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1、肿瘤靶向治疗(tumor-targeted therapy),一、肿瘤靶向治疗的基本概念,肿瘤靶向治疗 利用具有一定特异性的载体药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内。不影响正常细胞、组织或器官的功能而提高疗效、减少毒副作用。,所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位治疗。它分为三个层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向；第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指
2、的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。,分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次,分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，
3、只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、狠”。,分子靶向治疗,利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、诱导细胞凋亡、细胞周期的调控、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的分子靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。,研究历程,细胞毒类药物：靶点-细胞活跃增殖处或异常增殖的物质如DNA,蛋白质和基因.缺点-特异性不强,”敌我不分”,钙拮抗剂、非甾体抗炎药、抗病毒药和免疫抑制剂等：靶点-以病因为基础 优点：对病因明确的肿瘤，如乳头状病毒引起的宫颈癌、HBV导致的肝癌、HIV导致的NHL和多发性血管肉瘤效果明显 缺点：肿瘤是一类多
4、病因和多阶段的进展性疾病，很难从单以病因解决,分子靶向治疗：靶点-细胞受体、关键基因和调控分子。优点-具有靶向性，非细胞毒性作用，调节作用和细胞稳定等,分 类,按药物作用靶点和性质分类：小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：Iressa、Tarceva抗EGFR的单抗：Erbitux抗HER-2的单抗：HerceptinBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：Glivec血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastin抗 CD20的单抗：MebtheraIGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541mTOR激酶抑制剂：CCI-779泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib其他,分 类,按药物分子大小,1、
5、大分子单克隆抗体类 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导,2、小分子化合物类作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。,单克隆抗体类,小分子化合物类,裸单抗,修饰性单抗,利妥昔单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗,替伊莫单抗托西莫单抗吉妥单抗,酪氨酸激酶抑制剂,多靶点小分子化合物,格列卫吉非替尼埃罗替尼,索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼,分 类,单克隆抗体类,Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀）,1.1 曲妥珠单抗 Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀）：是一种针对 HER-2/neu 原癌基因产物的 人/鼠嵌合
6、单抗，能特异地作用于 HER-2 受体过度表达的乳腺癌细胞。1998 年被美国 FDA 批准上市，与泰素联用，可作为 HER-2/neu 过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期 乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线 治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin 主要的毒副作用是输 液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一种获准应用于 临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约 1/4 的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和 生存期延长。,美罗华(Rituxan),1.2 利妥昔单抗 美罗华、ritu
7、xan)：人/鼠嵌合性抗 CD20 单克隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性 B 细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab 单药作为一线治疗低度恶性 B 细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗 6 个月，6 周 时评价有效率 47，6 个月后评价总有效率为 73%，其中 37为 CR。无进展缓解期可达 34 个月，且患者极易耐受。利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和滤 泡性淋巴瘤患者的预后。有研究表明 Rituximab 与 CHOP 方案联用治疗低度恶性 B 细胞淋 巴瘤，总有效率达 95%，其中 CR 为 55%。PCR 显示，此联合方
8、案可清除 bcl-2 阳性细胞；另有研究表明，联合 Rituximab 和氟达拉滨，有效率可达 93%，其中 CR 为 80%，此方案同 样可清除 bcl-2 阳性细胞。,贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin),1.3 贝伐单抗 贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)：为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的期临床试验研究，治疗其他 实体瘤的期临床试验研究也在进行之中。采用 Bevacizumab 单药治疗晚期乳腺癌的一项临 床试验结果显示：有效率 9.3%，稳定率 16%，10mg/Kg 的剂量，患者容易耐受，
9、Kabbinavar F 等进行的一项 Bevacizumab 联合 5-FU/LV 和单纯 5-FU/LV 治疗晚期结直肠癌的随机对 照研究显示：5mg/Kg Bevacizumab 联合 5-FU/LV 的疗效明显优于单纯 5-FU/LV，且患者容 易耐受，Bevacizumab 联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。,爱必妥 IMC-C225(cetuximab,Erbitux),1.4 爱必妥 IMC-C225(cetuximab,Erbitux)：是目前临床上最为先进的抗 EGFR 人/鼠嵌合单 克隆抗体，IMC-C225 联合 CPT-11 对 CPT-11 治疗失败的 EGFR
10、 阳性结直肠癌患者的 II 期临 床试验研究显示：单药有效率为 11%，联合 CPT-11 有效率达 22%，且患者容易耐受。IMC-C225 结合 CPT-11+5-Fu+CF 治疗 EGFR 阳性的结直肠癌可提高化疗疗效；Rosenberg AH 等9采用 IMC-C225 联合 CPT-11 和 5-FU、CF 治疗对铂类治疗表达 EGFR 的初治结直肠癌 患者，有效率达 44%，在 CPT-11 治疗失败的病例中，有效率仍可达 22.5%。IMC-C225 单 药或联合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者的有效方案，Baselga J10等采用 IMC-C225 联合顺铂/卡铂治疗 9
11、6 例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者，有效 率(CR+PR)为 14.6%,39.6%的患者病情稳定(SD)或轻度有效(MR)。,2.小分子酪氨酸激酶抑制剂,2.1 Glivec(STI571，imatinib，伊马替尼，格列卫),2.1 Glivec(STI571，imatinib，伊马替尼，格列卫）：能抑制酪氨酸激酶信号转导的抑制剂，属小分子化合物。在临床 I 期研究中，300mg1000mg/日的剂量组，54 例既往干 扰素治疗失败的 CML 慢性期患者均获血液学缓解，有效率达 100%，98%达 CR，其中 53%是细胞遗传学缓解11。随后的 II 期临床研究显示，在 CM
12、L 的细胞危象期也有 59%的有效 率，且毒副作用轻微。对 Ph 阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达 70%，其中 CR55%。另外，Glivec 还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤(GIST)CD117（）的疾病控制率 达 80%90%12。除了其抑制酪氨酸激酶受体的作用外，Glivec 可能对由（5；12）染色体 异位与 Tel-PDGFR 融合而引起的白血病也有效。对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常 见的脑肿瘤)可能有效。,2.2 Iressa(ZD1839，Gefitinib，易瑞沙),2.2 Iressa(ZD1839，Gefitinib，易瑞沙）：表皮生长因子受体-酪氨
13、酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。采用单药 Iressa 治疗 142 例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期 NSCLC 的临床期试验 结果显示：采用 250mg/天剂量组的有效率为(CR+PR)14%(9/66)，采用 500mg/天剂量组的有 效率为(CR+PR)8%(6/76)，对亚洲人、腺癌、女性和未吸烟者有疗效优势13。采用 ZD1839 联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡与化疗联用。,Erlotinib(Tarceva,OSI-774,特罗凯),2.3 Erlotinib(Tarceva,OSI
14、-774,特罗凯）：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，特罗凯 2002 美国 FDA 批准其作为标准方案治疗无效的晚期 NSCLC 的二线或三线治疗方案。一项 OSI-774 单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的期临床试验研究结果显示：有效率 12.3%，稳定率 38.6%14；另有一项 OSI-774 单药治疗细支气管肺泡癌的期临床试验研究结果显 示：有效率 26%；OSI-774 对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效15；多项联合化疗药物的临床试 验研究也在进行，有些已有了初步的结果：L.Forero 等16联合 OSI-774、泰素和卡铂治疗 9 例恶性肿瘤患者，在第一周期的 OS
15、I-774 治疗前 3 天给予泰素和卡铂治疗，1 例非小细胞 肺部患者接近 CR，1 例非小细胞肺部者和 1 例阴茎癌患者达到 MR，病情稳定超过 4 个月，OSI-774 无明显增加化疗的毒副作用。,3.多靶点的抗肿瘤药物-Sorafenib（索拉非尼，多吉美）,3.1 Sorafenib（索拉非尼，多吉美）多靶点的抗肿瘤药物，具有双重的抗肿瘤作用，一方 面通过抑制 RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制 VEGF 和 血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。,Sorafenib（索拉非尼，多吉美）,在一项大规模期
16、临床试验中17，905 例 Motzer 评分为中低度、过去 8 个月内经一次系统 抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌病人随机分组，451 例接受索拉非尼治疗，452 例进入安 慰剂组。中期分析时已有 222 例病人死亡，两组的客观有效率分别为 10%和 2%，索拉非尼 组有 1 例完全缓解(CR)。另外，两组分别有 74%和 53%的病人肿瘤保持稳定，临床受益率 分别为 84%和 55%。索拉非尼组的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍，分别为 5.8 和 2.8 个月(P=0.00001)，且病人的生活质量显著改善。中期分析时，安慰剂组的总生存期为 14.7 个月，而索拉非尼组尚未达到。进一步
17、分析表明，不同亚组的病人都从索拉非尼的治疗中获 得了益处，包括年龄大于或小于 65 岁，Motzer 评分中或低，既往用过或未用过 IL-2、有或 无肝转移、无病生存期大于或小于 1.5 年。此外，临床研究初步结果表明18，索拉非尼对 肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应,Sunitinib(Sutent，SU11248，舒尼替尼),3.2 Sunitinib(Sutent，SU11248，舒尼替尼：一种口服的小分子药物，能够抑制 VEGF-R2,-R3 和-R1 以及血小板衍生生长因子(PDGFR-)、KIT、FLT-3 和 RET 的酪氨酸激酶活性，通过特异
18、性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。其抗肿瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤 患者中得到证实19 20，包括肾细胞癌、胃肠间质瘤(GIST)、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲 状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。美国 FDA 最近批准 sunitinib 上市，治疗 GIST 和晚期肾癌。2005 年 ASCO 会议发布了正在进行的两项独立的 sunitinib 治疗转 移性肾细胞癌的临床研究结果。第一项研究入组了 63 例既往生物治疗失败的转移性肾细胞 癌患者，给予 sunitinib 口服，50 mg/d，连服 4 周停 2 周，按 RECIST 标准观察到的部分缓 解率为 40%(25
19、/63 例)，另外 21 例(33%)稳定，17 例(27%)进展。中位疾病进展时间(TTP)8.7 个月，中位生存时间 16 个月。在获得部分缓解的患者中，中位缓解时间 12.5 个月。达到部 分缓解的中位时间为 2.3 个月。第二项研究入组标准类似，共纳入 106 例患者,可评价疗效的 患者中 41 例(39%)有效，其中 1 例为完全缓解，例(23%)稳定，例(31%)进展。25 33 中位 TTP 和中位生存时间未达到。,ZD6474(Zactima、Vandetanib,凡德他尼),3.3 ZD6474(Zactima、Vandetanib,凡德他尼：合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的
20、小分子多 凡德他尼)：、凡德他尼 靶点酪酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞 EGFR、VEGFR 和 RET 酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。期临床研究涉及的病种 很多。目前正在进行凡德他尼治疗治疗晚期 NSCLC，晚期乳腺癌，晚期多发性骨髓瘤，甲 状腺癌的临床试验21。据报道，ZD6474(Zactima,凡德他尼)已成为治疗滤泡性、髓样、未 分化甲状腺癌，以及局部进展期和转移性乳状头状甲腺癌的孤儿药(Orphan drug)22。,Lapatinib（拉帕替尼）,3.4 Lapatinib（拉帕替尼）能有效抑制 EGFR 和 HER2 酪氨酸
21、激酶活性，其作用机理为抑制细胞内的 EGFR 和 HER2 的 ATP 位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活；通过与 EGFR 和 HER2 的同质和异质二聚体结合来阻断下调信号。国际多中心研究表明，HER2 过度表达的乳腺 在 癌患者（约占全部乳腺癌患者的 2025）中，Lapatinib 单药作为一线治疗的有效率为 28%，而当其在曲妥珠单抗（Trast-uzumab，Herceptin）治疗失败后作为二线药物治疗时，仍具有 8%的有效率23。在一项国际多中心 III 期临床研究中，研究人员比较了 Lapatinib 和卡培他滨联合治疗与卡培他滨单药治疗在曲妥珠单抗治疗失败患者中的疗效，结果表明
22、，联合治疗组患者肿瘤再次生长的中位时间为 8.5 个月，而单药治疗组患者肿瘤再次生长的中 位时间为 4.5 个月。此外小分子的 Lapatinib 则可以通过血脑屏障一项 II 期临床研究中，Lapatinib 显示出可在一定程度上缩小乳腺癌脑转移灶。目前，Lapatinib 已成为曲妥珠单抗 治疗失败的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的治疗新选择24。,Dasatinib（Sprycel，达沙替尼）,3.5 Dasatinib（Sprycel，达沙替尼）多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制来自于 imatinib 敏感或（，达沙替尼）：耐药病人体内 BCR-ABL 阳性骨髓前体细胞的增殖，用于已经治疗、
23、包括甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速 期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，用于治疗对其他疗法耐药或不 能耐受的费城染色体阳性的急性成淋巴细胞性白血病成人患者，主要是依据来自总计包括 911 例患者的 4 项国际性、多中心期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用 于上述两适应证的25。,Endostatin重组人血管内皮抑制素,4 直接抑制内皮细胞的药物 直接抑制内皮细胞的药物 TNP 470(烟曲霉素衍生物)是第一个进入临床试验的抑血管药物，它对内皮细胞增殖和 新生血管形成都具有
24、强烈抑制作用，它与吉西他滨或顺铂联合使用，期临床用于宫颈癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤治疗显示出了明显的抗肿瘤活性26。恩度 Endostatin 即 重组人血管内皮抑制素，是胶原 XV的 C 末端片段，并已被证实 有抑制病理性血管形成（比如迅速生长的肿瘤）的活性。在动物实验中，给荷瘤小鼠皮下注 射恩度 Endostatin 可以节制肿瘤的生长，甚至有的小鼠被治愈27。恩度 Endostatin 是第一 个进入临床的补充内源性肿瘤血管生成抑制因子的药物。期临床初步结果表明，重组人血 管内皮抑制素与第二、三代两药含铂化疗方案具有良好的协同作用，联合治疗晚期非小细胞 肺癌(NSCLC)的
25、安全性较好，有效性和临床受益率较高，且并未增加化疗毒副反应28。,其他小分子靶向药物,5 其他小分子靶向药物 硼替佐米是哺乳动物细胞中 26S 蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。体外试验 证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐 米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长29。Temsirolimus（细胞周期抑制剂779,CCI-779），可抑制几种调节细胞周期的关键蛋 白的合成，使细胞周期在 G1 期被阻断。用于晚期肾细胞癌患者的一线用药。也被用于白细 胞介素2 治疗失败的肾细胞癌治疗。有关人类肿瘤的动物试验的结果显示：Temsirolimus 可以抑制
26、各种肿瘤细胞的生长，即使是间断给药也有作用。美国的 III 期试验，在 1200 例患 晚期乳腺癌的绝经后妇女中，比较口服 temsirolimus 和来曲唑联合治疗与来曲唑单药治疗作 为乳腺癌一线治疗方法的疗效，结果显示联合治疗效果较优30。,展望,综上所述，进入 21 世纪以来，肿瘤分子靶向治疗已取得长足进步，使过去很多不能治 疗的肿瘤得到了有效控制。分子靶向治疗能够延长癌症患者生存期，改善患者的生活质量，为人类战胜癌症迈出了一大步。现有的靶向药物不断在新的肿瘤中应用，新的分子靶向药物 不断涌现，并不断取得令人瞩目的成果，分子靶向治疗在肿瘤治疗中扮演着越来越重要的角 色。但该领域仍有很多问
27、题有待探讨和解决，如尚需探索合适的评价体系和评估手段，寻求 分子靶向药物的恰当的用法，寻找预测疗效和毒性的分子标志物，还应重视分子靶向药物的 毒性。通过进一步深入了解分子靶向药物及其治疗的分子生物学基础，综合分析种族、性别、生活习惯、环境条件等各项指证对分子靶向药物疗效的影响，从而优化药物的选择和优势患 者的选择，提高分子靶向药物的针对性、靶向性和有效性，最终提高效价比和临床疗效。,联合应用包3种方式：(1)同类靶向药物的联合；(2)同一靶点，但针对不同位点的药物联合；(3)不同靶点的药物联合。由于前两种联合存在受体饱和及竞争性结合等问题，临床上以第3种联合用药方式多见。虽然几项大规模临床研究
28、结果显示，小分子物质与化疗联合不增加疗效，生存无受益，但单克隆抗体却显示出与化疗的协同效应，从疗效到生存时间均有优势。这对肿瘤治疗的个体化和进一步提高疗效，均具有十分重要的意义。,靶向药物的不良反应,另一方面，靶向药物长期使用的不良反应不容忽视。这需要从药物作用机制来考虑。不言而喻，调控必然会干扰正常功能。例如：利妥昔单抗抑制B淋巴细胞，长期应用必然导致B淋巴细胞低下，甚至影响体液免疫功能；吉非替尼长期应用后出现伤口愈合困难；艾罗替尼发生迁延不愈的皮疹；曲妥珠单抗长期应用会导致出现心脏毒性等。应当看到，这类靶向治疗药物应用的临床经验还不多，观察时间不长，所以需要对患者、肿瘤、药物三方面进行深入
29、了解，谨慎试用。2005年美国FDA颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递”指南，目的是推进更有效的新型个体化用药进程，最终达到以“每个人的遗传学状况”为基础而用药，使患者在获得最大疗效的同时只面临最小的不良反应.,为什么临床肿瘤医生要掌握扎实的基础分子生物学和靶向治疗知识？,第一，是为了开展个体化治疗。其实每一位病人都是单独的个体，都有不同的基因类型，同一种肿瘤在不同的病人身上有不同的临床表现和转归，怎样确定每一个病人的特异性？这就要依靠分子生物学及基因蛋白检测，需要掌握大量的基础分子生物学和靶向治疗知识。第二，肿瘤疾病在治疗过程中会发生许多不同的转归：一是完全缓解，肿瘤消失了，二是部分缓解
30、，三是病情稳定，四是病情恶化。针对各种转归情况，后续性治疗方案的选择至关重要。临床医生要根据不同的病人、不同的病情制定不同的治疗计划。而制定一种正确的治疗计划，需要医生有深厚的分子生物学和靶向治疗知识。,第三，肿瘤是个全世界难题，发病率每年都在升高，有许多问题目前都无法解释。如发病谱不断发生变化怎么解释？过去强调肿瘤治疗“缩小“的概念，即将瘤子缩小直到“消灭”，但病人生活质量却很差，生存时间很短；现在提倡带着瘤子在身上将生存时间延长，生活质量也不错，这又怎么解释？怎么去解释肿瘤学不断出现的新问题？怎么去干预？怎么提高早期肿瘤的诊断率？怎么降低肿瘤的发病率？这些摆在眼前的问题，都需要分子生物学和靶向治疗知识的支撑，需要分子生物学和靶向治疗的基础和临床研究不断取得突破。,
