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1、房颤/房扑的规范化抗凝治疗,董建增北京安贞医院心内科,房颤的发生率,Go AS,et al.JAMA.2001;285:2370-2375,60岁后每10年增加1倍,“一生”发生房颤的风险(%)Framingham 心脏研究,Circulation.2004;110:1042-1046,40岁 50岁 60岁 70岁 80岁男性 26.0 25.9 25.8 24.3 22.7女性 23.0 23.2 23.4 23.0 21.6,N Engl J Med 1969;281:555).,LAA小血栓（5mm）LA大血栓,房颤危害,临床症状 心功能（心动过速性心肌病）栓塞（卒中占80，外周血栓栓
2、塞占20）Framingham研究 年卒中率平均5%50-69岁为1.5%,80-89岁为23.5%非瓣膜病房颤卒中率 普通人群的27倍瓣膜病房颤卒中率 普通人群的17倍 非瓣膜病房颤的5倍约2/3外周栓塞在下肢血管，其中上肢占15，肾动脉加内脏血管占15,房颤卒中的严重程度,卒中1年死亡率：有房颤者无房颤者,Kaarisalo et al.Stroke.1997;28:311-315.,P0.001,1年死亡率（%）,卒中致残率：有房颤者非房颤者,Lin et al.Stroke.1996;27:1760-1764.,卒中患者严重致残率（）,无症状脑栓塞(潜在危害?),无脑栓塞症状房颤患者2
3、6CT检查有梗死灶年龄65岁且左房直径5cm者 50%年龄65岁或左房直径5cm者 24年龄65岁且左房直径5cm者 11慢性房颤 34阵发房颤 22%Arch Intern Med 1990;150:2340,无症状脑栓塞(潜在危害?),128例持续性房颤（浓SECLAAV）1，3，6，12月MRI脑栓塞者22例 无症状脑栓塞 19例(15%)有神经障碍 3例(2%)死于栓塞 8例(6%),JACC 2005;45:1807-1812,危险因素评价,近期心衰史 CHF高血压病史 HP 75岁 AGE糖尿病 DM脑卒中TIA Stroke,卒中危险分层 CHADS 2 计分(NVAF),Gag
4、e et al.JAMA,2001,285:28642870,11112,危险因素 记分,CHADS 2 计分,年卒中率(%),CHADS2 1 华发林,AFI:卒中史、高龄、高血压和 糖尿病SPAF:卒中史、高血压、近期心衰、75岁以上女性,+,JAMA 2003;290:1049-1056,脑卒中危险分层,Framingham Heart Study,传统危险因素的局限性-“低危定义”的相对性,113例房颤患者的病例资料，年龄60岁的孤立性房颤59例（52.2）孤立性房颤17%检出左房血栓,29%检出左房血栓或左房自发显影杜昕，刘晓惠，马长生 中国医刊 2005,房颤卒中预防,抗栓治疗 左
5、心耳堵闭（PLAATO，WATCHMAN）外科结扎LAA 恢复并维持窦性心律（导管消融根治）,房颤的抗栓治疗,单个抗血小板药物（阿斯匹林）VS.华发林 复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷）单个抗血小板药物华发林 复合抗血小板药物华发林（PCI后）肝素（暂时替代性措施）直接凝血酶抑制剂(功败垂成),Hart et al.Ann Intern Med 1999;131:492501,ASA VS.华发林预防房颤卒中荟萃分析,16个试验中的9874例患者平均随访1.7年,卒中减少:22%绝对风险减少:1.5%每年(一级预防)2.5%每年(二级预防),Hart et al.Ann Intern Med
6、1999;131:492501,ASA VS.华发林预防房颤卒中荟萃分析,16个试验中的9874例患者平均随访1.7年,卒中减少:62%绝对风险减少:2.7%每年(一级预防)8.4%每年(二级预防)颅外出血风险增加:0.3%每年,Hart et al.Ann Intern Med 1999;131:492501,ASA VS.华发林预防房颤卒中荟萃分析,16个试验中的9874例患者平均随访1.7年,卒中减少:36%,Hart et al.Ann Intern Med 1999;131:492501,ASA VS.华发林预防房颤卒中荟萃分析,16个试验中的9874例患者平均随访1.7年,结论 监
7、测调整剂量的华发林和阿斯匹林可减少房颤卒中 华发林较阿斯匹林更有效 抗栓治疗的益处不会因增加出血而减小,Age 40-80平均随访19个月,ASA150-160mgN=369,华发林INR 2.0-3.0N=335,非瓣膜病房颤(NVAF),Randomize(n=704),主要终点:死亡和缺血性卒中次要终点:腔隙性脑梗塞,外周栓塞,TIA,无症状卒中,AMI,严重出血,非瓣膜病房颤(NVAF)ASA VS.华发林随机对比研究,华发林组 阿斯匹林组 p值 INR23(74.48%)160mg主要终点 2.7%6.0%44%0.03缺血卒中 1.8%4.6%62%0.04总栓塞5.4%10.6%
8、52%0.01 次要终点 5.67%7.05%0.457 ICH 0.89%0 0.05 major 1.49%0 0.05Major+minor 6.86%2.44%0.05,华发林 VS.阿斯匹林,主要终点:死亡和缺血性卒中次要终点:腔隙性脑梗塞,外周栓塞,TIA,无症状卒中,AMI,严重出血,全因死亡,Ischemic Stroke 2 1 Hemorrhage 0 2Neoplasia 2 1 AMI 1 0HF 1 0SD 2 0 Total 8 4 P=NS,AspirinN=369,WarfarinN=335,结论,中国 NVAF 多数(63.5%)至少有1个危险因素华发林有增加
9、出血之风险华发林(INR 2.0-3.0)较ASA(150-160mg)主要终点减少 44%血栓栓塞事件减少 52%联合终点减少 36%,房颤的抗栓治疗,单个抗血小板药物（阿斯匹林）复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷）单个抗血小板药物华发林 复合抗血小板药物华发林（PCI后）肝素（暂时替代性措施）直接凝血酶抑制剂(功败垂成)华发林,阿斯匹林氯吡格雷房颤氯吡格雷试验(ACTIVEW),入选 6500 例至少伴有一项卒中危险因素的房颤患者阿司匹林氯吡格雷 VS.华法林主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）双重抗血小板组：5.6%/年华法林组：3.9%/年 两组大出血发生率相同2005年9月
10、提前中止,AHA 2005，Dallas,?,房颤的抗栓治疗,单个抗血小板药物（阿斯匹林）复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷）单个抗血小板药物华发林 复合抗血小板药物华发林（PCI后）肝素（暂时替代性措施）直接凝血酶抑制剂(功败垂成)华发林,抗血小板药物华发林-增加出血并发症率,FFAACS(French Fluindione,Fibrillation Auriculaire,Aspirin et Contraste Spontane)有卒中史、65岁的房颤患者157例华法林（INR2.02.6）安慰剂 VS.华法林阿司匹林100mg/d严重出血并发症的发生率华法林阿司匹林组：13.1%华法林组
11、：1.2%研究仅进行了0.84年提前结束,Thrapie 2000;55:681-9,房颤合并冠心病多见华法林足以预防冠脉事件华法林阿司匹林IIb类适应证（房颤指南）同时应用中等强度的抗凝治疗和阿司匹林也可以接受（ACCP7）注意出血并发症,房颤合并冠心病,房颤的抗栓治疗,单个抗血小板药物（阿斯匹林）复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷）单个抗血小板药物华发林 复合抗血小板药物华发林（PCI后）肝素（暂时替代性措施）直接凝血酶抑制剂(功败垂成)华发林,PCI后房颤复合抗血小板药物（ASA+Plavix）华发林,房颤的抗栓治疗,单个抗血小板药物（阿斯匹林）复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷）单个抗血小
12、板药物华发林 复合抗血小板药物华发林（PCI后）肝素（暂时替代性措施）直接凝血酶抑制剂(功败垂成)华发林,房颤的抗栓治疗,单个抗血小板药物（阿斯匹林）复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷）单个抗血小板药物华发林 复合抗血小板药物华发林（PCI后）肝素（暂时替代性措施）直接凝血酶抑制剂 华发林,XIMELEGATRAN口服固定剂量不需监测INR起效快肝毒性 功败垂成,房颤的抗栓治疗,单个抗血小板药物（阿斯匹林）复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷）单个抗血小板药物华发林 复合抗血小板药物华发林（PCI后）肝素（暂时替代性措施）直接凝血酶抑制剂(功败垂成)华发林!,抗凝治疗溶解血栓,31例合并左心房血栓患
13、者小剂量华发林（2mg/d）左心房血栓均由经食道超声心动图证实和随访体积最大者3cm4cm6cm，最小者1cm1cm0.5cm3例失访，28例随访到血栓消失血栓消失的时间在212个月，85.7%血栓消失的时间个月,马长生,刘旭,董建增,王乐丰,胡大一.二尖瓣狭窄合并左心房血栓患者小剂量华法令抗凝溶栓作用评价.中华心血管病杂志,1996,24(4):285-287,抗凝治疗溶解血栓,123例待复律房颤TEE，11例有左房血栓（9）华发林抗凝(INR2)治疗平均4周(49周)后9例血栓消失（81.8）,CHEST 1999;115:140143,174例左房血栓患者华法林抗凝治疗4818天后，80
14、.1%的患者TEE检查左房血栓溶解 未溶解的血栓即使延长抗凝治疗时间也很少溶解？,抗凝治疗使血栓溶解,Am Heart J 2000;140:150-6,房颤抗凝主要指南,7th ACCP:Oct.2004 Singer DE,Albers GW,Dalen JE,Go AS,Halperin JL,Manning WJ:Antithrombotic and thrombolytic therapy.Chest 2004;126;429-456ACC/AHA/ESC Sep.2001(undergoing revision)Fuster V,Rydn LE,Asinger RW,et al.A
15、CC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation:executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences(
16、Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation)developed in collaboration with the North American Society for Pacing and Electrophysiology.J Am Coll Cardiol 2001;38:1231-1266AF Guideline,Royal College of Physicians Oct.2005(draft),房颤患者抗凝治疗指南-ACCP7,年龄 危险因素 建议
17、75岁 所有病人 华法林,低危个体如患者本人更担心卒中并发症，也可选用华法林,Chest 2004;126;429-456,以一言蔽之:65岁以下无危险因素者不用,其余均用,房颤抗凝治疗ACC/AHA/ESC 2001版2006更新,华发林抗凝强度INR 2-3（房扑同房颤）华发林 卒中史、TIA、全身栓塞 2个以下因素（75岁、高血压、心衰、LVEF 35%、糖尿病）阿斯匹林 325mg 或华发林 以下任意一个因素（65岁、女性、高血压、心衰、LVEF 35%、糖尿病、CAG）,华发林应用,抗凝治疗强度与血栓和出血事件,华法林发生“缺血性卒中”时的INR,1.81.71.6 1.5 1.41
18、.31.21.11.0,PT比值 ISI 2.4,4.03.02.01.0,INR,指南推荐INR：2-3 不同研究INR的目标范围,AFASAK CAFA SPAFI BAATAF SPINAF,华法林发生“出血性卒中”时的INR,1.81.71.6 1.5 1.41.31.21.11.0,PT比值 ISI 2.4,4.03.02.01.0,INR,AFASAK CAFA SPAF II BAATAF SPINAF,指南推荐INR：2-3 不同研究INR的目标范围,日本房颤卒中二级预防试验,Stroke 2000;31:817-21,严重出血指颅内出血、视网膜出血、需要输血或住院的大出血,3
19、482 次INR值分布,INR,0,1.0-1.4,1.0,1.5-1.9,2.0-2.4,2.5-2.9,3.0-3.4,3.5-3.9,4.0,70605040302010,%,2378（INR 23,68.3%）,Follow-up period:median 19m（224m）Mean dose of warfarin:3.190.69 mg（1.5-5mg）,华发林组血栓栓塞事件,Combined Endpoint Occurrence(%),0,2.0,1.5,1.0,0.5,2.5,3.0,INR,0,1.0-1.4,1.0,1.5-1.9,2.0-2.4,2.5-2.9,3.0
20、,N=15,N=4,There were 19 cases of thromboembolic events,most of them occurred in INR 2.0.,INR 2.0,华发林组出血事件,108642,%,INR,0,1.0-1.9,1.0,2.0-2.9,3.0-3.9,4.0-4.9,5.0-5.9,Minor bleedingMajor bleeding,5例严重出血的INR 颅内3例 3.85,4.89,5.76 消化道2例 4.75,4.89,5.24,抗凝治疗现状,美国前10名处方药,全美年3百万人(3千2百万处方)用华发林,当然也是麻烦最多的药物之一ATR
21、IA研究（2001）：美国适合抗凝治疗的患者年龄(岁)85华法林率 43%58.1%60.7%57.3%34.5%总应用率 55%中国部分地区回顾性调查（2003）:住院患者抗凝治疗率 6.6%胡大一等全国人群流调（2003）:房颤患者抗凝治疗率 2%,门诊就诊患者138例,至少有5次INR记录INR2.5者占13.875%的患者INR在治疗目标内的时间40%,普通门诊华法林治疗,DU Xin,et al.Chin Med J 2005;118(14):1206-1209,影响华法林应用的原因,116200非瓣膜性房颤患者及医生的调查华法林的处方率48遇到消化道和颅内出血后，医生给其他患者开华
22、法林的处方率90天内减少21，90180天减少40遇到血栓栓塞后，医生给其他患者开华法林的处方率没有显著改变,BMJ 2006；332：141,华法林的起始剂量,美国指南推荐以5mg/日开始华法林治疗我国患者？53例NVAF患者，随机分为以5mg 和3mg 起始治疗 连续服用1周后，5mg组71.4%的患者INR达目标范围,3mg组仅有44.0%的患者INR达标,华法林INR变化规律,安贞医院房颤中心,华发林3mg QN 华发林5mg QN,天,华法林过量时的处理,INR 9但无明显出血，口服维生素K13-5mg，INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用严重出血或INR20时，应用维生
23、素K110 mg，静脉输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物,华法林过量时INR的回落情况,INR 34，平均需要停药2天;INR4.0，需要停药45天,安贞医院房颤中心,华法林应用注意事项,可空腹也可和食物混食尽可能晚上用剂量差异大INR3天,每周2次至稳定,每周1次,每2周1次,每月1次头日漏食,第2日不需加量;连续2日以上漏食,应监测忌易伤运动食物相对固定,忌中草药及茶大手术5-7天前停,拔牙提前3天停房颤有血栓栓塞危险因素者肝素替代厂家区别,病例 1,M64，PAF，HPN,华法林1年，医生告之服用华法林“太麻烦”，建议改用阿司匹林治疗1年内发生3次TIA,病例2,45岁阵发性房颤患者，无危险因
24、素每次房颤发作持续23天，房颤病史10年近一周房颤持续，准备行电转复TEE左房内大血栓,病例3,男性79岁，体检时发现房颤第一位医生建议他应用华法林抗凝治疗，3mg QN，并告之3天后查INR该患者遵医嘱服药，3天后INR为2.3患者请另外一个医生帮他看了化验单，医生看到INR在治疗范围后，告之继续按原来的方案服药，每月复查一次INR半个月后，患者出现昏迷，磁共振检查证实为颅内出血，当时INR为13.8，昏迷10天后，患者死亡,病例4,男性，35岁，DCM、CHF 4年，持续性房颤6月，TEE左房血栓给予华法林抗凝治疗3mg/d，因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星0.2 iv drip bid，6
25、天后INR达3.5停用左旋氧氟沙星，华法林仍以3mg/d口服，4天后INR逐渐降至1.56将华法林调整至3.75mg，并以此剂量维持，INR控制在1.90,病例5,女性，73岁，冠心病，稳定性心绞痛，一直服用阿司匹林，近来出现阵发性房颤，既往无溃疡病史，医生建议加用华法林服药3个月后，发生上消化道大出血，出血时INR为2.3,女性，62岁，风湿性心脏病，二尖瓣狭窄40余年，持续性房颤10余年曾因肢体动脉栓塞及肠系膜动脉栓塞前后接受了动脉拉栓、小肠切除、截肢等共7次手术，还曾经发生过一次脑卒中一直未用华法林抗凝治疗在最后一次术前请心内科会诊，才开始应用华法林抗凝治疗。连续口服3mg/晚，3天后I
26、NR为4.12，停用华法林，停药后第3天复查INR，为6.08最后以1mg/天，隔日一次，使INR维持在2.5左右,病例6,复律之前三后四问题男性，62岁，阵发房颤年，近半年增多，每周12次，每次持续19小时，21小时前再次发作，ECG房颤,110BPM高血压、糖尿病，甲状腺功能正常,病例7,可达龙200 mg tid,华发林3mg qd,倍他乐克25mg bid蒙诺10mg qd,心律平 450 mg PO.华发林3mg qd,倍他乐克25mg bid蒙诺10mg qd,华发林3周后用可达龙华发林3mg qd,倍他乐克25mg bid蒙诺10mg qd,DC.心律平 150 mg tid或可达龙华发林 3mg qd,倍他乐克 25mg bid蒙诺 10mg qd,INR,谢谢,
