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1、张瑞岭简介,精神病与精神卫生学博士主任医师、教授、硕导、副院长中国医师协会精神科医师分会 委员中华医学会精神病学分会青年委员会 委员中华医学会行为医学分会青年委员会 委员河南省药理学会精神药理专业委员会 主任委员河南省精神病学专业委员会 副主任委员卫生部规划教材临床药物治疗学 行为医学编委美国Baylor College of Medicine和交流访问学者加拿大多伦多大学CAMH交流访问学者,世界睡眠日,世界睡眠日（WorldSleepDay）为引起人们对睡眠重要性和睡眠质量的关注，国际精神卫生和神经科学基金会于2001年发起了一项全球睡眠和健康计划将每年的3月21日定为“世界睡眠日”中国睡
2、眠研究会自2003年将世界睡眠日正式引入中国,2012年世界睡眠日主题,科学管理睡眠对睡眠的科学认知睡眠健康产品研发的科技含量有待提高睡眠障碍的诊断与治疗需要科学管理睡眠障碍的突出特点是发病原因差异大。如何找准患病原因，正确诊断，个体化干预，实现对睡眠障碍的科学、合理的管理是每个卫生工作者面临的实际问题。因此，需对临床医师的诊断、治疗加以规范和培训。,失眠症诊断与治疗Insomnia&Treatment,张瑞岭河南省精神病医院新乡医学院第二附属医院,睡眠障碍,2005年发布的睡眠障碍国际分类（ICSD）将睡眠障碍分四大类睡眠障碍（睡眠失调，Dyssomnias）睡中障碍（异态睡眠，Paraso
3、mnias）精神、神经或其他疾病伴发的睡眠障碍建议分类的睡眠障碍非器质性睡眠与觉醒障碍主要包括失眠症、嗜睡症、睡眠-觉醒节律障碍、睡行症、夜惊、梦魇和发作性睡病,睡眠分期,睡眠研究中，睡眠脑电图和多导睡眠图（睡眠中同时记录脑电、肌电、眼电等）是确定睡眠状态的重要客观指标，尤其是多导睡眠图快速眼动睡眠（REM sleep）异相睡眠或快波睡眠或梦境睡眠出现阵发性的快速眼球同向运动，频率5060次/分继波睡眠之后，返回到第期，再进入REM睡眠重新出现混合频率的去同步化低波幅脑电波,睡眠分期,非快速眼动睡眠（NREM sleep）正相睡眠或慢波睡眠不出现快速眼球运动分为四个期段，第期睡眠，其脑电活动各
4、有特征期睡眠：以节律为主，夹杂着一些节律期睡眠：睡眠纺锤波与-综合波，也可出现波，但比例应在20%以下期睡眠：波占整个脑电活动的2050%期睡眠：波比例超过50%第期与第期睡眠可统称为波睡眠,人体睡眠结构图,入睡期（慢波期）,浅睡期（慢波期）,深睡期（慢波期）,快波睡眠,中睡期（慢波期）,觉醒,NREMS,REMS,核心睡眠,深睡期（慢波期）,睡眠生理变化,有些睡眠生理变化（肌张力减低、刺激感受与反射减弱）贯穿于整个睡眠过程，NREM与REM阶段相对一致NREM睡眠阶段全身肌肉松弛，副交感神经活动占优势，随睡眠加深而愈趋明显BMI降低1015%，心率减慢1020次/min，收缩压降低1030
5、mmHg，呼吸减慢,睡眠生理变化,REM睡眠阶段基础状态：肌肉高度松弛，内脏活动相对平稳发作性状态：伴有肌肉阵发运动和（或）内脏活动明显变化。眼球快速运动；面肌及四肢肌肉小抽动，可出现吸吮动作、喉部短促发声和手足徐动样运动；内脏活动高度不稳定，呼吸和心率不规则，血压暂时性升高，胃酸分泌增加，胎儿胎动增加，脑部血流量和耗氧量比觉醒时明显增加,睡眠影响因素,年龄随年龄增长睡眠总时间和睡眠结构有明显变化从出生（婴儿时1718 h）到童年（4岁时1012 h）到少年（10岁时910 h），每天睡眠时间逐渐减少，成年后（20岁时78 h）则相对稳定，老年期又逐渐减少（65岁时约6.5小时）从儿童到老年期
6、，REM睡眠与睡眠时间逐渐减少,睡眠影响因素,进食进食不足而体重减轻常伴睡眠时间缩短及醒转次数多睡眠与食物营养结构有关，高糖低脂膳食可伴有睡眠减少与REM睡眠增加运动下午及傍晚运动有助于促进当晚睡眠清晨、上午及睡前从事运动对睡眠助益较小中等程度以下运动量能加快入睡，加深第1次REM睡眠阶段之前的睡眠剧烈运动不能加快入睡，能使后半夜睡得更深,睡眠影响因素,饮酒和吸烟睡前饮酒能缩短入睡潜伏期，减少前半夜REM睡眠，后半夜REM睡眠反跳性增加，中途醒转次数增多，睡眠断续并变浅大量吸烟的个体睡眠一般要比不吸烟者差，戒烟后一般会有所改善兴奋剂咖啡、茶叶以及兴奋性药物对睡眠产生不良影响，睡前应用则影响更甚
7、,梦与睡眠,梦是睡眠的生理现象整夜睡眠过程中约有20%25%的时间与做梦有关；人的一生中约有1/151/12的时间是在做梦“梦”产生在REM期，NREM期则不会做梦是否能够记忆梦境与觉醒时的睡眠期、睡眠深度、梦境丰富程度有关梦景与当事人心里活动、生理状况、甚至病理状态有关,昼夜节律生物钟,内源生物节律起搏点下丘脑视交叉上核（SCN）一般情况下，“睡眠/觉醒”循环、体温、褪黑素分泌节律三者同步，目前医学上定义的“正常值”：最低核心体温(Tmin)：4:00-5:00，此时出现最大睡意褪黑素分泌节律：21:00开始分泌增加，2-4:00达高峰最佳睡眠时间：Tmin前5小时至Tmin后3小时睡眠周期
8、(major sleep period)：23:00-07:00“觉醒”包括2个周期：觉醒维持带：达到最低内源性核心体温之前的6-10小时觉醒带：达到最低内源性核心体温之后的4-7小时,核心体温、觉醒维持带、觉醒带示意图,Normal：正常睡眠；EMA:晨间早醒型失眠患者；SOI:入睡困难型患者,失眠症（insomnia）,指睡眠的发动与维持发生障碍致使睡眠的质和/或量不能满足个体正常需要的一种状况。常表现为入睡困难、睡中易醒或早醒。三者可单独出现，也可混合存在失眠可引起患者焦虑、抑郁或恐惧心理，导致心理活动效率下降，妨碍社会功能在临床实践中，失眠可能是除疼痛以外最常见的临床症状，在女性和老年
9、人中较为多见失眠症患病率可高达10-20%,失眠的图示,失眠,临床常见的失眠形式,1、睡眠潜伏期延长：入睡时间30分钟2、睡眠维持障碍：夜间觉醒次数 3次或凌晨早醒3、睡眠质量下降：睡眠浅、多梦,1、总睡眠时间缩短：通常少于6小时2、日间残留效应：次晨感到头晕、精神不振、嗜睡、乏力等,定义：失眠通常指患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验,失眠原因,失眠症往往是多种因素共同作用的结果心理因素：各种不愉快事件造成焦虑抑郁紧张时失眠环境因素：环境嘈杂、空气污浊、居住拥挤或突然改变睡眠环境睡眠节律改变：夜班和白班频繁变动等引起生物钟节律变化生理因素：饥饿、疲劳、性兴奋等药物因
10、素：咖啡因、茶碱、甲状腺素、皮质激素和抗震颤麻痹药等,临床表现,表现形式入睡困难、睡眠不实（觉醒过多过久）、睡眠表浅（缺少深睡）、早醒和睡眠不足、睡眠感觉缺乏等入睡困难最多见，睡眠表浅和早醒次之失眠往往引起次日躯体困乏、精神萎靡、注意力减退、思考困难、反应迟钝对失眠的恐惧和对失眠所致后果的过分担心常引起焦虑不安，使失眠者陷入一种恶性循环有些患者失眠仅为睡眠感觉缺乏（主观性失眠）,失眠客观量化标准,失眠在睡眠脑电图或多导睡眠图上的量化标准入睡困难：入睡潜伏期30min睡眠不实：全夜5min的觉醒次数2次以上，或全夜觉醒时间40min，或觉醒时间占睡眠总时间10%以上睡眠表浅：NREM睡眠的第期深
11、睡减少，不足睡眠总时间的10%早醒：睡眠醒起时间比平时提前30min睡眠不足：成年人睡眠总时间不足6.5小时，或睡眠效率（全夜睡眠总时间与记录时间之比）80%，在青少年和老年人睡眠效率应分别90%和65%,入睡困难型失眠,发病率：12%睡眠参数、核心体温节律、褪黑素分泌节律延后，存在睡眠时相延后症状入睡潜伏期约45分钟；Tmin延后约2.5小时；褪黑素分泌节律延后超过2小时（55%的患者）夜间入睡延迟，早晨醒来困难，与工作生活冲突常见总睡眠时间减少，存在白天困倦、疲劳，注意受损，缺乏动力等睡眠不足症状一天当中通常晚间体力和精力较充沛,早醒型失眠,发病率：8-10%核心体温节律、褪黑素分泌节律提
12、前，存在睡眠时相提前症状，Tmin提前约4小时夜间较早出现困意，清晨觉醒时间为04:30-05：30，可早至03:00，醒后难以再入睡部分患者总睡眠时间6小时，可致白天困倦、疲劳及注意力受损、缺乏动力等睡眠不足症状部分患者总睡眠时间足够，主要问题是与工作生活冲突,失眠的分类,1,急性失眠：病程小于4周,2,亚急性失眠：病程大于4周小于6个月,3,慢性失眠：病程大于6个月,失眠症的诊断,主要靠问诊，必要时做睡眠脑电图或多导睡眠图诊断时参考CCMD-3中失眠症的诊断标准几乎以失眠为惟一症状，包括难以入睡、睡眠不深、多梦、早醒，或醒后不易再睡，醒后不适感、疲乏，或白天困倦等具有失眠和极度关注失眠结果
13、的优势观念对睡眠量、质的不满引起明显苦恼或社会功能受损至少每周发生 3 次，并至少已 1 个月排除躯体疾病或精神障碍症状导致的继发性失眠,临床问诊及睡眠史,失眠的种类睡眠模式：入睡困难；睡眠维持困难；早醒；睡眠不解乏相关事件：身体疾患及用药史；精神压力；情绪改变；立即突然发作既往睡眠史：既往睡眠质量；既往失眠次数；与目前问题的相似性；治疗反应睡眠卫生史：上床及起床时间；休息日与工作日的差别；倒班或节律变化；小睡行为；运动及生活方式；咖啡因、酒精及药物的使用同床者病史：打鼾、不规则呼吸；睡眠中活动；患者睡眠质量和程度估计；患者情绪及成绩改变,临床问诊及检查,内科病史 有无存在类风湿、呼吸、心脏、
14、肾脏疾患 药物治疗方案及其副作用 神经精神病史 精神状态检查体格检查睡眠监测客观评估有无不正常睡眠行为，如呼吸暂停、周期性腿动或脑电图不正常的觉醒,失眠鉴别诊断程序-,Step 1 病史和躯体检查提示有躯体疾病？YES-查出躯体疾病原因Step 2 有无明显的焦虑、惊恐发作、抑郁或其他精神症状？YES-评估与精神科相关障碍的失眠Step 3 患者有无经常或超量使用镇静催眠、酒精或药物滥用？YES-评估药物相关的失眠Step 4 如果睡眠正常，但发生在错误时间 YES-评估昼夜生物节律障碍,失眠鉴别诊断程序-,Step 5 患者睡眠中有无踢腿症状或腿感到不舒服？YES-查有无周期性肢体运动或不宁
15、退综合症Step6 患者睡眠中有无鼾声或不规律呼吸？YES-评估与睡眠呼吸暂停相关障碍的失眠Step7 患者对心理生理失眠治疗反应如何？YES-有可能是心理生理性失眠Step8 如果考虑原发性失眠 YES-到失眠专科门诊就诊,失眠治疗目标,首先是建立良好的睡眠卫生习惯和正确的睡眠认知功能，教育患者学会控制与纠正各种影响睡眠的行为与认知因素，改变与消除导致睡眠紊乱慢性化的持续性因素其次是帮助患者重建较“正常”的睡眠模式，恢复正常的睡眠结构，摆脱失眠的困扰,治疗原则,遵循非药物和药物治疗相结合的综合治疗原则非药物治疗措施消除引起失眠的原因、睡眠健康教育、生活指导与适当体育锻炼、放松训练、睡眠限制法
16、、刺激控制法等药物治疗作为辅助治疗手段，可合理地选用各种镇静催眠药物不符合失眠症诊断的其他失眠障碍也可参照治疗,心理治疗,支持性心理治疗 使患者对失眠有正确认识和树立治疗信心宣讲睡眠卫生知识睡眠时间因人而异，受多种因素影响睡眠质量比时间长短更重要对失眠的严重担心比短暂失眠更影响个体身心健康对患者睡眠习惯和睡眠卫生问题提出建议和指导生活应有规律，作息时间应相对固定睡前应有一个放松过程，不宜做剧烈活动和强脑力劳动失眠后不采取不正确方法来促进睡眠：睡前饮酒、睡前运动造成疲劳状态、上床后非机械重复性数数、次日补充睡眠等合并药物治疗时要消除患者对药物治疗的顾虑,睡眠卫生教育,科学的睡眠卫生包括定时休息，
17、准时上床和起床；无论前晚何时入睡，次日准时起床卧室安静、光线与温度适当；床铺应该舒适、干净、柔软度适中床只用来睡眠，不要在床上读书、看电视等睡眠前2小时不要运动，否则会影响睡眠傍晚以后不要喝酒、咖啡、茶及抽烟睡前不要大吃大喝，但睡前喝一杯热牛奶有助睡眠如果上床20分钟后仍然睡不着，可起来做些单调无味的事情，等有睡意时再上床睡觉睡不着时不要经常看时钟，不要懊恼或有挫折感，应尽量放松如果存在失眠，尽量不要午睡，如果实在想睡，可小睡30分钟镇静催眠药的使用应该严格按照医嘱进行,心理治疗,行为治疗教授患者一套能促进良好睡眠的行为准则控制程序疗法（刺激控制疗法）控制入睡时间、控制起床时间、控制觉醒刺激、
18、将床与睡眠建立条件性联系、控制并避免白天午睡或打盹、控制每天最少睡眠时间、控制紧张刺激睡眠限制疗法依据是失眠的产生和卧床时间太长密切相关缩短卧床时间，尽可能与估计睡眠时间接近，而后逐步增加放松训练疗法渐进性肌肉松弛法、腹式呼吸法、注意集中练习法和行为放松训练法等,药物治疗,应根据失眠特点、病程、药理特点和个体特征等合理选用镇静催眠药物入睡困难者选用短效催眠药，易醒和早醒者选用中效催眠药，有明显日间焦虑和能耐受次日镇静者选用长效催眠药不提倡每日用药，可间断用药，如每周24次；可交替用药，一种药使用不超过2周，避免产生耐受;要短期使用，连续用药不超过34周，避免产生依赖不要突然停药，以避免出现失眠
19、反跳或撤药症状对伴有明显抑郁和焦虑者常选用具有镇静作用的抗抑郁药对顽固性失眠可用具有镇静作用的抗精神病药物（FDA未批准）,理想的镇静催眠药,迅速入睡保证正常睡眠结构，不引起睡眠方式改变不引起次日效应，如日间镇静或焦虑反跳慢性使用不引起依赖和戒断综合症停药时不引起反跳性失眠不影响记忆功能无呼吸抑制作用不与酒精或其它药物相互作用,第一代镇静催眠药物,包括巴比妥类、水合氯醛、三溴合剂等选择性抑制脑干网状上行激动系统，降低大脑皮质兴奋性；镇静催眠作用随剂量增大而逐渐增强可缩短睡眠潜伏期，延长NREM睡眠第3、4期，延长睡眠总时间，用药后首次进入REM睡眠时间延长，使REM睡眠总次数和持续时间缩短治疗
20、指数低、易产生耐受性和依赖性、药物之间相互影响比较大、中等剂量即可抑制呼吸、突然停药可出现反跳性失眠（REM睡眠延长而恶梦连绵）、次日可出现宿醉效应等，近年已逐渐不用,苯二氮卓类药物（BDZ）,目前临床上最常用的镇静催眠药物，安全性远高于巴比妥类药，不具麻醉作用，在治疗失眠障碍方面基本上取代了巴比妥类药该类药物品种较多，一般可根据药效、半衰期和不良反应来选择药物常用长效药物有：地西泮、氯硝西泮、硝西泮常用中效药物有劳拉西泮、阿普唑仑、艾司唑仑短效药物咪达唑仑和三唑仑易于产生依赖，均较少使用,苯二氮卓类药物（BZD）,间接通过增强GABA能神经元功能实现药理效应BZD能迅速诱导患者入睡、减少夜间
21、惊醒次数、延长睡眠时间和提高睡眠质量可使首次REM睡眠出现时间延迟，REM睡眠持续时间缩短，做梦减少或消失但改变通常的睡眠模式，使浅睡眠延长BZD药物各有特点，均具有一定的依赖潜力,新型非苯二氮卓类催眠药,短效或超短效催眠药物，血药达峰快、半衰期短缩短入睡潜伏期，快速诱导入睡，主要用于入睡困难次日无宿醉效应，不易产生耐受性和依赖，对记忆不良影响少，停药后反弹失眠少佐匹克隆：成人推荐剂量为7.5mg睡前30min口服唑吡坦：成人常用量为10 mg睡前口服扎莱普隆：成人剂量为5-10mg睡前口服,抗抑郁药物,目前临床上愈来愈多地将具有镇静作用的抗抑郁药作为镇静催眠药物使用；尤其是对伴有抑郁症状者更
22、为适合在晚间睡前可小剂量使用阿米替林2550 mg/晚多塞平2550 mg/晚曲唑酮50100 mg/晚米氮平30 mg/晚米安色林30 mg/晚帕罗西汀20 mg/晚等,抗精神病药物,对于难治性失眠症患者，可以选用具有镇静作用的抗精神病药物，特别是新型APD喹硫平奥氮平氯氮平氯丙嗪泰尔登等知情同意很重要,苯二氮卓类药物依赖,耐受性在重复使用某种药物后临床效应逐渐减低欲得到与用药初期相同的效应，必须加大剂量是机体对药物的适应性生理反应BDZs易于产生耐受性依赖综合征对某种精神活性物质有强烈渴求，并不间断地使用，以取得快感或避免停药后产生痛苦为特点的一种精神和躯体病理状态，也称成瘾包括精神依赖和
23、躯体依赖,BZDs撤药综合征,在突然停药或者快速减量时出现反跳性失眠 短半衰期BDZs的停药综合征会在停药的第2天加剧，至第5天时到达顶点，到第10天开始逐渐减轻；在2周后症状缓解或者消失最常见的是焦虑、失眠、激越、肌张力升高和震颤、恶心、多汗、流涕以及刺激敏感度下降严重的停药综合征会出现精神病性症状、癫痫发作、幻觉、类偏执性妄想和持续耳鸣等撤药综合征相关因素：服用时间长短、剂量和停药速度等,BDZs依赖的治疗,应缓慢撤药，通常持续至少8周，合并支持性咨询半衰期短且对苯二氮卓受体作用强的药物戒断症状更严重通常建议尝试戒除药物之前换用作用时间较长的BDZs，如地西泮进行替代递减治疗长作用时间的B
24、DZs可使用苯巴比妥替代递减治疗然后再逐渐减少长效制剂的剂量替代治疗的最初两日为诱导期，调整至适宜的替代剂量后再行递减,BDZs依赖的预防,尽量避免治疗目的使用连续使用超过4周治疗失眠处方BDZs可合并一些非BDZs抗焦虑使用时要选择一种具有抗焦虑作用的抗抑郁药某些长期用药患者，出于权衡效益和风险考虑继续处方，但关注剂量使用BDZs患者，从既往的被动接受治疗转而主动寻求药物使用，“迫使”门诊医生为其提供BDZs药物；这种医患治疗关系中的主、被动角色发生变化，必须慎重处理服药目的不再是睡眠需要，而是精力保持、甚至是特殊感觉的需要，必须慎重处理,奥沙西泮（优菲）Oxazepam(youfei),产
25、品基本介绍,优菲 奥沙西泮片是由北京益民药业有限公司生产的新一代苯二氮卓类药物，为二类精神药品，全国独家产品具有优越的抗焦虑、抗抑郁、抗失眠、抗癫痫以及联合抗精分等作用，同时具有疗效确切、安全性高、成瘾性低、应用范围广等优点目前已在全世界尤其欧美国家广泛使用，使用患者已超过3000万。在国内广泛应用，临床反馈良好，已被列入国家新医保目录,奥沙西泮是多种苯二氮卓类药物的活性代谢产物,奥沙西泮的体内过程,奥沙西泮与其它苯二氮卓类药物代谢比较,药物半衰期对睡眠的影响,睡眠期,短T1/2 药物(5h),中、长T1/2 药物(10)，宿醉作用、药物积蓄,长T1/2药物,催眠效应,短中T1/2药物(5-1
26、0h),10pm,6am,有效血药浓度,2pm 10pm,6am,催眠药物的选择,半衰期,睡眠结构,入睡困难,睡眠不宁,早 醒,宿醉作用及药物积蓄,觉醒次数,睡眠潜伏期,深睡期,睡眠质量,次晨状态,减少,减少,增加,增加,无宿醉,奥沙西泮,REM,无影响,奥沙西泮的药理作用,主要通过与CNS中苯二氮卓受体结合，促进-GABA与-GABA-A受体结合，增加氯通道开放，使突触后膜超极化，从而产生中枢抑制和骨骼肌松弛效应主要作用于中脑边缘系统、丘脑与下丘脑，产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫、松弛骨骼肌等效应,奥沙西泮的适应症,焦虑症抑郁症失眠症精神分裂症的联合用药酒精戒断症,奥沙西泮的禁忌症,
27、由于药物可抑制呼吸，故慢阻肺患者禁用药物的中枢抑制可加重急性酒中毒的意识障碍药物抗胆碱能作用可会使闭角型青光眼病情加重药物骨骼肌松弛作用可能加重重症肌无力患者的病情可通过胎盘及乳汁分泌，孕期及哺乳期妇女慎用,奥沙西泮的成瘾性,奥沙西泮受体亲和力低(Ki值17.2)，成瘾性较低动物实验显示奥沙西泮较难形成偏好临床研究显示奥沙西泮滥用危险小于其它BDZS成瘾性较低的原因起效较慢，缺乏立即奖赏效应过量使用导致头晕不适，限制了患者加药的倾向奥沙西泮代谢简单、半衰期较短，药物容易获得完全清除，不容易在体内蓄积,常用苯二氮卓类药物的比较,奥沙西泮的血浆清除率：老年人与年轻人无明显差异（P0.01）消除半衰
28、期：老年人略高于年轻人（P0.05）；用于老年人用药安全,奥沙西泮的用药建议,对于一般性失眠患者睡前15-30mg（1-2片）对于失眠且有午睡需求的患者中午服用15mg（1片）对于工作压力等原因引发的焦虑状态睡前1小时服用15mg（1片）对于其他躯体疾病伴发焦虑症状的患者睡前1小时服用15mg-30mg（1-2片）,奥沙西泮的用药建议,对于焦虑症患者及焦虑抑郁共病患者睡前15mg（1片）开始，根据患者耐受情况逐渐加量，一般治疗量为4-6片/日，加量时由晚上加起，不提倡早晨应用大剂量对于精神分裂症伴失眠、激越患者每次15mg-30mg（1-2片），一日1-3次对于急性酒精戒断症患者每次15mg-30mg（1-2片），一日3-4次,奥沙西泮的产品包装,包 装 铝塑包装规 格 15mg20片/盒,总 结,奥沙西泮优势主要体现在代谢过程简单，受年龄及肝功能影响较小；半衰期较短，不易在体内蓄积；耐受性及成瘾性较小。临床上常用于焦虑症、抑郁症、失眠症、抗精分联合用药及酒精戒断、癫痫的治疗，尤适用于肝功能轻度损害及年老患者,但愿人长久，千里共婵娟,
