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1、,Chapter,艾滋病的抗病毒治疗常德市第一人民医院蔡阳,抗病毒治疗前的准备,目录,(一),常用抗病毒药物简介,(三),国家标准一线抗病毒治疗方案,(四),艾滋病合并其他感染治疗,抗病毒治疗时机,(二),(五),通过相关实验室检测来明确患者目前临床状态及所处疾病分期，为抗病毒治疗提供客观的实验室支持信息,明确患者是否已了解自身疾病状态，是否接受抗病毒治疗，是否能够保证终身服药的良好依从性,应在当地指定医院内进行，由有抗病毒治疗经验的临床医生负责患者的评估，以明确患者的临床状态。,治疗前评估是获得良好疗效的基础,抗病毒治疗前准备,患者一般情况评估,基线实验室检测评估,心理状态评估,患者一般情况
2、评估,推荐的基线相关检测,合并感染及并发症相关检测,其他特定情况下的检测,向患者提供全面正确的信息，帮助其减轻患病及服药可能带来的心理负担,对于暂时拒绝抗病毒治疗的患者，应提供持续的随访咨询,强调保证良好的服药依从性是治疗成功的关键,心理状态评估,抗病毒治疗前的准备,目录,(一),常用抗病毒药物简介,(三),国家标准一线抗病毒治疗方案,(四),抗病毒药物与其它药物的相互作用,抗病毒治疗时机,(二),(五),CD4 计数,HIV感染后的时间（年）,临床结果无“艾滋病或非艾滋病并发症”,500,350,200,?,CIPRAHT001,START trial,何时开始抗病毒治疗？,各国指南推荐的治
3、疗时机,(1)Strong strength recommendation based on observational data(A-II)(2)Moderate strength recommendation based on expert opinion(B-III).(3)But treat all HIV+pregnant women,HBV co-infection,HCV co-infection,HIVAN,HIV related neurocognitive disorders,ITP,non-AIDS cancers and serodiscordant couples(4
4、)Individuals with CD4 350 as a priority.(5)But treat all HIV+pregnant women,TB co-infection with active disease and HBV co-infection with severe liver disease,and serodiscordant couples,免费ART手册-1,2,3版,国家免费抗病毒治疗的指导,新版WHO指南与中国国家免费抗病毒药物治疗手册(第3版)的比较,启动抗病毒治疗的标准,早期治疗的益处,Date of download:8/25/2012,Copyrigh
5、t The American College of Physicians.All rights reserved.,From:Life Expectancy of Persons Receiving Combination Antiretroviral Therapy in Low-Income Countries:A Cohort Analysis From Uganda,Ann Intern Med.2011;155(4):209-216.doi:10.1059/0003-4819-155-4-201108160-00358,乌干达(N=22,315)平均寿命30年CD4 150=40 y
6、ears,接受早期抗病毒治疗的患者，平均寿命可接近正常人，特别是在CD4150 cells时即开始接受抗病毒治疗的患者,乌干达的研究,抗病毒治疗前的准备,目录,(一),常用抗病毒药物简介,(三),国家标准一线抗病毒治疗方案,(四),抗病毒药物与其它药物的相互作用,抗病毒治疗时机,(二),(五),常用抗病毒药物分类及作用机制,核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）,单药:替诺福韦(TDF)、齐多夫定(AZT)、阿巴卡韦(ABC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC),合剂：双汰芝(AZT+3TC)、三协维(AZT+3TC+ABC)、Epzicom(ABC+3TC)、Atripl
7、a(TDF+EFV+FTC)、Complera(TDF+RPV+FTC)、Stribild(TDF+EVG+cobi+FTC)、Truvada(TDF+FTC),注：黑色为我国主要推荐使用的抗病毒药物司他夫定（d4T）已在世界卫生组织指南中明确指出不再使用，我国指南推荐逐步替换该药物的应用。去羟肌苷（DDI）在我国指南中也将逐渐淘汰其使用。,单,合,我国主要推荐使用的NRTIs,非核苷类反转录酶抑制剂,单药:依非韦伦(EFV)、奈韦拉平(NVP)、依曲韦林(ETR)、利匹韦林(RPV),合剂：Complera（RPV with TDF+FTC）,注：黑色为我国主要推荐使用的抗病毒药物,单,合,
8、NNRTIs,我国主要推荐使用的NNRTIs,蛋白酶抑制剂（PIs）,单药:利托那韦(RTV)、阿扎那韦(ATV)、达芦那韦(DRV)、奈非那韦(NFV)、沙奎那韦(SQV)、Fosamprenavir(FPV)、Tipranavir(TPV),合剂：洛匹那韦/利托那韦(LPV/r，克力芝),注：黑色为我国主要推荐使用的抗病毒药物,单,合,PIs,我国主要推荐使用的PIs,单药：Dolutegravir(DTG)、Elvitegravir(EVG)、拉替拉韦(RAL),合剂：Stribild(EVG+cobi/TDF/FTC),整合酶抑制剂,Integrase Inhibitors,融合抑制剂
9、：注射用恩福韦肽(T20),CCR5 受体拮抗剂：马拉韦罗(MVC),融合抑制剂和CCR5 受体拮抗剂,推荐方案：TDF（或AZT）+3TC+EFV（或NVP）首选方案：TDF+3TC+EFV备选药物：AZT、NVP使用方法：替诺福韦：300mg，每天一次；齐多夫定：300mg，每天两次；3TC：300mg，每天一次；依非韦伦：600mg，每晚一次；奈韦拉平：初治2周为诱导期，200mg，每天一次，之后200mg，每天两次,2012年国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册推荐的一线方案,一线NRTI突变对选择二线NRTI的影响,耐药,活性药物,3TC,FTC,ZDV,d4T ABC,ddl,TDF,
10、?ABC,?ddl,?TDF,ZDV,d4T,3TC,FTC,Cozzi-Lepri A,et al.Antiviral Therapy 2005;10:791-802Johnson V,et al.Topics in HIV Medicine 2007;15:119-125,AZT/d4T/3TC,ABC/3TC,TDF/3TC,耐药,耐药,活性药物,活性药物,M184V+TAMS,M184V+L74V,M184V+K65R,突变,突变,突变,28,TDF对二线方案的保护,一线方案应用注意事项（1）,1,对以下人群应避免使用：基线CD4+T淋巴细胞400/mm3的男性和基线CD4+T淋巴细胞
11、计数250/mm3的女性；用利福平治疗的艾滋病合并结核病患者；过去6个月使用过单剂量奈韦拉平的患者，开始新的抗病毒治疗.,由于依非韦伦有致畸的危险，在妊娠的13周以内应慎用，但在妊娠中晚期（13周以后）可以应用。,在治疗最初的2周内，奈韦拉平的诱导剂量为200mg，每日1次；随后如果未见新的药疹同时ALT或AST水平未再升高，可将剂量调至200mg，每日2次。,一线方案应用注意事项（2）,2,奈韦拉平,艾滋病合并其他感染的抗病毒治疗结核病,乙型,丙型肝炎,Chapter,(一),一、艾滋病合并结核的抗病毒治疗,(二),(三),(四),艾滋病合并结核病的特点,艾滋病合并结核病患者抗病毒治疗的时机
12、,艾滋病合并结核病的抗病毒治疗方案,结核病相关性免疫重建炎性综合征,目录,结核病的防控形势不容乐观,前言,结核病疫情,结核病疫情,艾滋病疫情的蔓延,DOTS直接督导短程化疗,但是艾滋病的蔓延使结核病防控再次面临挑战,疫情,疫情,尽管DOTS使结核疫情一度得到控制,直接督导短程化疗(directly observed therapy shortcourse，DOTS),虽然，HAART使艾滋病机会感染明显减少但是，我国艾滋病患者机会感染仍旧普遍存在,机会感染在AIDS患者中依然普遍存在,中 国 的 特 点,确诊时已处于疾病发病期者多,艾滋病患者未能接受抗病毒治疗者多,部分患者由于依从性、药物毒副
13、作用和HIV耐药性等原因致使抗病毒疗效并不理想,前言,结核病是我国艾滋病患者最常见的机会感染之一,活动性结核：艾滋病病情加重的因子之一,HIV感染：结核病发病的独立危险因素,前言,4000万艾滋病患者,1440万艾滋病患者合并结核杆菌感染,HIV/TB合并感染者,年结核发病率=,相互影响,7-10%,结核病是我国艾滋病患者主要死因,前言,两病并存可在数周-数月内危及生命,TB,HIV,11%,WHO,最终有11%的艾滋病患者死于结核病感染,1,艾滋病患者结核病的诊断相对困难,艾滋病合并结核病治疗的复杂性,2,前言,患者药物负担重、药物毒副作用叠加、依从性差,3,会出现结合相关性免疫重建炎性综合
14、征,4,抗病毒药物与抗结核药物存在相互作用,（三）艾滋病合并结核病的抗病毒治疗方案,（二）艾滋病合并结核病患者抗病毒治疗的时机,目录,（四）结核病相关性免疫重建炎性综合征,(一)艾滋病合并结核病的特点,艾滋病患者不论CD4+T淋巴细胞计数为多少均可并发结核杆菌感染,CD4+T细胞计数,200个/mm3,200个/mm3,50个/mm3,易发生肺外结核或播散性疾病,肺外结核病极为常见如结核性胸膜炎、心包炎及脑膜炎,HIV/TB合并感染者的临床表现与发生于非HIV感染的结核病的临床表现类似病变大多局限于肺部,艾滋病合并结核病的诊断需综合判断,（三）艾滋病合并结核病的抗病毒治疗方案,(一)艾滋病合并
15、结核病的特点,目录,（四）结核病相关性免疫重建炎性综合征,（二）艾滋病合并结核病患者抗病毒治疗的时机,接受抗结核治疗的患者开始ART的最佳时间尚不清楚,2 W,4 W,6 W,8 W,有助于阻止HIV疾病的进展,但 是,可能增加药物的不良反应,可能增加IRIS的发生机率,严重时需要停止抗病毒和结核病治疗,4 W,早期,推迟治疗,有助于降低IRIS的发生率,提高患者服用的依从性,但是,有可能增加患者病死率,抗结核治疗后多久再给予抗病毒治疗多年来没有明确的说法,通常建议,先抗结核病治疗一段时间,再抗病毒治疗,抗病毒治疗时机的研究进展,Timing,以往认为CD4+T淋巴细胞计数低就应早期抗病毒治疗
16、，但对于350个/mm3的患者常建议暂缓抗病毒治疗,南非的一项研究：在抗结核治疗期间开始抗病毒治疗有助于降低艾滋病合并结核病患者的病死率,病死率,世界其他地方的一些研究：艾滋病合并结核病的早期抗病毒治疗有助于延长患者的生存期,生存期,早期治疗,各国的抗病毒指南建议：对于HIV/TB合并感染者建议给予抗病毒治疗，且尽早进行抗病毒治疗,美国DHHS艾滋病抗病毒治疗指南(2013),CD4+T淋巴细胞计数,50个/mm3,50/个mm3,应在抗结核治疗2周内开始抗病毒治疗,如病情较轻，应在抗结核24周后（最迟812周内）开始抗病毒治疗,如病情较严重，需要在抗结核24周内抗病毒治疗,2 W,4 W,6
17、 W,8 W,12 W,50个/mm3,病情较严重,病情较轻,50/个mm3,最迟812周,美国DHHS艾滋病抗病毒治疗指南(2013),合并结核病的孕妇：尽早进行抗病毒治疗,多耐药结核病和泛耐药结核病：应在TB耐药性得到确认后的24周内开始抗病毒治疗并开始二线抗结核治疗,合并结核性脑膜炎：可考虑适当推迟抗病毒治疗的时间,2 W,4 W,抗病毒+二线抗结核,国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册（第3版）,CD4+T细胞计数,200,200-500,500,应在抗结核治疗2-4周ART、最长8周时开始ART,应在8周内开始ART,应在抗结核治疗2-4周内开始ART,个/mm3,合并结核感染者应尽早启
18、动抗病毒治疗,（二）艾滋病合并结核病患者抗病毒治疗的时机,(一)艾滋病合并结核病的特点,目录,（四）结核病相关性免疫重建炎性综合征,（三）艾滋病合并结核病的抗病毒治疗方案,利福霉素是短程抗结核治疗的基本用药,利福平,利福布汀,最强的肝脏P450酶诱导剂,诱导作用明显低于利福平,主要包括,药物合用,与核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）合用,EFV,注,或,PIs(LPV/r),450mg,150mg,药物代谢变化,利福平是肝脏P450酶代谢的强有力诱导剂，能明显将蛋白酶抑制剂的浓度降低到低剂量水平，不主张利福平和克立芝合用，而是改为与利福布丁合用，克立芝剂量不变，利福布丁减量，0.15,qd.(
19、一天一次）结核治疗不主张:隔日疗法（不论CD4水平高低)利福平也是UGT1A1强诱导剂，体内、体外试验证明拉替拉韦主要经UGT1A1介导的葡萄糖醛酸化途径代谢清除，利福平与拉替拉韦联用时，拉替拉韦的血药浓度会下降因此，与利福平合用时，剂量加倍：800mg q12h,建议与利福布丁合用，两者剂量不变,可替代,推荐的艾滋病合并结核病抗病毒治疗方案,齐多夫定(替诺福韦),替诺福韦/恩曲他滨,拉米夫定,+依非韦伦(EFV),使用利福布汀,抗结核治疗,+蛋白酶抑制剂(PI)治疗方案,抗结核治疗,抗病毒治疗,如果已接受,对患者的抗病毒治疗方案重新进行评价,必要时应调整抗病毒治疗方案,IF,如：依非韦伦能降
20、低利福布汀的血药浓度，当二者联用时，利福布汀的剂量应该增加（0.450.6g/d）,注意事项,TB,HIV,HIV/TB合并感染者,应注意药物间相互作用,WHO抗病毒指南:选择含依非韦伦(EFV)的抗病毒治疗方案,抗病毒治疗应注意识别和处理TB-IRIS,HAART,（二）艾滋病合并结核病患者抗病毒治疗的时机,(一)艾滋病合并结核病的特点,目录,（三）艾滋病合并结核病的抗病毒治疗方案,（四）结核病相关性免疫重建炎性综合征,艾滋病患者出现结核病IRIS可造成严重后果,TB-IRIS,接受HAART时，由于免疫系统对炎症反应能力的加强，结核病的症状可能加重（通常发生于HAART后的13月）,即使,
21、在HAART前已经进行了积极的抗结核治疗，仍无法避免结核病IRIS的发生,36,7,HIV/TB合并感染者IRIS发生的比例,使病情加重,甚至死亡,TB-IRIS的预防,开始抗病毒治疗,已完成结核强化期的治疗,可以减少因免疫重建导致的TB-IRIS的发生,IRIS威胁小,HIV对病人的威胁更大,对于某些病例,可提前开始抗病毒治疗(抗结核治疗后28周内),+:应密切注意临床表现,TB-IRIS的治疗,轻,轻度的IRIS,可使用非甾体类解热镇痛药物进行治疗，无需调整抗病毒和抗结核治疗方案,重,重度的IRIS,可使用强的松或甲基强的松 龙(1mg/kg)进行治疗1-2周 后将激素逐渐减量,IRIS一
22、般都有自限性,艾滋病合并其他感染的抗病毒治疗乙型,丙型肝炎,Chapter,二,三,艾滋病合并HCV的抗病毒治疗,艾滋病合并HBV的抗病毒治疗,目录,目录,三.艾滋病合并HBV的抗病毒治疗,二.艾滋病合并HCV的抗病毒治疗,急性 HCV感染,慢性HCV感染60%-85%,清除15%-40%,硬化10%-15%,稳定85%-90%,肝癌，肝衰 25%(总感染人数的2%-4%),HCV感染自然史,慢性进展75%,病程20-30年病程进展的危险因素包括：年龄肥胖免疫抑制饮酒,1Levine RA,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2006;4:1271-1277.2.
23、Kenny-Walsh E.N Engl J Med.1999;340:1228-1233.3 Wiese M,et al.Hepatology.2000;32:91-96.4.Wiese M,et al J Hepatol.2005;43:590-598.5.Vogt M,et al.N Engl J Med.1999;341:866-870.6.Tong MJ,et al.N Engl J Med.1995;332:1463-1466.7.Yano M,et al.Hepatology.1996;23:1334-1340.8.Benhamou Y,et al.Hepatology.1999
24、;30:1054-1058.9.Poynard T,et al.Lancet.1997;349:825-832.10.Harris DR,et al.Ann Intern Med.2001;134:120-124.11.Powell EE,et al.Hepatology.2005;42:5-13.Thomas DL,et al.Clin Liver Dis.2005;9:383-398 Strader DB,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol.1996;8:324-328.Seeff LB,et al.Hepatology.2002;36(suppl):S1-
25、S2.Seeff LB,et al.Hepatology.2002;36(suppl):S35-S46.Liang TJ,et al.Ann Intern Med.2000;132:296-305.Fattovich G,et al.Gastroenterology.1997;112:463-472,Available at:http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116html.Accessed April 10,2007,HCV,HIV,抗体产生能力下降,影响急性感染后的病毒清除，90%以上慢性感染,增加HCV病毒载量,HIV对HCV的
26、影响,母婴传播几率增高,加快HCV相关肝脏疾病的进展,HIV/HCV合并感染，HCV抗体阳转时间延长(假阴性,延误丙肝诊断),中位HCV RNA（+）至Ab（+）时间91天6个月后的抗体阳性率：87%9个月后的抗体阳性率：90%12个月后的抗体阳性率：95%,Thomson E,et al.AIDS 2009;23:89-93,HCV清除能力下降,150名HIV（+）的HCV急性感染者（中位CD4：550）,第12周，23人（15%）HCV RNA阴转与CD4计数、基线HCV RNA和ALT峰值相关,12周后，18人HCV RNA再次阳转,第48周，仅有5人（3%）HCV RNA阴性,Aswa
27、d A,et al.EACS Conference 2007.,Deng LP,Gui XE,Zhang YX,Gao SC,Yang RR.Impact of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection:a meta-analysis.World J Gastroenterol.2009 Feb 28;15(8):996-1003.,HIV感染者HCV进展总风险高,HIV感染者HCV进展（硬化、失代偿、肝癌、死亡）总风险是HCV单纯感染的3.4倍,Weber R,Sab
28、in CA,Friis-Moller N,Reiss P,El Sadr WM,Kirk O,et al.Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus:the D:A:D study.Arch Intern Med 2006;166:16321641,D:A:D研究：在对23441名HIV感染者进行前瞻性研究中，肝脏相关疾病是排名第二的死因。,HIV感染患者：因肝脏相关疾病死亡的比例高,HCV是否加快HIV疾病进展还不清楚,HIV/HCV共感染的免疫功能重建较差,HCV对HIV的影响
29、,共感染者ART药物相关肝毒性发生率高,HIV/HCV共感染对HAART疗效无影响,国家十五攻关课题研究结果,增加ART肝毒性的风险,Omland LH,et al.Impact of hepatitis B virus co-infection on response to highly active antiretroviral treatment and outcome in HIV-infected individuals:a nationwide cohort study.NHIV Med.2008 May;9(5):300-6,慢性HCV感染出现4级肝酶升高的风险是HBV阴性者的5
30、倍，出现3或4级肝酶升高的风险是3.2倍。,治疗原则,HIV/HCV共感染者抗HCV治疗时机,国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 2012,HIV/HCV合并感染抗HCV治疗的目的,目前指南推荐的HCV治疗,方案,长效干扰素alfa-2b（1.5ug/kg per week）,长效干扰素alfa-2a（180ug per week）,干扰素alfa（500600万U，隔天1次）,联合利巴韦林（75kg者为1000mg/d，体重75kg者为1200mg/d；分次口服）,HIV/HCV共感染患者中的抗HCV疗效评价,HIV/HCV共感染患者的抗HCV疗效低于HCV单纯感染者,符合以下条件者疗效较好年
31、龄40岁HCV-2或3型感染HCV RNA水平 800,000IU/ml无肝硬化转氨酶升高（3倍基线）正常CD4细胞数以及低水平的HIV RNA,在戒毒、戒酒、依从性良好且CD4细胞数量尚可的情况下，可以通过增加利巴韦林的剂量，或者延长疗程至12个月以上的方法来提高SVR率,轻,ddI与利巴韦林同用，会增加神经病变，胰腺炎，乳酸酸中毒的风险,注意点,HIV合并HCV感染者ART的注意点,利巴韦林抑制AZT、d4T的磷酸化过程，从而抑制其抗HIV的活性,利巴韦林增加AZT相关的贫血的发生率,密切监测中性粒细胞减少（由干扰素引起）和贫血（由利巴韦林引起）；造血生长因子,密切检测ARV引起的肝毒性,
32、目录,二.艾滋病合并HCV的抗病毒治疗.,三.艾滋病合并HBV的抗病毒治疗,HIV对HBV的影响,HIV对HBV的影响：增加慢性化,Hofer M,Joller-Jemelka HI,Grob PJ,Lthy R,Opravil M.Frequent chronic hepatitis B virus infection in HIV-infected patients positive for antibody to hepatitis B core antigen only.Swiss HIV Cohort Study.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.199
33、8 Jan;17(1):6-13.,Kellerman SE,Hanson DL,McNaghten AD,Fleming PL.Prevalence of chronic hepatitis B and incidence of acute hepatitis B infection in human immunodeficiency virus-infected subjects.J Infect Dis 2003;188:571577.,HIV对HBV的影响：增加慢性化,Thio CL,Seaberg EC,Skolasky RL,Phair J,Visscher B,Munoz A,e
34、t al.HIV-1,hepatitis B virus,and risk of liver-related mortality in the Multicenter AIDS Cohort Study(MACS).Lancet 2002;360:19211926.,HIV对HBV的影响：增加死亡,HBV对HIV的影响,HBV不影响HIV的进展,EuroSIDA Group.Hepatitis B and HIV:prevalence,AIDS progression,response to highly active antiretroviral therapy and increased
35、mortality in the EuroSIDA cohort.AIDS.2005 Mar 24;19(6):593-601,HBV不影响ART的治疗效果,Omland LH,et al.Impact of hepatitis B virus co-infection on response to highly active antiretroviral treatment and outcome in HIV-infected individuals:a nationwide cohort study.NHIV Med.2008 May;9(5):300-6,增加ART肝毒性的风险,Oml
36、and LH,et al.Impact of hepatitis B virus co-infection on response to highly active antiretroviral treatment and outcome in HIV-infected individuals:a nationwide cohort study.NHIV Med.2008 May;9(5):300-6,治疗原则,对所有HIV/HBV合并感染的患者，如果需要HIV或HBV抗病毒治疗，应同时开始抗HIV及抗HBV治疗。,核苷类似物对HBV和HIV都有抑制作用，因此不建议单独用于HBV的治疗！（可能
37、造成HIV耐药）,更改ART药物组合时要兼顾HBV的治疗。3TC、FTC、TDF等撤除时可能会发生肝炎活动,HIV/HBV 合并感染的抗病毒治疗,HIV/HBV感染者ART要考虑的问题,FTC,3TC,和 TDF 对HIV 和 HBV都有活性，停药后会引起HBV波动,3TC单药治疗HBV的耐药发生率高,两年耐药率为40%，四年耐药率为 90%,如果ART方案中 仅有3TC/FTC 一种对HBV有活性的药物，则应该再联合应用另一种抗HBV（TDF）的药物,所有的PIs 和 NNRTIs都会有肝毒性作用，使转氨酶升高，与HBV相关的IRIS很难鉴别,开始抗病毒治疗时机,HIV/HBV合并感染的治疗时机,Timing,所有HIV/HBV合并感染者,CD4水平,CD4500，开始ART治疗时应同时开始抗HBV治疗,CD4500，出现慢性活动性肝炎或肝硬化需要用核苷类药物抗HBV治疗时，应同时开始ART治疗,HIV/HBV合并感染的抗HIV治疗方案,2012年国家免费艾滋病抗病毒治疗指南（第三版）,
