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1、乳腺癌新辅助治疗应用指征再探讨,北京协和医院 乳腺外科孙强,我们在20年前已经开始应用新辅助治疗,2003年,乳腺癌的自然进程,发生,发展,转移,血管,淋巴管,无效的治疗可能导致疾病进展！,乳腺癌治疗的目的,提高患者的生存率提高患者的生活质量,新辅助治疗的产生与作用,20世纪70年代 不可手术的局部晚期乳腺癌使不可手术的LABC达到可手术切除的目的,20世纪80年代 肿瘤体积较大可手术而不可保乳的乳腺癌减低临床分期，提高保乳手术的成功率,新辅助适应证的进一步扩大？,新辅助化疗用于早期可手术乳腺癌,新辅助化疗能提高DFS和OS,前瞻性随机研究：NSABP B-18和B-27,B-18和B-27试
2、验的DFS,NSABP B 18,NSABP B 27,新辅助化疗不改善患者的DFS,J Clin Oncol,2008,26:778-785,B-18和B-27试验的OS,新辅助化疗不改善患者的生存率,J Clin Oncol,2008,26:778-785,NSABP B 18,NSABP B 27,荟萃分析(n=3946),J Natl Cancer Inst 2005,97:188-194,新辅助与辅助治疗相比OS、DFS、远处转移无差异，局部复发风险增加,新辅助适应证不能盲目扩大化,新辅助化疗用于早期可手术乳腺癌,新辅助化疗能提高DFS和OS,前瞻性随机研究：NSABP B-18和B
3、-27,新辅助治疗的目的,与“乳腺癌的治疗目的”是一致的将不可手术的变成可以手术的将不能保乳的变成可以保乳的,提高患者的生存率,提高患者的生活质量,新辅助治疗可能的优缺点,优 点缩小肿瘤便于手术PCR者生存率提高人体药敏试验,缺 点延长机体带瘤时间无效者延误了手术时机取材有限，诊断误差反复评估疗效，增加费用预后较好肿瘤过度治疗影响预后判断和方案选择,？,有关新辅助治疗的共识,和辅助治疗的DFS和OS没有差异可以使部分不可手术的局部晚期乳腺癌获得手术切除的机会可以提高体积较大肿瘤的保乳率,新辅助治疗应用目的及指征,追求“pCR”？“体内药敏试验”？应用指证三阴性乳腺癌或Her2阳性乳腺癌？体积大
4、的肿瘤？需要辅助化疗的患者？指南推荐？,追求“pCR”？,pCR是什么？,“pCR”很神秘吗？,NSABP B18中位随访9年结果死亡风险与“肿瘤缩小”程度相关,J Natl Cancer Inst Monogr.2001;(30):96-102.,pCR只是一种“量变”，而非“质变”！,pCR并不神秘,仅是肿瘤缩小的一个“点”达到pCR没有发生质变临床试验的一个指标,NSABP B-40：cCR作为试验终点,Harry D.Bear,et al.2011 ASCO.Abstract No.1005,TBCRC006 研究：near pCR作为终点,pCR(病理完全缓解)：乳腺无浸润性病灶np
5、CR(near pCR接近病理完全缓解)：乳腺残留病灶(1cm),J.C.Chang et.al,2011 ASCO Annual meeting#505,“pCR”是可供选择的疗效评价指标之一,cCR（临床缓解率）npCR（near pCR，接近病理完全缓解率）pCR（病理完全缓解）ypT0/Tis（乳腺中没有侵袭性癌残留）ypT0（乳腺中没有侵袭性和非侵袭性癌残留）ypN0（淋巴结病理完全缓解）ypT0/Tis+ypN0ypT0+ypN0不同临床试验可以定义相应的疗效评价指标,新辅助化疗中pCR者OS优于非pCR者,NSABP B 18,NSABP B 27,新辅助和辅助化疗的OS没有差异
6、,J Clin Oncol,2008,26:778-785,NSABP B 18,NSABP B 27,术前化疗组和术后化疗组的DFS和OS无显著性差异术前化疗获得pCR患者的DFS和OS优于非pCR患者我们怎么来理解？,达到PCR的患者可以提高生存率？,也许,对新辅助化疗中获pCR的患者自身而言，术后化疗效果也一样是好的，自身的生存率并没有改变从这种意义上说，新辅助化疗是一个筛选试验，把对化疗敏感的、预后好的那部分患者挑选了出来,B-27的试验数据显示：pCR翻倍，OS不变,P across all three arms 0.76,pCR只是提前将进入75%生存区间的部分人群筛选出来了，并没
7、有增加生存人群的数量！,新辅助化疗中pCR者OS优于非pCR者,NSABP B 18,NSABP B 27,注意：比较的两组都接受了新辅助化疗，而不是新辅助与辅助之间的比较！,因pCR而选择新辅助化疗的逻辑,新辅助化疗中pCR者预后优于非pCR者,新辅助化疗优于辅助化疗,甲班中男生的成绩优于女生,甲班成绩优于乙班,我们的终极目标是OS，而非pCR！,能否获得pCR是由肿瘤对药物的内在特性决定的患者是否可以从化疗中获益并不会因为术前化疗还是术后化疗而发生改变 并非所有类型的肿瘤获得pCR预后都好pCR的定义是原发病灶中无浸润性癌成分，手术切除更可以使所有可手术的患者都达到“pCR”pCR“不需要
8、追求”！,“体内药敏试验”？,药敏试验可取吗？,何谓药敏：多种方案？一种方案？A有效B无效A无效之后选用B，B仍有无效的可能无效即意味着疾病进展肿瘤异质性问题初始有效，残留病灶无效原发灶无效，微转移灶可能有效评价疗效评价困难：疗程、手段、费用、依从性,权衡：代价 vs 获益,GeparTrio 试验,J Natl Cancer Inst 2008;100:542 551,GeparTrio试验中对2程TAC无反应者,J Natl Cancer Inst 2008;100:542 551,“药敏”无效患者换药后结果,初始评价“无效”的方案换成其他方案很可能也无效继续原方案仍有“有效”、甚至pCR
9、的可能,PACS 01 Trial：FEC*3-D*3 优于 FEC*6,J Clin Oncol 2006,24:5664-5671,TAC*2 NX*4 本身的疗效就优于 TAC*6？,TAC*8 优于 TAC*6疗效和疗程有关,von Minckwitz et al.ASCO 2010(Abst 501),0.250.51.02.04.0,Patients in referencecategory fewer pCRs,Patients in referencecategory more pCRs,Pooled multilayer analysis of 8 German neoadj
10、uvant chemotherapy trialsFive Gepardo trials:GeparDo;GeparDuo;GeparTrio(x2);GeparQuattro Three AGO trials:AGO 1;TECHNO;Prepare,新辅助治疗仅是一个试验平台,Gepartrio试验中所有的患者都接受了新辅助化疗应设立TACx6辅助治疗组作为对照组，才能确定根据药敏的换药能否获益新辅助仅作为一个平台来比较不同的治疗方案（药物组合及疗程）并非比较辅助和新辅助化疗孰优孰劣,Aberdeen试验,J Clin Oncol 2002,20:1456-1466,初始治疗“有效”的方案
11、继续原方案可能会变成无效，甚至PD换成其他方案可能更有效,初始治疗“有效”的方案换成其他方案可能更有效初始治疗“无效”患者即使换成“好药”也很难获益,新辅助的“药敏试验”并不能指导临床,初始评价“无效的”方案换成其他方案很可能也无效继续原方案仍有“有效”、甚至pCR的可能初始评价“有效”的方案换成其他方案可能会更有效继续原方案可能会变成无效，甚至PD,通过新辅助来进行“个体化治疗”或者药敏试验的证据不足,新辅助治疗“体内药敏试验”听起来很美好，但在临床实践中已经被证实是行不通的！,新辅助治疗的应用指征,三阴性乳腺癌或Her2阳性乳腺癌？体积大的肿瘤？需要辅助化疗的患者？指南推荐？,三阴性乳腺癌
12、或Her2阳性乳腺癌？,目前还没有在TNBC或Her-2阳性乳腺癌中比较新辅助与辅助治疗疗效的前瞻性研究,三阴性乳腺癌,三阴性乳腺癌预后差至少中危，化疗是目前主要的辅助治疗手段,J Clin Oncol 2008,26:1275-1281.,TNBC新辅助化疗pCR率高,J Clin Oncol 2008,26:1275-1281.,Her-2阳性乳腺癌预后也很差,Clin Cancer Res 2008;14：1368-1376,NOAH：60%MDACC：65.2%GeparQuattro:46%GBG-44：50.4%NeoALTTO：51.3%NeoSphere：th:29.0%thp
13、:45.8%hp:16.8%,Her2阳性乳腺癌新辅助的pCR率也很高,TNBC或Her-2阳性乳腺癌中非pCR的患者进展会更快而失去手术的机会,J Clin Oncol 2008,26:1275-1281.,TNBC或Her-2阳性仅是影响pCR率的一个因素,影响pCR率的因素：肿瘤大小（体积小体积大）组织学类型（导管癌小叶癌）分级（高低）激素受体类型（HR阴性HR阳性）分子类型（基底样或HER-2腔内型）,Clin Cancer Res 2005;11:5678-5685,新辅助治疗“降期不降危”,TNBC或Her-2阳性乳腺癌中获pCR的患者对化疗敏感，行术后辅助治疗的效果也很好TNBC
14、或Her-2阳性并非都能获得pCR，同样存在很大比例的非pCR，甚至无效的患者，而且这部分患者进展更快目前并没有证据表明TNBC或Her-2阳性乳腺癌可以从新辅助治疗中获益,体积大的肿瘤？,肿瘤大小并不是决定能否手术的因素,可手术的局部晚期乳腺癌,可手术的局部晚期乳腺癌局部治疗方法同I、II期乳腺癌！,不可手术的局部晚期乳腺癌,局部晚期乳腺癌T3N1M0的治疗指南,体积大的肿瘤进展成不可手术的风险更高,Br J Cancer 1984,49:709-715.,除非出于保乳目的，否则肿瘤大小不应该成为选择新辅助化疗的理由！,需要辅助化疗的患者？,“所有适合辅助治疗的乳腺癌都可以行新辅助治疗”说法
15、的来源国际专家委员会2006年共识,术前判断是否需要辅助化疗是非常困难的,淋巴结状况不明无法判断是否存在脉管瘤拴体积较大但以原位癌为主的肿瘤可能术后不需要辅助化疗粗针穿刺结果可能没有代表性：ER、PR和Her2状态与穿刺部位有关,新辅助治疗潜在的风险,延长机体带瘤时间无效者延误了手术时机取材有限，诊断误差反复评估疗效，增加费用预后较好肿瘤过度治疗影响预后判断和方案选择,辅助化疗和新辅助化疗适应证一样吗？,新辅助化疗的指征不可手术局部晚期乳腺癌有强烈保乳愿望，除了肿瘤大小不符合保乳条件的患者,辅助化疗的指征NCCNT1cm or LN(+)T 0.6-1cm高危患者St Gallen中危或高危患者,不一样！,新辅助治疗的适应证为不可手术或者有保乳期望但因肿瘤太大无法保乳的患者国际专家委员会2008年共识的改变,指南推荐？,NCCN指南关于可手术乳腺癌新辅助治疗的适应证,新辅助治疗遵循的原则,适应证：不可手术局部晚期乳腺癌 提高切除率可手术乳腺癌：患者有强烈的保乳意愿，除了肿瘤大小外，其他条件均符合保乳标准 提高保乳率设计严谨，符合正规程序的临床试验 筛选更佳的治疗手段,谨慎对待新辅助化疗,不要滥用不要让能手术的失去手术机会不要让能保乳的失去保乳机会,欢迎各位同仁一起探讨，让更多的患者通过我们的治疗获益,
