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1、病因和危险因素的循证医学实践,按研究问题的不同将证据分类,病因性临床研究证据,诊断性临床研究证据,治疗性临床研究证据,预后性临床研究证据,病因性研究基本概念,病 因：,病因学：指研究疾病病因的科学,（暴露因素）,在群体中，由于某种因素或多种因素的存在，使某种疾病的发病概率增高，一旦消除此因素，则该病的发病概率下降，这些与发病有关的因素，均可称为疾病的病因,病因学研究早期,危险因素,指引起人体发生疾病的原因,不确定,不同程度的因果关系,不良反应的研究实质上也是病因学研究,2、循证医学实践的五步曲,1、确定拟弄清的问题,人群/病人,干预措施,比较,结局指标,2、全面查找证据,检索策略,电子检索,手
2、工检索,3、严格评价证据,真实性,重要性,适应性,4、做出临床决策,危险明确且巨大：立即脱离,证据有限但有好的备用：使用备用方案,尚无证据：建议进一步研究,5、后效评价、与时俱进,Evidence is never enough,不断更新,终身教育,某一64岁女性，以“无痛性肉眼血尿1周”为主诉入院。患者吸烟20年有10年高血压病史，长期服用钙通道阻滞剂控制血压。入院后经B超、腹腔镜等检查，发现膀胱左侧壁、三角区有3枚乳头状新生物，怀疑膀胱肿瘤。在积极术前准备后，于入院后3天行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理检查证实为膀胱移行细胞癌。出院前患者问：她的吸烟史和钙通道阻滞剂使用是否与膀胱癌有关?术
3、后是否必须戒烟并改用其他类型的抗高血压药物?,绝经期妇女,不吸烟,增加膀胱移行细胞癌的危险,一、提出问题,长期吸烟与不吸烟相比是否会增加绝经期妇女膀胱移行细胞癌的危险,问题1、,问题2、,长期服用钙通道阻滞剂与服用其他类型的抗高血压药物相比是否会增加绝经期妇女膀胱移行细胞癌的危险,UpToDataClinical EvidenceACP Journal ClubCochrane LibraryPubMed（CBM,CNKI,VIP et al）,二、检索相关的最佳临床研究证据,数据库：首选二次数据库,该研究于1986年纳入37,459名5569岁妇女，随访至1998年，共11年(437,516
4、人年)。吸烟人群发生69例膀胱癌(143,232人年)；不吸烟人群发生42例膀胱癌（293，284人年)。吸烟的相对危险度为5.49(现在吸烟的)和2.10(既往吸烟的)。,Tripathi A,Folsom AR,Anderson K E.Risk factors for urinary bladder carcinoma in postmenopausal women.Cancer，200295：23162323,1、研究吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系,相对危险度(relative risk,RR),1、定义 暴露组的发病率p1与非暴露组p0的发病率之比，用于说明前者是后者的多少倍，常用来表
5、示暴露与疾病联系的强度及其在病因学上的意义大小。,试验组的发生率（CER）,p1=a/(a+b)=r1/n1,对照组的发生率（EER）,p0=c/(c+d)=r0/n0,RR=EER/CER=p1/p0,若p1和p0是死亡率、病死率、患病率等不利指标,RR1表示暴露因素对疾病有影响RR1时，表示暴露因素是疾病的有害因素RR1时，表示暴露因素是疾病的有益因素 RR1时，表示暴露因素与疾病无关,若p1和p0是有效率、治愈率等有利指标,RR1表示暴露因素对疾病有影响RR1时，表示暴露因素是疾病的有益因素RR1时，表示暴露因素是疾病的有害因素 RR1时，表示暴露因素与疾病无关,该研究收集了美国3个地区
6、71岁以上未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂的451例患者(1549人年)中，发生47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为3.03和2.17，相对危险度为1.4。但在同期的杂志，还列出了编者校、读者来信、专家评论，开展钙通道阻滞剂与癌症关系的讨论，对该队列研究得出的结论，尚未取得一致的意见。,2、钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究,Pahor M,Guralnik JM,Ferrucci L et al.Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged
7、 populations.Lancet，1996，348：493497,三、评价病因和危险因素研究证据,1、评价病因学和危险因素研究证据的真实性,2、评价病因学和危险因素研究证据的临床重要性,3、评价病因学和不良反应研究结果实用性,（1）病因学或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法（2）试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法（3）观察期是否足够长?结果是否包括了全部纳入的病例（4）病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理（5）危险因素和疾病(或不良反应)之间有否剂量-效应关系（6）病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学的规律（7）病因致
8、病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性（8）病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分,1、评价病因学和不良反应研究结果真实性的原则,（1）病因学和不良反应的研究设计方法,问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？”,模拟随机对照试验,获得研究对象知情同意,（使用钙通道阻滞剂）,（使用安慰剂）,癌症发病率,P1P0,问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？”,模拟队列试验,（使用钙通道阻滞剂）,（不使用钙通道阻滞剂）,癌症发病率,P1P0,高血压对癌症发病率的影响,前瞻性研究,在疾病发生前开始进行的，要随访一段时间才能发现病例，在时序上是由前向后的，称为前瞻性研究,病例
9、组(a+b),对照组(c+d),暴露率=a/(a+b),暴露率=c/(c+d),病例对照研究原理示意图,比较,暴露a,暴露c,非暴露b,非暴露d,a/(a+b)c/(c+d),a/(a+b)=c/(c+d),a/(a+b)c/(c+d),暴露因素为该病的危险因素,暴露因素与该病无关,暴露因素为该病的保护因素,回顾性收集暴露史,女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用已烯雌酚关系的研究,病例-对照研究实例,美国波士顿妇产科医生Herbst(1970年)报道了1966年至1969年间Vincern纪念医院有7例15岁一22岁女青年患阴道腺癌。,Baston医院另一20岁阴道腺癌病例,7例阴道腺癌病例,+,3
10、2名对照,（14）,比值比(odds ratio,OR),比值：某事件发生的概率与该事件不发生的概率之比,比值比：试验组与对照组比值之比,病例组的比值为：(暴露概率与不暴露概率之比),对照组的比值为：(暴露概率与不暴露概率之比),1859年冬，德国医生Zenker诊治了一位“伤寒患者”。该患者为20岁的女性，旅馆服务员，圣诞节发病，元旦即卧病不起，1月20日到医院就诊，1周后不治身亡。尸检时Zenker在患者肌肉内发现有许多旋毛虫，他即到该患者工作的旅馆调查。发现该旅馆老板娘亦几乎同时发病。询问得知，1859年12月21日该店曾宰杀过一头猪。Zenker从剩下的猪肉取样检查，发现有许多旋毛虫包
11、囊，进一步调查发现，该旅馆老板和屠宰者后来也发生了同样的疾病。首先发现了人是怎样感染上旋毛虫的，为医学做出了贡献。,个案调查实例,病例报告实例,1981年，Gottlieb等报道在1980.l01981.5，在洛杉矶的三个医院收治了5例患一种罕见的卡氏肺囊虫肺炎的年轻男性同性恋者，他们同时伴有巨细胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同时，Kien博士等向美国疾病控制中心(CDC)报告在1979.11981.7,他发现26例同性恋男性患卡波济肉瘤，平均39岁。7例卡波济肉瘤患者确诊后发现有严重的感染，6例患有肺炎，4例活检证实为卡氏肺囊虫肺炎。这些报告引起了美国CDC的重视，提出假设并开始监测分析这个问题
12、。很快证实了同性恋者中有发生这种综合征的高度危险。以后的病例报告又提示艾滋病还可在经静脉注射毒品者中及接受输血或血液制品者中经血传播。,（2）暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致?是否采用了盲法,诊断标准在试验组和对照组间一致,测量结果指标的方法在试验组和对照组间一致,观测方法宜为盲法,“吸烟是否增加患膀胱癌的危险”的队列研究,回忆偏倚,（3）观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例,观察期过短，容易发生假阴性的结果中途失访率不应超过10%,（4）病因和危险因素研究因果效应的先后顺序是否合理,糖尿病病人往往患有心血管疾病？谁是因？谁是果？顺序取决于研究设计,（5）危险因素和疾病
13、之间有无剂量效应关系,指致病效应与有关危险因素的剂量或暴露的时间具有显著的相关性。即当病因可以分级处理时，随着级别的变化可以影响疾病在人群的发病率。,定义,吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量效应关系，随每年吸烟包数的增加，患膀胱癌的相对危险度(RR)也增加。（1-19包：RR1.13；20一39包：RR5.47)。,举例,出现剂量效应关系时，结果的真实性较高。,（6）病因性研究的结果是否符合流行病学的规律,（7）病因性研究的结果是否在不同研究中呈现一致性,对某危险因素与某种疾病关系的研究，如果在不同地区和时间、不同研究者和不同设计方案的研究中都获得一致结论，则这种病
14、因学的因果效应较可信。,吸烟与肺癌的病因学研究，世界上至少有7次以上的队列研究、30次的病例对照研究得出相似的结论，说明吸烟与肺癌的因果关系较为真实。,钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究，虽然也已有多个队列研究和病例对照研究，但结论不尽一致，说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确。,（8）病因性研究结果的生物学依据是否充分,如果病因学和不良反应研究揭示的因果关系有生物学的可解释性，则可增加因果联系的证据的真实性。,钙通道阻滞剂是否增加患癌症危险的队列研究中，研究者提出这样的假设：钙通道阻滞剂可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生，但其相关的生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑。,1747年L
15、ind发现海员的坏血病与食用水果蔬菜有关，百年后才分离出维生素C，最终确定坏血病是维生素C缺乏所致。,（1）病因学或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法（2）试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法（3）观察期是否足够长?结果是否包括了全部纳入的病例（4）病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理（5）危险因素和疾病(或不良反应)之间有否剂量-效应关系（6）病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学的规律（7）病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性（8）病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分,1、评价病因学和不良
16、反应研究结果真实性的原则,2、病因性证据的临床重要性,研究证据的临床重要性是指研究结果本身是否具有临床价值。,定义,评价指标,1、暴露因素与结果之间的联系强度如何；2、危险度的精确度如何,因果相关性强度的指标,1、相对危险度（RR）,2、比值比（OR）,RR或OR的临床意义,3、NNH（number need to harm）,指导致一例疾病的发生需要暴露在可疑危险因素中易感个体的人数。,例：钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究,该研究收集了美国3个地区71岁以上未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂的451例患者(1549人年)中，发生
17、47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为3.03和2.17，相对危险度为1.4。,AR=p1-p0=3.03%-2.17%=0.86%,NNH=1/AR=116,危险度的精确度,计算RR或OR的95可信区间,总体参数（）,RR或OR的95可信区间如果范围较狭小，下限和上限值不包括1.0，则其精确度高，有统计学意义。,适应性,1、患者特征是否与文献中的研究对象特征相符,比较文献中研究对象和患者的人口学特征及病理生理学等指标,2、了解患者发生疾病或不良反应的危险性有多大,分析RR或OR、NNH或NNT值；或从亚组中获取信息,3、确定你的患者的喜好和希望解决的问题,坚持利大干弊的原
18、则，同时请患者参与治疗决策,循证医学实践的五步曲,1、确定拟弄清的问题,人群/病人,干预措施,比较,结局指标,2、全面查找证据,检索策略,电子检索,手工检索,3、严格评价证据,真实性,重要性,适应性,4、做出临床决策,危险明确且巨大：立即脱离,证据有限但有好的备用：使用备用方案,尚无证据：建议进一步研究,5、后效评价、与时俱进,Evidence is never enough,不断更新,终身教育,已有许多很好设计的研究证实治疗高血压病的有措施（如噻嗪类、阻滞剂），虽然有其它副作用，但肯定不会导致癌症,有否其它有效的治疗措施可供选择,从现有的非随机对照研究证据来看，与不吸烟相比，吸烟的绝经期后妇
19、女得膀胱癌的相对危险度为5.49（现在吸烟的）和2.10（既往吸烟的）。尚无直接证据说明吸烟与膀胱癌复发的关系。从现有的非随机对照研究证据来看，与未服钙通道阻滞剂相比，服用者得癌症的，相对危险度为1.4。建议患者戒烟和换用其它治疗高血压药物,回答患者的问题,循证医学实践的五步曲,1、确定拟弄清的问题,人群/病人,干预措施,比较,结局指标,2、全面查找证据,检索策略,电子检索,手工检索,3、严格评价证据,真实性,重要性,适应性,4、做出临床决策,危险明确且巨大：立即脱离,证据有限但有好的备用：使用备用方案,尚无证据：建议进一步研究,5、后效评价、与时俱进,Evidence is never enough,不断更新,终身教育,循证医学的目的就是让临床医生随时保持知识更新。实践循证医学不是一朝一日，或一年两年的事情，一名高素质的医生，需要终身地实践循证医学。,
