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1、VTE的诊治的最新策略,一、急性VTE的抗凝治疗,一、急性VTE的抗凝治疗,抗凝药的发展历程,一、急性VTE的抗凝治疗,抗凝药的分类,一、急性VTE的抗凝治疗,不同抗凝药的半衰期及清除方式,抗凝药的主要作用靶点有：因子、维生素K依赖的凝血因（、因子）、因子（即凝血酶）以及其他因子。由于因子和凝血酶均是最后共同通路的关键因子，因此直接因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂比传统抗凝药更高效，也更具有市场潜力。,最新（2011年）国际指南推荐的VTE早期抗凝药物（没有肝素诱发的血小板减少症HIT)肝素（UFH）低分子肝素（LMWH)磺达肝癸钠（fondaparinux）57天,二、急性VTE与血栓消除,二、
2、急性VTE的血栓消除,抗凝疗法不能有效的消除血栓，而持续存在的血栓会反复刺激血管壁并导致长期炎性反应，同时伴随着血栓的机化、再通等病理生理变化过程会带来许多对人体不利的反应与影响。多项研究表明：在抗凝后的肢体近端DVT病人中约33-79%会发生静脉血栓后综合征(Post Thrombotic SyndromePTS)，33%病人会发生静脉瓣膜返流，23%病人会发展为严重的慢性肢体静脉功能不良（Chronic Venous Insufficiency CVI）。,Collins R,Scrimgeour A,Yusuf S,Peto R.Reduction in fatal pulmonary
3、embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin:overview of results of randomized trials in general,orthopaedic,and urologic surgery.N Engl J Med 1988;318:116273.Masuda EM,Kessler DM,Kistner RL,Eklof B,Sato DT.The natural history of calf vein thrombosis:lysis o
4、f thrombi and development of reflux.J Vasc Surg 1998;28:6774.,8个随机研究表明：适当而有效的溶栓与单纯抗凝相比，血栓消除率为63%vs22%，高出3倍。一组250例DVT（年轻人）治疗后7天的静脉造影结果：溶栓与单纯抗凝相比静脉开通率为80%-17%。,Hirsh J,Lensing A.Thrombolytic therapy for deep vein thrombosis.Int Angiol.1996;5:S22S25.,Schweizer J,Kirch W,Koch R,et al.Short-and long-term
5、 results after thrombolytic treatment of deep vein thrombosis.J Am Coll Cardiol.2000;36:13361343.,二、急性VTE的消除血栓,J Vasc Surg 2012;55:1463-73,抗凝加血栓消除已成为当今治疗急性DVT的最新策略，并被众多国际学者接受目前血栓的消除方法有多种，如：全身药物溶栓、机械碎栓、手术取栓和导管抽吸血栓等,而通过介入方法将多孔特制溶栓导管植入血栓部位进行局部溶栓最被推崇。,Keith T.Chan.et al.Common Iliac Vein Stenosis and Ri
6、sk of Symptomatic Pulmonary Embolism:An Inverse Correlation.J Vasc Interv Radiol 2011;22:133141,二、急性VTE的血栓消除,DVT-治疗消除血栓,三、腔静脉滤器的临床应用,三、腔静脉滤器的临床应用,急性肢体深静脉血栓（DVT）形成后对人体可能造成的危害主要有两大并发症：血栓脱落导致肺动脉栓塞(PE)。,血栓形成后综合症（PTS）。近代医学通过尸体解剖和临床实践研究已经证实了肢体深静脉血栓形成与肺动脉栓塞发生的密切关系。William报道46-60%肺动脉栓塞与DVT有关。,William，Simon.
7、Current status of pulmonary Thromboembolic disease：Pathophysiology，diagnosisi，prevention and treatment.Ame-H-J 1992,103:239-259.,三、腔静脉滤器的临床应用是被推荐呢？还是被拒绝？,早在九十年代中期，作者的研究就表明：DVT病人中45%可以发生肺动脉栓塞,但多数无症状，致死性PE仅为4%，并由此提出了无症状型、有症状型、致死型的肺动栓塞临床分型。同时我们还提出了PE的主动预防与被动预防概念。,张福先.肢体静脉血栓形成与肺动脉栓塞的关系探讨。中华呼吸和结核杂志2000、9
8、（23）：531-533。,Lancet 2012;379:183546,Pulmonary embolism is the third most common cause of death from cardiovascular disease after heart attack and stroke.,VTE的植入指征,J Vasc Surg 2008;47:157-65,J Vasc Surg 2008;47:157-65,Indications for IVC filter placement,J Vasc Interv Radiol 2008;19:393399,Indicatio
9、ns for IVC filter placement,在没有 DVT or PE病人，但有抗凝禁忌症病例中，应用腔静脉滤器被称为预防性滤器在明确诊断 VTE 或 PE or DVT 病人而不能耐受抗凝的病例中，腔静脉滤器应用被称为治疗性滤器,Sae Hee,Benjamin R.Reynolds,Deidra H.Nicholas,et al.Institutional protocol improves retrievable inferior vena cava filter recovery rate.Surgery 2009;146:809-816.,绝对指征VTE抗凝禁忌症VTE-
10、抗凝并发症再发PE抗凝VTE无法进行抗凝,相对指征抗凝可能发生不良并发症漂浮的血栓肾细胞癌累及肾静脉溶栓或取栓手术心肺功能不良VTE肿瘤VTE-烧伤VTE-怀孕,预防指征VTE外科大手术VTE-创伤VTE-高风险的医疗活动,禁忌症慢性IVC闭塞IVC解剖异常IVC 受压IVC无入路IVC无滤器释放部位,Chest 2012;141;7S-47S,成年病人患有急性acute proximal DVT(or acute PE)伴有抗凝禁忌症和急性出血并发症应该接受 IVC filter(Class I;Level B).2008年ACCP(Grade 1C).2.IVC 后当抗凝禁忌症与出血并发症
11、消除后抗凝将被继续(Class I;Level B).,3.应用retrievable IVC filters需要认真评估取出的时间窗 Class I;Level C.4.在抗凝的同时，recurrent PE，IVC filter 应用是合理的 Class IIa;Level C,2008年ACCP(Grade 1C).,The American Journal of Medicine 2012；5（125）,429-430.,1979年2006年，50的地区在美国IVC的临床应用被广泛增加,2006年应用92000,The American Journal of Medicine(2011
12、)124,655-661,J Vasc Interv Radiol 2008;19:393399,永久滤器与临时滤器,四、在治疗急性VTE的同时，要重视髂股静脉压迫综合征的同期处理,概 念,髂股静脉压迫综合征（Iliac vein compression syndrome-IVCS)泛指为在盆腔内的髂静脉受邻近组织的压迫，管腔狭窄或闭塞，造成静脉回流受阻，并由此引发的一系列临床症状。May-Thurner综合征（美国）Cockett综合征（欧洲）,四、在治疗急性VTE的同时，要重视髂股静脉压迫综合征的同期处理,现代观念认为：IVCS的发生主要原因是左侧髂静脉位于横跨前面的右髂动脉与后面突起的第
13、五腰椎之间，这种前后挤压现象长期作用和反复刺激，造成静脉周围长期炎性反应血管内皮细胞与中层弹性纤维增生活跃，血管内膜增厚，最终导致不同程度的管腔狭窄与闭塞。,病例 一,女性、73岁、病史3天,Recommendations for Percutaneous Transluminal Venous Angioplasty and Stenting,CDT,PCDT,or surgical venous thrombectomy后对于有狭窄病变，Stent应用是合理的(Class IIa;Level C).2.对于髂股闭塞病变，单纯行腔内血管成型而不应用 stenting(Class IIa;Le
14、vel C).3.应用 iliac vein stents to reduce治疗及 PTS symptoms 和venous ulcers(Class IIa;Level C).,4.支架植入后抗凝将继续(Class IIa;Level C).5.支架植入后对于有高血栓发生危险的病人，抗血小板结合抗凝是可以考虑的(Class IIb;Level C).,五、对于渡过急性期后的VTE病人我们将如何进行抗凝治疗？,五、对于渡过急性期后的VTE病人，我们将如何进行抗凝治疗？,关于VTE抗凝治疗的期限，传统观念认为至少要持续3-6个月，而国际上更有多种观点发表，如;2年、3年、8年等。但无论如何，所
15、有泛指的硬性规定都是不够科学的。因为短期的抗凝有可能导致VTE的高复发率，而长期的抗凝不但会带来相关并发症发生，同时也给病人造成一定的医疗负担与麻烦。,五、对于急性期后的VTE病人，我们将如何进行抗凝治疗？,一组227例病人的国际随机研究表明：VKA应用6个月的病人与长期VKA应用相比，4年随访提示：再发VTE为20.7%vs 2.6%,出血发生率为2.7%vs 8.6%。,何为理想而有效的抗凝期限呢？,Andrea T.East,Thomas W.Wakefield,et al.What is the Optimal Duration of Treatment for DVT?An Upda
16、te on Evidence-Based Medicine of Treatment for DVT.Semin Vasc Surg 2010,23:182-191.,五、对于急性期后的VTE病人，我们将如何进行抗凝治疗？,现代观点认为：在急性VTE治疗的同时,确定其发生原因尤为重要。而在那些可以明确VTE发生原因中，能分为可消除因素和不可消除因素可消除因素中有：外伤、手术、制动、长途旅游、口服避孕药物等。不可消除因素中有：先天性高凝、抗凝血酶障碍、C与S反应蛋白缺陷、抗磷脂综合征、恶性肿瘤等。特发因素:不知原因,五、对于渡过期后的VTE病人，我们将如何进行抗凝治疗？,当VTE渡过急性期后，复
17、发主要原因：、造成VTE发生的原因是否消失。、急性期VTE的治疗是否及时和有效。由此我们认为VTE的抗凝治疗要视病人的具体情况来确定，而不应该一概而论新的抗凝策略被称为：个体化抗(Individualized Anticoagulation Therapy）,五、对于渡过急性期后的VTE病人，我们将如何进行抗凝治疗？,按照这种策略，对于那些由可消除因素所导致VTE的病人，抗凝治疗可以持续到致病的可消除因素彻底消失，如：外伤的愈合、渡过外科的围手术期、制动的解除等。这个时间段可能是2周、1个月、1年等。对于那些因不可消除因素所导致的VTE病人，如：先天性高凝、抗凝血酶等，抗凝治疗可以长期进行，甚
18、至持续到终生。于那些没有查明原因的VTE病人，抗凝治疗可以持续6个对月，而后通过重新评估病人再做选择,VTE与外科手术,美国费城医疗中心一年中外科手术中出现的264例VTE分析,David B.Marmor,Geno J.Merli,David J.Whellan,et al.Relationship of Inferior Vena Cava Filter Usage in Post-Surgical Patients by Various Surgical and Medical Subspecialists.Am J Cardiol 2008;102:226 230,6,相应的出血、血小
19、板减少症等并发症被顾及和担心？如何选择抗凝药物和把握应用时间？,针对创伤病人VTE的主动预防,在血液动力稳定后24h，早期应用抗凝药物是安全、有效的，其出血并发症发生率（约在5%以内）是可以接受范围内。抗凝期限应该维持在-造成VTE的原因消除为止（3周、6周、3个月等）药物选择应该以安全、有效、方便为主（LMWH、因子直接抑制剂和凝血酶直接抑制剂-因子抑制剂）,7,VTE与儿童,Guy Young.New anticoagulants in children:A review of recent studies and a look to the future.Thrombosis Resea
20、rch 2011;127:7074.,Thrombosis Research,2011:127;7074,儿童VTE有增加趋势，特别是中心静脉导管的广泛应用,Heparin：1、难于监测和控制。2、个体差异，疗效不同。3、HIT.,LMWH：1、HIT。2、长期应用骨质疏松,Vitamin K antagonists：1、难于监测和控制。2、受食物影响难于达标。3、年龄与剂量。4、难于应用。,1、单点靶位作用，不消耗自体的凝血系统，而小儿自身的凝血系统是缺乏的。2、有效的抗凝作用，低出血的并发症（与肝素相比）3、可以预测的药力动力学4、对游离状态及结合状态的Xa因子均有效，因此对凝血部位和循环
21、血液都发生作用，而Heparin、LMWH仅对循环血液发生作用5、不会发生HIT。6、不受食物影响，而Vitamin K antagonists是受食物影响的。,肿瘤病人发生VTE 是正常人的倍，高危险性主要来源于针对肿瘤的治疗，如：化疗、激素疗法、血管栓塞疗法以及肿瘤自身的特殊代谢等约有20%的病人同时伴有VTE，而15%的肿瘤病人在治疗期间会发生VTE.,GeertsWH,Bergqvist D,Pineo GF,et al.Prevention of venous thromboembolism.American College of Chest Physicians Evidence-
22、Based Clinical Practice Guidelines(8th edition).Chest 2008;133(suppl):381S453S.Agnelli G,Bolis G,Capussotti L,et al.A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cance surgery:Ann Surg 2006;243:8995.,VTE与肿瘤,8,VTE与肿瘤,渡过急性VTE期的肿瘤病人,recurrent VTE是无肿瘤病人的2倍以上.因此长期的抗凝是必要的200例病
23、人应用LMWH 与VKA 一年随访比较，recurrent VTE 是6%versus 16%出血并发症无区别,长期应用LMWH 被推荐,Hansson PO,Sorbo J,Eriksson H.Recurrent venous thromboembolism after deep vein thrombosis:incidence and risk factors.Arch Int Med 2000;160(6):76974.,Hull RD,Pineo GF,Brant RF,Mah AF,Burke N,Dear R,et al.Long-term lowmolecular-weigh
24、t heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer.Am J Med 2006;119(12):106272.,8,Thrombosis Research 127(2011)170,妊娠合并VTE是造成孕妇死亡的主要原因妊娠发生VTE是正常妇女的四倍妊娠期间盆腔静脉内膜受到损害激素的增加扩张血管，减慢静脉血流增大的子宫对盆腔的压迫以及解剖结构的变化自身保护的高凝状态持续分娩后六周,VTE与妊娠,9,在妊娠早期（6-12周）warfarin 可以 通过胎盘，造成胎儿软骨发育不全和面部畸形，在妊娠
25、后期胎儿畸形率明显升高。肝素尽管不能通过胎盘，但疗效不佳。而低分子肝素对妊娠伴有VTE是安全、有效的。在哺乳期可以使用warfarin 和肝素,Royal College of Obstetricians and Gynaecologists.GreenTop Guidelines.Thromboembolic disease in pregnancy and the puerperium:acute management.London:Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,2007 Also available from:http
26、:/www.rcog.org.uk/resources/Public/pdf/green _top_28_thromboembolic_minorrevision.pdf(accessed 6 October 2008).,G insberg JS,Chan WS,Bates SM,Kaatz S.Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves.Arch Intern Med 2003;163:69498.,VTE与妊娠,9,10、在VTE治疗的同时，需要加用抗血小板药物吗？,International Journa
27、l of Cardiology 2011；1（148）：1-3,动脉血栓主要由血小板组成白血栓静脉血栓主要纤维蛋白组成-红血栓抗血小板与抗凝联合有叠加增强作用，但出血并发症增加warfarin,aspirin and clopidogre能有效减少支架后的血栓形成和脑中风。无有力证据推荐常规应用个性化处理：伴有心脑血管疾病可以在良好的监测下联合应用支架植入后对于有高血栓发生危险的病人，抗血小板结合抗凝是可以考虑的(Class IIb;Level C).,J Vasc Surg 2012;55:550-61.,小腿肌间隙静脉血栓-是否要干预?,19752010年.1513篇文章6个随机实验和25个报告,J Vasc Surg 2012;55:550-61.,J Vasc Surg 2012;55:550-61.,非干预者15%发生繁殖进展,有效的抗凝治疗可以明显减少血栓繁殖进展.目前没有理想的治疗方法不作为是不能接受的,选择性治疗是可取的,VTE是高发疾病，在美国已成为继上呼吸道感染后第二个丢失工作日最多的疾病，给社会带来了巨大的财力与精力损失。VTE的治疗已有上百年历史，多年来各国学者不断进行了努力探索和研究，该类疾病的诊治有了很多突破。伴随着研究的高科技的不断发展和研究的深入，完全彻底攻克该类疾病的日期不会很远。,谢 谢,
