但显著降低的影响（15%）。绝经前期的女性在接受三苯氧胺治疗后通常仍有月经来潮，尽管月经周期会变得不规律。三苯氧胺对卵巢的影响被认为是可逆的和暂时的。但在怀孕期间，不宜继续服用他莫昔芬.(动物研究表明，增加流产几
7、率，并增大乳腺肿瘤风险)Maltaris t,2008.Petrek JA，2006.,1、三苯氧胺对生育能力的影响2、LHRH类似物对生育能力的影响,POEMS/S0230：研究设计,主要终点：2年卵巢功能衰竭率定义为前6个月闭经且FSH在绝经后范围次要终点：1年及2年的卵巢功能紊乱率定义为前3个月闭经且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在绝经后范围探索性终点：DFS&OS戈舍瑞林3.6mg皮下每4周给药于首次化疗前至少1周给药，并于化疗期间持续给药在末次化疗后2周内(前或后)给予末次戈舍瑞林,研究于完成入组前关闭Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA50
8、5.,POEMS：主要入组标准,绝经前女性年龄18-49岁可手术I、II或IIIA期ER-,PR-根据研究机构标准判定ER/PR水平如ER或PR IHC染色超过10%或配体结合或EIA的胞浆蛋白3fm/mg，则被排除计划接受含环磷酰胺的辅助或新辅助化疗未接受雌激素、孕激素、SERMS或AI治疗,Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505.,Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505.,POEMS：安全性,戈舍瑞林最常见的不良反应为热潮红、情绪变化、阴道干燥和头痛仅发生1例4级毒性，为血栓事件,Moore HCF,e
9、t al.2014 ASCO Abstract LBA505.,POEMS：卵巢功能衰竭(主要终点),Logistic回归分析结果,*分别将年龄和化疗方案通过分层因素或协变量(多变量)校正进行分析Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505.,POEMS：卵巢功能次要终点结果,*对年龄和化疗方案进行校正分析Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505.,2023/3/4,POEMS：怀孕,Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505.,POEMS：DFS,Moore HCF,et
10、al.2014 ASCO Abstract LBA505.,POEMS：OS,Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505.,POEMS：局限性与优势,局限性：没有完成实际入组计划 38%的患者缺少终点数据然而，没有证据显示在分层因素方面两组的随访模式存在显著性差异 未对疾病危险因素进行分层分期、HER2状态、淋巴结状态然而，对分期进行校正后未改变DFS或OS优势：2年LHRHa治疗保护卵巢功能的最大规模研究 多个研究终点结果均显示出一致的获益 提供了最多怀孕结果数据的研究,Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505
11、.,GnRHa治疗乳腺癌患者的随机研究汇总,Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505.,POEMS研究结论,在多个研究终点中，戈舍瑞林均显示出一致且更好地保护卵巢功能的作用戈舍瑞林联合化疗可改善生育力，且成功怀孕的事件数更多戈舍瑞林组较对照组观察到更长的DFS与OS，并显示该方案具有良好的安全性接受根治性化疗的绝经前女性应当考虑接受联合戈舍瑞林的治疗以预防卵巢功能早衰,Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505.,影响生育的因素,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,年龄
12、,使用的化疗药物,内分泌治疗,疾病的控制情况,怀孕对预后的影响,理论,怀孕期间雌孕激素高水平癌细胞生长怀孕不利于乳腺癌预后,乳腺癌患者生育对远期生存的影响,几乎所有的研究都表明，综合治疗后再生育的乳腺癌患者远期生存都优于同龄不生育者但都属于回顾性研究开展前瞻性研究难度极大,但是,怀孕妇女死亡风险下降41%,Azim HA Jr,Santoro S,Pavlidis N et al(2011)Safety of pregnancyfollowing breast cancer diagnosis:a meta-analysis of 14studies.EJC 47(1):7483,health
13、y mother effect选择性偏倚,假说1,怀孕抗原假说：胎儿细胞和乳腺癌细胞表达共同抗原,假说2,假说3,一项长达9年，纳入1636名女性乳腺癌患者的前瞻性研究。研究者根据PAM50 gene expression assay将入组患者分为luminal A,luminal B,HER2-enriched,basal-like四种亚型，并通过问卷的方式获取患者的哺乳史。,哺乳可以将乳腺癌复发的风险降低30%(HR=0.70,95%CI=0.53-0.93),研究表明：通过哺乳，乳腺导管细胞可以增加GATA-3的表达，从而维持上皮细胞的分化。有关哺乳对乳腺癌复发、死亡风险的影响及预后的分
14、析，以及哺乳对乳腺微环境的影响，仍有待研究。,多中心回顾性队列研究，研究组为已知 ER 状态且在乳腺癌诊断后任意时间发生妊娠的患者，对照组为不妊娠女性患者，以 1:3 的比例在 ER 状态、淋巴结状态、辅助治疗、年龄及诊断年龄的基础上予以匹配。研究中每一个不妊娠患者必须有一个无病时间窗，这个时间窗口的长度不应少于与之匹配的妊娠女性诊断-受孕时间窗口长度,研究的优点：第一次尝试在 ER 状态已知的患者人群中解决上述问题，匹配患者妊娠期内无复发（为了减少选择偏倚或者所谓的健康母亲效应），同时根据 ER 状态前瞻性设定样本规模，这使得本研究得到足够的统计学数据来检验妊娠对患者结局的影响研究的缺点：8
15、0%的妊娠女性和 82%的无妊娠女性未知人表皮生长因子受体 2（HER2）状态，也并非所有的患者均接受激素治疗，同时该研究是回顾性研究,生育能力保护措施,Fertility preservation options for breast cancer patients,胚胎冷冻技术-育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法,The most effective approach to date is embryo cryopreservation.The human embryo is very resistant to damage caused by cryopreservation.The
16、 post-thaw survival rate of embryos is in the range of 35%to 90%,while implantation rates are between 8%and 30%;if multiple embryos are available for cryopreservation,cumulative pregnancy rates can be more than 60%.Delivery rates per embryo transfer using cryopreserved embryos are reported to be in
17、the range of 18%to 20%.Seli E,Tangir J.Curr Opin Obstet Gynecol.2005;17:299308,最佳生育时间,多中心回顾性队列研究，研究组为已知 ER 状态且在乳腺癌诊断后任意时间发生妊娠的患者，对照组为不妊娠女性患者，以 1:3 的比例在 ER 状态、淋巴结状态、辅助治疗、年龄及诊断年龄的基础上予以匹配。研究中每一个不妊娠患者必须有一个无病时间窗，这个时间窗口的长度不应少于与之匹配的妊娠女性诊断-受孕时间窗口长度,分析：较早妊娠的患者取得较好预后结局的原因可能是选择偏倚。虽然无妊娠患者的选择是随机的，但与早期妊娠组相匹配的对照组的
18、 DFS 较与晚期妊娠匹配的对照组明显缩短。,后续。,BIG-NABCG 内分泌工作组正在开展一项随机性试验的可行性论证工作，在这一试验中，将招募年龄在 37 岁或以下的年轻女性 ER 阳性乳腺癌受试者，她们将在治疗 18 个月或 36 个月后停用他莫昔芬，并评估其妊娠成功情况,总 结,对于年轻、有生育意向的乳腺癌患者，应在治疗前告知有关生育的问题，并向优生医学专家咨询化疗对生育功能有影响在可能的情况下，应减少烷化剂的用量及周期数他莫昔芬、曲妥珠单抗对生育能力影响不大化疗期间注射LH-RH类似物可起到保护卵巢作用乳腺癌患者怀孕不减低远期生存率胚胎冷冻技术是目前最有效、可行的保存生育能力的方法。,谢 谢!,
