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1、晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的合理治疗选择,主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗,主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗,个体化治疗时代下NSCLC的诊断目标尽可能找到驱动基因（降低未知型比例）,Martin R,et al.Lancet 2013;382:709-19Wadhwa,et.al.Nature Reviews Clinical Onc
2、ology 10,643655(2013).,2013-2015中国NSCLC患者EGFR检测率及突变率,MAT Q4 2015 IMS Oncology Analyzer Report,EGFR检测率逐年提高，截止2015年仍有55%NSCLC患者未能进行EGFR检测,中国EGFR突变型NSCLC患者比例,中国NSCLC患者EGFR检测率,截止2015年近80%NSCLC患者为野生型或未知型患者,Lee.et al.JAMA 2014;311(14):1430-1437.,2014 JAMA 荟萃分析TKI 治疗野生型患者显著增加41%的疾病进展风险,一线“尝试”EGFR-TKI 显著增加疾
3、病进展风险,NSCLC诊治原则（指南推荐）：分子检测后选择治疗方式,1、Gregory A,et al.Journal of Oncology Practice 2006;12:90-942、Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.3、NCCN Guideline 2016 V4.4、石远凯等，中国肺癌杂志 2016;19(1):1-14,化疗仍然是晚期野生型或未知型NSCLC的标准一线治疗方案,对于EGFR突变状态未知的东亚裔腺癌、不吸烟患者，无论其体力状态如何，可接受EGFR-TKI,NCCN Clinical Practice G
4、uidelines in OncologyTM Asian Consensus Statement.Non-Small Cell Lung Cancer V.1.2009.,能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获益,接受多线治疗与仅接受一线治疗相比生存期可延长16.3个月,Sun JM,et al.Journal of Thoracic Cancer.2010;5(4):540-545.Stinchcombe TE,et al.J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.,仅50-60%患者能接受二线治疗很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不能接受更多的治疗,Sun J
5、M,et al.JTC,2010,Stinchcombe TE,et al.JTO,2009,如何最大化患者一线疗效获益？,策略 一：持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗）,策略 二：早二线治疗（即一线诱导后换药维持治疗）,QoL,PFS,OS,一线诱导治疗,等待并观察,二线治疗,后续治疗,后续治疗,后续治疗,二线治疗,一线诱导治疗,继续维持治疗,一线诱导治疗,早二线治疗,三,Pole V.et al.Ann of Oncol 2014;25:1283-1293.,PFS：显著延长OS：可能延长QoL：持续改善,与“早二线治疗”相比，持续治疗更有优势,Cappuzzo F,et al.Lance
6、t Oncol 2010;11:52129.Paz-Ares L,et al.J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.,持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗）可最大限度地利用有效的一线药物避免换药治疗带来的风险，可使后续治疗有更多选择,PFS,Cai HQ.et al.Clin Lung Cancer 2013;14(4):333-41.,荟萃分析显示持续治疗有改善生存获益趋势降低18%的死亡风险、降低46%的疾病进展风险,OS,持续治疗即一线诱导+继续维持治疗,NCCN Guidelines V6.2015,晚期野生型或未知型NSCLC优选一线治疗模式
7、：持续治疗（一线诱导+维持治疗）,2016NCCN指南持续治疗(I类)vs.早二线治疗(2B),2014ESMO专家共识持续治疗(A级)vs.早二线治疗(B级),NCCN Guideline 2016 V4.Besse B,et al.Ann Oncol.2014 Aug;25(8):1475-84.,主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗,非鳞NSCLC患者：力比泰/顺铂疗效更优,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3
8、543-51,OS(非鳞癌),OS(鳞癌),2008年JMDB：首次证明NSCLC组织学类型与药物疗效相关,JMIL-JMDB汇总人群中，力比泰治疗非鳞癌疗效更优,JMIL为桥接设计，JMIL研究本身不具有足够的统计学效力检测中国患者OS的显著差异OS基于汇总数据集进行分析，包括JMIL中256例中国患者以及JMDB中1252例非鳞癌患者数据,Wu YL,et al.2013 CSCO,主要终点：OS*次要终点：PFS、ORR、安全性等,JMIL研究设计,力比泰/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著,Pujol JL,et al.Oral abstract presented at 2012 ES
9、MO.Vienna,Austria.,患者(%),恶心P=0.004,呕吐p=1.0,脱水(任何分级)P=0.075,脱发(任何分级)P0.001,疲乏P=0.143,发热性中性粒细胞减少P=0.002,患者(%),3/4级非血液学毒性反应,3/4级血液学毒性反应,Paz-Ares L,et al.J Clin Oncol.2013，10;31(23):2895-902.,PARAMOUNT,PARAMOUNT：首次证明力比泰持续治疗显著改善非鳞患者疗效获益,一线治疗仅治疗4-6周期,一线持续治疗诱导治疗+继续维持治疗,16.9m vs 14.0mP=0.0191,4.4m vs 2.8mP
10、0.001,PARAMOUNT：力比泰持续治疗不影响患者生活质量和体力状态,Gridelli C.et al.J Thorac Oncol 2012;7:1713-1721,体力状态评分变化（继续维持阶段）,患者百分比（%）,PARAMOUNT：晚期非鳞NSCLC化疗一线首选方案,各指南一致推荐一线力比泰/顺铂诱导治疗后力比泰继续维持治疗 最高推荐强度：A级（或者I类）最强证据级别：I级,1.Kulkarni S,et al.J Thorac Oncol.2016 Mar 21.中华肿瘤杂志中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 2016版Gregory AM,et al.J Oncol Prac.2
11、016;12(1):90-94.National Comprehensive Cancer Network(NCCN)2016V4Reck M,et al.Ann Oncol.2014;25(8):1475-84.,Meta分析显示力比泰持续治疗显著改善晚期非鳞癌患者疗效获益,Sandler A,et al.N Engl J Med 2006;355:2542-2550.,贝伐单抗持续治疗可改善患者生存,ECOG4599,BEYOND,贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展(PD),JMIL:培美曲塞中国注册临床研究（入组时间2009.112010.10）,BEYOND：贝伐珠单抗中国注册临床研究（入
12、组时间2011.52012.5),Wu,et al.Lung Cancer 2014在开放标签的贝伐珠单抗进展后阶段患者可根据目前获批二、三线药物接受治疗(仅适用于贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇组)Zhou,et al.APLCC 2014,中国人群的两大III期临床设计,R,BEYOND&JMIL：基线特征相似,Zhou et al.Lancet Oncol 2011;Mok et al.NEJM 2009;Zhou et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.Wu et al.Lung Cancer 2014.Wu et al.2013 WCLC.,n=133,BE
13、YOND ORR翻倍提升！,JMIL 两组ORR没有差异,n=121,n=116,n=136,P0.05,P0.0001,ORR,ORR,贝伐珠单抗联合化疗相比其他单纯化疗ORR翻倍提升！,Zhou et al.Lancet Oncol 2011;Mok et al.NEJM 2009;Zhou et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.Wu et al.Lung Cancer 2014.Wu et al.2013 WCLC.,备受关注的问题两种维持治疗方案如何选择？,晚期非鳞NSCLC突变未知或野生ECOG PS 0/1,力比泰+顺铂q3w 46,力比泰维持,
14、贝伐单抗维持,一线诱导阶段,继续维持阶段,紫杉醇+卡铂+贝伐 q3w 46,力比泰持续治疗,贝伐单抗持续治疗,Zinner RG，J Thorac Oncol.2015;10(1):134-42,两组PFS与OS结果相似没有出现预期以外的毒性，两组的毒性特征都代表了各自方案的特点，两组耐受性良好,依据一-PRONOUNCE研究PARAMOUNT vs.ECOG4599疗效相似,Domenico Galetta,et al.Clinical Lung Cancer 2015,16(4):262-73,依据二-ERACLE研究（期）PARAMOUNT模式 vs.ECOG4599模式PFS与OS一致
15、,力比泰组有更高比例患者接受继续维持治疗,力比泰组接受继续维持治疗的最长周期数为32个周期,N=253例,主要终点:PFS,Barlesi F,et al.Ann Oncol.2014 Feb 27.,自诱导起的PFS,自诱导起的OS,AVAPERL：力比泰联合贝伐单抗,PointBreak*贝伐珠单抗联用培美曲塞的III期研究:,主要终点:OS次要终点:ORR,疾病控制率,PFS,TTP,安全性,QoL,药代动力学,转化性研究,1.Patel J,et al.J Clin Oncol.2013;31:4349-4357.,既往未治疗IIIB或IV期非鳞状NSCLC(n=900),贝伐珠单抗1
16、5 mg/kg+培美曲赛 q3w,4 周期,R,治疗至PD,1:1,贝伐珠单抗15 mg/kg q3w,治疗至PD,贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w+卡铂+培美曲赛,贝伐珠单抗15 mg/kg q3w+卡铂+紫杉醇,分层因素疾病分期、可测量、ECOG评分、性别,PI:J Patel,研究设计,PointBreak*贝伐珠单抗联用培美曲塞的III期研究,1.Patel J,et al.J Clin Oncol.2013;31:4349-4357.,疗效,E5508：力比泰联合贝伐单抗,纳入分析2005-2015发表的29项研究，共5890例患者A+紫杉 vs A+非紫杉 2767例 vs.3
17、123例,贝伐搭配伙伴分析（2015JTO META）,J Thorac Oncol.2015;10:11421147,PFS,OS,生存分析：ORR、PFS、OS,A+紫杉 vs A+非紫杉均可以使患者获益 但没有显著性差异2015JTO META,J Thorac Oncol.2015;10:11421147,ORR,P=0.03,贝伐珠单抗亚洲人群一线治疗疗效趋于一致,ORR 50%,WJOG5208L：奈达铂(Nedaplatin)+Doc vs.顺铂+Doc,Takehito Shukuya,2015 ASCO abstract 8004,主要研究终点 OS,PFS,安全性,WJOG
18、5208L：缺陷与争议,研究初步设计入组患者250例，但中期分析时将患者数增加到350例，最终结果统计学差异值得思考（增加100例）患者基线：ND组较CD组入组更多的0分患者ND组较CD组的PFS仅延长0.4月，但OS延长2.2月，主要来自于三、四线患者接受治疗比例的差异,Seto T,et al.2015 WCLC Abstract ORAL01.01.,(+10%),主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗,Checkmate057:Nivolumab VS 多西他赛治疗
19、晚期非鳞NSCLC,研究设计,R,多西他赛 75 mg/m2 q3wN=290,Nivolumab 3 mg/kg IV q2wN=292,2012.10-2013.12IIIB/IV 非鳞NSCLC先前接受过治疗的患者的肿瘤标本需进行PD-L1检测先前接受过含铂双药化疗先前接受过培美曲塞/贝伐单抗/厄洛替尼维持治疗的患者可入组先前接受过TKI治疗的患者允许检测ALK易位或EGFR突变状态ECOG S评分 0-1 N=582,主要终点：OS次要终点：ORRPFS安全性根据PD-L1表达情况预测治疗疗效12W后疾病症状改善情况,N Engl J Med 2015;373:1627-39.,N E
20、ngl J Med 2015;373:1627-39.,Checkmate057 研究结果：OS 和 PFS,N Engl J Med 2015;373:1627-39.,Checkmate057 研究结果：有效率,多西他赛,N Engl J Med 2015;373:1627-39.,Checkmate057 研究结果：不同亚组分析患者的S,N Engl J Med 2015;373:1627-39.Supplementary Appendix,Checkmate057:PD-L1不同表达丰度为评估标准患者的PFS,Nivo单抗,N Engl J Med 2015;373:1627-39.S
21、upplementary Appendix,Checkmate057:PD-L1不同表达丰度为评估标准患者的OS,The ORR and mOS are 31%and 17.2 months in PD-L1 positive(1%)patients while only 9%and 10.4 months in PD-L1 negative(1%)Patients.PD-L1 expression is predictive of benefit with nivolumab.,Nivo单抗,Barghaei H,et al.J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016
22、ASCO abstr 9025,2016 ASCO 9025:Nivolumab VS 多西他赛 治疗晚期NSCLCCheckMate 017/057 2年的数据更新,R,PD/toxicity,PD/toxicity,晚期鳞状NSCLC CheckMate 017(n=272)晚期非鳞 NSCLC CheckMate 057(n=582),多西他赛 75 mg/m2 q3w,Nivolumab 3 mg/kg q2w,OS,ORR,PFS,安全性，根据PD-L1表达状态评估患者疗效 生活治疗,主要终点：,次要终点：,研究设计,CheckMate 017(SQ NSCLC)和 CheckMat
23、e 057(non-SQ NSCLC)2年后的 OS 和 PFS（最少随访时间2年）,100CheckMate 017Che80Nivolumab%601-yr O1-yr OS=42%DocetaxelS,O 402-yr OS=22%1-yr OS=36%20=5%2-yr O01218243036 390612Time(months)T100CheckMate 017Che80%60NivolumabS,DocetaxelPF 401-yr PFS=21%1-yr P2-yr PFS=16%201-yr PFS=7%2-yr PFS=NS1-yr PFS=5%,Docetaxel,Niv
24、olumab,NC：not calcuable(随访到该时间点时已无患者),Barghaei H,et al.J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9025,Barghaei H,et al.J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9025,CheckMate 057(non-SQ NSCLC)：根据PD-L1表达评估患者2年的OS率,N Engl J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-001:Pembrolizumab治疗晚期NSCLC,Pembrolizumab,49
25、5名晚期NSCLC患者,182名training 组,313名validation 组,171先前接受过治疗,223先前接受过治疗,90先前未接受过治疗,11先前未接受过治疗,NSCLC的表达情况：分3类,R,PD/毒性/otherPD/毒性/other,晚期 NSCLC,先前经治/未接受治疗者均可入组PD-L1（+）TPS 1%由 IHC法检测(22C3 抗体),(n=550),Pembrolizumab10 mg/kg q2wStratificationPD-L1 TPS 149%vs.50%次要终点,Pembrolizumab 2 mg/kg q3w,主要终点 OS,PFS,ORR,DO
26、R,由PD-L1表达探索疗效,PD/毒性/other,Pembrolizumab 10 mg/kg q3w,研究设计,KEYNOTE-001:Pembrolizumab治疗晚期NSCLC,Pembrolizumab,proportion score(PS),所有人群（356名）,N Engl J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-001的PFS：PS50%的患者PFS获益更佳,先前接受过治疗的患者（294名）,先前未接受过治疗的患者（62）名）,PS50%的患者中位PFS：A 所有人群：6.3个月(95%CI,2.9 to 12.5),B 先前接受过治疗组：6.1个月
27、(95%CI,2.1 to 12.5）,C 先前未接受过治疗组：12.5 个月(95%CI,2.4 to 12.5),Pembrolizumab,N Engl J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-001的PFS：PS50%的患者OS获益更佳,所有人群（356名）,先前接受过治疗的患者（294名）,先前未接受过治疗的患者（62）名）,PS50%的患者中位OS：A 所有人群：未达到(95%CI,13.7月 to 未达到),B 先前接受过治疗组：未达到(95%CI,9.3月 to 未达到）,C 先前未接受过治疗组：未达到(95%CI,未达到 to 未达到),PD-L1表达
28、50%的患者，PFS和OS明显获益，或可成为pembrolizumab 治疗晚期NSCLC疗效预测指标。,Hui R,et al.J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9026,2016 ASCO报道 KEYNOTE-001研究 OS 和 PFS 随访更新结果,Hui R,et al.J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9026,2016 ASCO报道 KEYNOTE-001 ORR 更新结果,TPS：tumour proportion score,KEYNOTE-001主要研究结果及结论,在
29、PD-L1(+)先前经治或未接受治疗的NSCLC中，Pembrolizumab 治疗可使患者OS显著获益 研究数据表明，PD-L1表达可作为Pembrolizumab 治疗的预后生物标记物 在PD-L1（+）(TPS 1%)NSCLC中，Pembrolizumab治疗可使患者获益,先前未接受治疗 vs 先前接受过治疗的患者:mOS（月）:22.1 vs.10.6 months 18-month OS 率:58.2 vs.36.6%24-month OS 率:44.5 vs.30.4%,Hui R,et al.J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr
30、 9026,Pembrolizumab,KEYNOTE-010:Pembrolizumab VS 多西他赛 治疗先前经治 PD-L1（+）晚期NSCLC探究疗效,R,Stratification,PD-L1 TPS 149%vs.50%,晚期 NSCLC经两线含铂双药化疗治疗进展后的患者PD-L1 TPS 1%经 IHC检测(22C3抗体),(n=1033),多西他赛75 mg/m2 q3w(n=343),Pembrolizumab 2mg/kg q3w(n=344),主要终点 OS,PFS,次要终点,ORR,根据PD-L1表达评估疗效,Pembrolizumab 10 mg/kg q3w(n
31、=346),PD/毒性/other,Lancet 2016;387:154050,Lancet 2016;387:154050,KEYNOTE-010 的PD-L1（+）患者的 OS 和 PFS,TPS50%的人群,所有人群,OS,PFS,TPS50%的人群,所有人群中位PFS,P 2mg：10.4月，p=00008P 10mg：12.7月，p00001多西他赛:8.5月,P 2mg：14.9月，p=00002P 10mg：17.3月，p00001多西他赛:8.2月,P 2mg：5月，p=00001P 10mg：5.2月，p00001多西他赛:4.1月,P 2mg：3.9月P 10mg：4月多
32、西他赛:4月,TPS：tumour proportion score,2016 ASCO 报道KEYNOTE-010 PD-L1表达与 OS 的关系,Baas P,et al.J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9015,OS,%,A100806040200,Pembrolizumab,0,5,101520Time(months),25,Median,mo(95%CI)HR(95%CI)9.7(8.9,11.6)0.74(0.68,0.98)8.6(8.9,11.6),Docetaxel,OS,%,B100806040200,Pembroli
33、zumab,0,5,1015Time(months),20,25,Median,mo(95%CI),HR(95%CI),9.8(8.8,12.6),0.88(0.61,1.46),Docetaxel,9.9(7.6,14.7),OS,%,C100806040200,0,5,1015Time(months),20,25,HR(95%CI),Pembrolizumab,16.8(10.0,117.8),0.68(0.38,0.96),Docetaxel,8.2(6.8,14.0),OS,%,D100806040200,0,5,1015Time(months),20,25,Median,mo(95%
34、CI),HR(95%CI),Pembrolizumab,16.6(11.2,NR),0.61(0.38,0.73),Docetaxel,8.2(6.8,10.9),Median,mo(95%CI),TPS：124%,TPS：2549%,TPS：5074%,TPS：75100%,POPLAR研究:Atezolizumab VS 多西他赛 治疗先前经治 晚期NSCLC开放性、II期对照临床研究,Lancet 2016;387:183746,R,PD/toxicity,PD/toxicity,2013.8.5-2014.3.3113个国家，61个中心先前接受过以铂类为基础的化疗药发生进展的NSCLC
35、ECOG PS 0-1(n=582),多西他赛 75 mg/m2 q3w,Atezolizumab1200 mg，IV,研究设计,(n=142),(n=135),主要终点 治疗总人群和PD-L1亚组患者都 OS,探索性分析 生物标记物,Lancet 2016;387:183746,POPLAR 研究中:肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1的表达情况,Lancet 2016;387:183746,POPLAR 研究中:总人群的 OS 和 PD-L1 不同亚组患者的 OS,Median 126 months,Median 97 months,不良事件发生率对比,Lancet 2016;387:1
36、83746,POPLAR 研究中:PD-L1 不同亚组患者的 OS,肿瘤细胞PD-L1表达分层情况：TC350%,TC25%and 50%,TC11%and 5%,and TC01%)肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1表达分层情况：IC310%,IC25%and 10%,IC11%and 5%,and IC01%).,与多西他赛组相比，Atezolizumab可显著提高先前经治NSCLC 患者的OS，且耐受性好。PD-L1的表达（肿瘤细胞/肿瘤浸润性免疫细胞）或可作为Atezolizumab获益的预测因子。,JAMA Oncol.2016 Jun 16.doi:10.1001/jamaoncol.2
37、016.0639.,negative,1%;intermediate,1%-10%;high,10%,intermediate：1%-49%;High：50%,negative,1%;intermediate,1%;high,50%,不同PD-L1表达分层中，免疫检查点抑制剂的不同ORR,CheckMate 012:Safety and Efficacy of First-line Nivolumab and Ipilimumab in Advanced NSCLC,Presented by:Matthew Hellmann.Abs 3001 ASCO 2016.,主要终点：安全性,PD-L1
38、抑制剂+力比泰,2015 WCLC ORAL02.07,GP28328：力比泰联合免疫抑制剂,KEYNOTE-021研究疗效和安全性汇总,在未经治疗的进展期NSCLC患者中，Pembrolizumab化疗联合用药（A 组和C组）均被良好耐受，临床疗效很有前景B组（卡铂，紫杉醇，贝伐单抗联合Pembrolizumab）与其他联合治疗（A 组和C组）相比似乎与更强的药物毒性相关一项评估培美曲塞/铂类药物联合或不联合Pembrolizumab治疗的3期随机研究正在招募非鳞状NSCLC患者（类似C组）（KEYNOTE-189NCT02578680一项评估紫杉醇/铂类药物联合或不联合Pembrolizumab治疗鳞状NSCLC患者的附加随机3期研究也在进行中（KEYNOTE-407NCT02775435）,Gadgeel S,et al.ASCO 2016:Abstract 9016,小结,晚期野生型或未知型NSCLC标准一线治疗仍然是化疗，持续治疗是目前最佳一线治疗模式PARAMOUNT模式和ECOG4599模式是晚期野生型或未知型非鳞NSCLC临床实践中最常用的两种模式免疫治疗将成为未来NSCLC治疗的重要方法,谢 谢！,
