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1、白 血 病(Luekemia),复旦大学华山临床医学院华山医院 血液科 陈勤奋,白血病(Leukemia)的概念,白血病是 造血干细胞异常所致的恶性血液病,白血病(Leukemia)的概念,造血干细胞(Hematopoietic Stem Cell,HSC)是造血与免疫系统的起始细胞 复制 HSC HSC 分化 早期祖C CFU-GEMM 淋巴系HSC 髓系HSC BC TC CFU-GM 巨核C CFUE 浆C 原粒C 单核C 血小板 红C N E B 巨噬C 肥大C,白血病(Leukemia)的概念,具有恶性肿瘤细胞的生物学行为分化障碍:停留在某个分化阶段增殖失控:大量克隆并抑制正常造血凋
2、亡受抑:形成白血病细胞的积聚浸润与转移,白血病(Leukemia)的概念,白血病特点（与恶性实体肿瘤不同）正常造血受抑：发热，出血，贫血某一发育阶段的造血细胞大量积聚早期布散全身:肝,脾,淋巴结,皮肤、中枢神经系统等部位易受浸润，脏器肿大功能失调,按细胞分化成熟 ANLL:程度及类型分类 M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 慢粒 急 变，肥大细胞白血病，嗜酸细胞 急性白血病AL 白血病，ALL：L1，L2，L3 TALL、BALL、非T非BALL 慢性白血病：CML、PLL、CLL、HCL,白血病,白血病(Leukemia)的概念,Epidemiology,发病率 2.76/10万
3、，逐年有地区集结现象，如成人T细胞白血病 东方CML多见,西方CLL多见急慢,ANLLALL男：女1.81：1ALL 8020，AML大都为成人 CML中青年为主，CLL见于老年,Epidemiology,死亡情况2.51/10万，城市农村 中国新加坡日本美国英国瑞典(7.59/10万)114y恶性肿瘤死亡率，白血病第一 1544y胃Ca肝Ca，白血病第三白血病死亡率在恶性肿瘤中排第六位和第八位,病毒ATLV，1981，日本鹿儿岛电镜：C病毒 ATLV抗原的血清抗体滴度同心圆下降。,Etiology and Mechanism,Etiology and Mechanism,电离辐射 1、原子弹
4、爆炸（长 崎）IKm 1.5km 2km 100倍 22倍 2.6倍 2、大剂量X线照射、32P治疗,Etiology and Mechanism,化学物质苯Therapy-related leukemia 47/44万,遗 传*同卵双生 0.20.25 同 胞 10/10万*Downs 21三体 4060/10万*Fanconi 贫血 4/66细胞遗传 t(9;22)bcr/abl P210 CML,Etiology and Mechanism,其他血液病的转归 慢性髓细胞白血病,真性红细胞增多症,原发 性血小板增多症,骨髓纤维化 骨髓增生异常综合征 阵发性睡眠性血红蛋白尿 淋巴瘤和骨髓瘤,
5、Etiology and Mechanism,Clinical Manifestations of AL,一。正常血细胞减少症群：发热、出血、贫血 正常WBC免疫发热(AIDS)部位：皮肤粘膜交界处(口、肛门、会阴),呼吸道 特点：炎症反应不明显 病原：Gb最常见，绿脓,间质性肺炎(卡氏肺囊 虫,CMV，疱疹病毒),白色念珠菌,(正常血细胞减少症群)PLT皮肤粘膜出血,颅内出血,M3DICRBC贫血(正细胞性),Clinical Manifestations of AL,Clinical Manifestations of AL,二、白血病细胞增多症群肝脾淋巴结肿大，胸骨压痛牙龈肿胀(M4,M
6、5)CNS白血病，截瘫睾丸无痛性肿大(ALL)绿色瘤原粒细胞肉瘤,皮肤浸润,眼底浸润,Clinical Manifestations of AL,三、特殊的血象及BM象血象：PLT,贫血,WBC,原幼白血病细胞为主;如为非白血型白血病，WBCBM：低增生呈再障样或极度增生，原幼30%，伴裂孔现象；胞体大，核/浆比率较大，核染质细，有核仁，分裂相较 多见，粒系细胞可有 Auers体；红系，巨系,正常骨髓细胞,白血病细胞,Diagnosis of AL,CLINICDIAGNOSIS临床提示有正常细胞、白血病细胞的症状、体征、实验室报告和特殊检查结果骨髓中原始细胞大于或等于非红系细胞的30%,Mo
7、rphology-Immunology-Cytogenetics Diagnosis，MIC诊断,morphology 原淋 原粒 原单浆 少，透明 中，Auers 多，泡沫样核染质 粗粒 细砂 细染色体 短粗 细长 粗伴随C 破碎C,幼淋 粒系 幼单,成熟单POX/粗粒/细粒NSE PAS 粗粒结块 弥漫一片红 钟表面样,IMMUNO-PHENOTYPING,单抗 M1 M2M3M4M5M6M7CD13+-CD33+-CD14-+-CD41-+Ret-+-Lectoferrin-+-+-CD19CD7HLA-DRCD2CD33T-+-+-B+-+-,Chromosome translocat
8、ion,M1+8,-5,-7 inv(3)M2 t(8;21)t(6;9)M3 t(15;17)M4 inv(16)M5 t(4;11),t(8;16)M6M7,ALL t(9;22)B-ALL t(8;14),ALL原淋幼淋30 L1 小细胞 L2 大细胞 L3 Burkitt 细胞,T非T非BB,ALL分型诊断,ANLL分型诊断,M1 原粒NEC 90%M2 原粒NEC 30%早幼粒以下细胞NEC 30%t(15;17)M4 原粒早幼NEC 20%原单幼单+单NEC 20%M5 原单幼单NEC 30%M6 红系50%,伴巨幼变,VB12无效 原NEC 30%M7 原巨30%(NEC:非红系
9、细胞),Differential Diagnosis,骨髓增生异常综合征(MDS)难治性贫血或三系,BM有病态造血,原早幼30%类白血病反应 以成熟白细胞增生为主,NAP,可有短暂幼稚细胞增多慢粒(CML)以较成熟的晚幼增多为主 E、B，ph()，NAP=0口腔炎，传单，ITP、再障，粒缺恢复期 BM中无大量原幼细胞,化疗方案实施原则(一),早治，联合，充分，间歇，分阶段早治 创造条件，尽早治疗,必要时一面抗感染和支持治疗，一面化疗,化疗方案实施原则(二),早治，联合，充分，间歇，分阶段联合药物组成方案，增加疗效，降低毒性不同作用，不同类型，不同毒性,Different Action of D
10、rugs,嘌呤碱 嘧啶碱 6MP 6TG MTX 氮杂胞苷 核苷酸 MTX HU 脱氧核苷酸VM26 Ara-C,CC 蒽环类抗生素 DNA 破坏 烷化剂，CCNU AMSA RNA DNA LASP VCR,VM26 蛋白质 子细胞DNA蒽环类：阿霉素，表阿霉素，柔红，阿克拉，米妥蒽醌烷化剂：CTX，氮芥，BU，CB1348，CCNU，BCNU,VP16,细胞增殖与化疗,终细胞 死亡，丢失 Go(复发根源)化疗敏感 化疗不敏感,G1,S,G2,M,化疗药物分类,CCSACCNSA抗代谢类烷化剂类S,6MP,6TG 氮芥，CTX，BU Ara-C,CC,MTX CB1348，HU,VP16蒽环
11、类抗生素，M,VCR,VDS,VM26平阳霉素，G1,L-ASP,激素三尖杉G2,VP16,CCSACCNSA疗效 剂量 剂量 延长时间增加疗效 增大剂量提高疗效,化疗药物分类,抗白血病药物的毒性,增值旺盛的组织、器官受损 烷化剂 抗代谢类 VCR 三尖杉 激素 蒽环类BM抑制 脱发 口腔溃疡 胃肠反应 周围N炎 心毒 免疫抑制 诱变畸变 出血性膀胱炎 肝毒,化疗方案实施原则(三),早治，联合，充分，间歇，分阶段充分 药物应作用于细胞周期各期，剂量充分，按疗程反复治疗,反复杀死增殖周期各期细胞可诱使G0周期，尽量消灭复发的根源微小残留病灶（MRD）,化疗方案实施原则(四),早治，联合，充分，间
12、歇，分阶段间歇 疗程间给正常细胞以恢复的机会白血病细胞中大部分处于周期中,易受化疗杀灭，倍增时间一般较长，化疗间歇期不易恢复正常血细胞倍增时间较短，易恢复,化疗方案实施原则(五),一 二 三 巩固缓解 诱导缓解维持强化 CNS预防 6个疗程35年,10111012 1068 104（MRD）,分阶段 逐步减小MRD，长期FDS,（1）诱导缓解阶段治疗方案,早治，联合，充分，间歇，分阶段ALL诱导缓解方案VCR 12mg(经典)NS 20cc V qwPrednisone 2030mg/d p.o 直到CR 效果好，易复发,VP,ALL推荐方案,1)VDLP VCR 12毫克NS20cc V q
13、w(1,8,15,21d)DNR 3040mg V gtt qd 13d,1517d Pred 40mg60mg p.o 114d L-ASP 1万单位 V gtt 1928d,2)VP16 0.2 V gtt qd 3天 Ara-C 0.10.15 V gtt qd7天3)MTX 23g V gtt 维持24小时，12小时后 甲酰四氢叶酸钙 69mg m q8h 2d 水化和碱化,减少中枢神经系统白血病 以上方案可用于诱导，巩固及强化,ALL推荐方案,ANLL诱导方案,HOAP(经典)VCR 12mg V 提前810h用 三尖杉 14mg V gtt qd57d AraC 50100mg V
14、 gtt Bid57d Prednisone 3060mg p.o qd57d 休息不超过14天,推荐治疗ANLL的化疗方案,HA 三尖杉2-4mg V gtt7 Ara-C 0.10.2 V gtt7HD Ara-C Ara-C 2.0 V gtt q12h3DA DNR 30 40mg V gtt3 Ara-C 0.10.2 V gtt7,推荐治疗ANLL的化疗方案,M3型可选用维甲酸6080mg p.o常规化疗巩固复发M3可用As2O3 5mg 静点28天低增生性白血病可用 Ara-C 12.5mg M qd21d 三尖杉 1mg M qd21d,CR标准,临床无贫血，感染,出血或浸润表
15、现Hb 100g/L WBC 100109/LBM 原幼5%,（2）巩固缓解阶段治疗方案,早治，联合，充分，间歇，分阶段用推荐方案治疗6疗程(交替),（3）维持与强化阶段治疗方案,早治，联合，充分，间歇，分阶段用巩固缓解方案延长间歇期反复治疗35年，ALL间歇期可用 CTX，6-MP，6-TG 和 MTX口服（对此阶段治疗有不同见解）,支持疗法,抗生素 单采血小板,红细胞;rhG-CSF,rhGM-CSF,rhEPO,IVIG,静脉高营养 保护心，肝，肾,其他治疗,治疗性白细胞单采WBC大于10万，白细胞淤滞预后不良Leukapheresis可改善预后免疫治疗CD33单抗+药物,IL-2,其他
16、治疗,造血干细胞移植(BM，胎肝，周围血，脐血)有根治希望，但高昂费用及高风险难以推广有DIC倾向时小剂量肝素可改善预后,脑膜白血病防治(CNS白血病),CNS白血病ALL发生率1040%，ANLL 24%多见于年轻，浸润明显者，缓解期易发生,脑 膜 白 血 病 诊 断,1、临床出现颅内压上升表现，脑膜刺激症 或颅神经受损的定位症状2、CSF 压力200mmH20柱,糖下降，蛋白 上升（大于40mg/dl),WBC10/mm3，找到白血病细胞,脑 膜 白 血 病 治 疗,大剂量MTX冲击鞘注MTX 510mg Biwqw(用注射用水3ml稀释,并用地塞米松5mg)60Co头部照射 2.4Gy,
17、脑 膜 白 血 病 预 防,诱导缓解同时MTX 510mg鞘注qw6C N S白血病发生率下降，5%,慢性粒细胞白血病(CML),多能干细胞恶性疾病，克隆性增生有标志染色体ph1临床以症状轻微,脾肿大及粒系极度增生为特征,慢性粒细胞白血病(CML)分 期,慢性期：34年，可无明显症状加速期：贫血，出血倾向，骨痛，脾进行性肿 大，WBC上升，BM中原早幼约10%20%，嗜碱细胞比例增加急变期：BM原早幼30%，可转成各类急性白 血病,MECHANISM Ph CHROMOSONE,BCR,2,ABL,Bcr-Ablhybridoncogene,8.5Kb mRNA(b3a2),210Kd pro
18、tein(P210),如 mRNA为b2a2(7.5kb),则产生p190 ALL,1 2 3,1,MECHANISMPh CHROMOSONE,CML慢性期临床表现,占白血病例1525%好发2560岁男略多于女消瘦、乏力、夜汗、低热等代谢亢进表现或无症状脾肿大显著，脾栓塞疼痛可为首发症状 伴胸骨痛,WBC 1001000109/L,幼红幼粒血症 PLT可1000109/L 后期可伴贫血BM 有核C上升，原早幼10%，以中晚幼粒C为主，B、E AKP0分ph1(+)达90%,pcr测 Bcr-abl 融合基因(+),CML慢性期临床表现,CML 的 诊 断(1),临床症状轻微，巨脾，WBC上升
19、，NAP0，ph1(+),ber-abl(+)即可诊断Ph1阳性的其他白血病的鉴别2%的急性粒细胞白血病525%的急性淋巴细胞白血病,CML 的 诊 断(2),WBC上升，幼红幼粒血症的鉴别1、类白血病反应：有原发病如感染，肿瘤等存在,一 般无贫血，出血和脾大,BM仅左移，NAP积分高，ph1(),PCR检测bcr-abl(-)2、骨髓纤维化：巨脾,泪滴样红细胞,幼红幼粒细胞贫 血,白细胞可增高,BM干抽，NAP积分增高,ph1(),BM 活检：纤维组织增生,CML 的 诊 断(3),巨脾与脾梗塞引起腹痛的鉴别血吸虫病,黑热病,疟疾急腹症，一般无脾肿大及左季肋部摩擦音,CML 的 诊 断(4)
20、,慢性期 加速期 急变期 症状轻微 贫血,出血,骨痛 如急性白 脾大 脾进行性肿大 血病 嗜酸嗜碱细 嗜碱细胞 同上 胞增多 20%原始细胞 原始细胞 原始细胞 20%,慢粒白血病的分期诊断,CML 的 治 疗,一、保守治疗：维持WBC 4.010.0109/L(1)羟基脲(Hydroxyurea)0.52.0 tid 马利兰(Busulfan)110mg qd 当归芦荟丸青黛靛玉红甲异靛(2)三尖杉 24mg V gtt qd7(3)干扰素(Interferon)-2b 500万u H Biw,CMLs THERAPY,二、高白细胞状态 加大化疗剂量/别嘌呤醇+水化碱化+治疗性 白细胞单采术
21、三 急变 按急性白血病方案治疗四 异基因造血干细胞移植(Allo-BMT,Allo-PBSCT,CBT)有可能根治,慢性淋巴细胞白血病(CLL),西方国家 发病率1020/万。我国为西方的十分之一，较少见90%50y 男女淋巴细胞凋亡受抑，克隆性蓄积，浸润血液，骨髓，淋巴结等器官形态似正常淋巴细胞，但免疫缺陷,慢淋白血病临床特点与诊断,起病缓，体检才发现，可有肝、脾、淋巴结肿大，淋巴结肿大可为首发症状血象：轻中贫血，WBC 10200109/L,成熟淋巴细胞 50%，绝对值5000/mm3 持续四周以上，血小板晚期下降BM：淋巴细胞 40%10%Coombs Test(+)部分PAIg(+)6
22、0%低r球蛋白血症，5%有单株峰免疫球蛋白,慢淋白血病的鉴别诊断,排除反应性淋巴细胞增多病毒：传单细菌：百日咳，伤寒，结核排除其他慢性淋巴细胞增生性疾病幼淋巴细胞白血病，毛细胞白血病，巨球蛋白血症，小淋巴细胞淋巴瘤,慢淋白血病免疫分型诊断,免疫分型 B，sIg+/-，克隆性轻链/，CD5+，CD19+，CD20+，小鼠玫瑰花结+T(少见)，CD2+，CD3+，CD8+，绵羊玫瑰花结+，CD5 Richter SyndromeCLL+Lymphoma,慢淋白血病的 Rai 分期诊断,中数生存 0|L|15109/L 150月 I 0淋巴结肿大 105 II I肝脾肿大 71 III IHb 110g/L 19 IV I+Plt 100109/L 19,慢 淋 白 血 病 的 治 疗,O期不治,WBC高 LymphapheresisCB1348（I/II期），CB1348强的松（III/IV期）难治，COP方案/放疗(局部淋巴结，脾，胸腺，体外血液照射等)CD20的单克隆抗体,IVIG,Interferon,氟达拉宾（Fludarabine）2-氯脱氧腺苷（Cladribine，2-CdA）脱氧助间霉素（Deoxycoformycin，Pentostatin）,
