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1、血液制品,为什么选修血液制品学？,对以后的学习和工作有所帮助听说容易无课可选,什么是血液制品？,全血是血液制品吗？冷沉淀是不是血液制品？红细胞悬液是不是血液制品？机采血小板是不是血液制品？能否举出几种你所熟悉的血液制品。,血液制品：从人血浆中分离制备的有明确临床应用意义的血浆蛋白制品的总称 国外称之为血浆衍生物(plasma derivatives)我国1996年颁布的血液制品管理条例对血液制品的定义：特指各种人血浆蛋白制品。,血液制品的定义 由健康人的血液、血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分。中国生物制品标准化委员会.中国生物制品规程.2000,5
2、8,从全血中大概能提取多少种血液制品？5-10？10-20？20-30？30-40？,血液,无形成分55%-60%,有形成分40%-45%,Erythrocyte,Platelet,Proteins,Inorganic Salts,LipoidsHormones Vitamins,Leukocyte,血液的组成和理化特性,血浆 plasma,Water,91%92%,The most,白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原和各种酶类等,成分血 红细胞制品 粒细胞制品 血小板制品 血浆 冷沉淀血浆蛋白制品 白蛋白 免疫球蛋白类 凝血因子类 其他,血液制品,我国与荷兰红十字会输血分离中心(CLB)及德国Cen
3、teon 公司血液制品品种比较,我国输血及血液制品的市场状况,一滴血看见了什么？,中国为什么出现血荒？,5个小时开颅手术，一半时间竟在“血”。,2012年6月1日，34岁的陈志云在北京遭遇交通事故，然而血液极度缺乏。4000毫升的急救用血，前后分两次才从北京市血液中心调齐。陈志云幸运地和死神擦了个肩。该中心的血情通报显示，6月以来，除A型血外，其他三种血型都需要“紧急献血”。他的妻子张琴不明白：“为什么急救用血都变得无法保障？”,今日血荒，本科室大手术全停,2012年6月7日，沈阳盛京医院肝胆脾外科主任戴朝六无奈地宣布“”。戴朝六教授说，这是他从医二十余年来第一次碰到手术被迫终止的情况。,医疗
4、服务总量增加,（万人）,血液采集无偿献血增长8%-10%,我国临床用血与发达国家比较WHO年人均用血量8ml我国年需血总量为11000吨2010年采血量3935吨我国临床用血总缺口6900吨,血液制品市场现状,临床需求旺盛 临床上输血或成分血浆等血液制品的使用不如工业化的血液制品安全、高效,因此越来越多的临床医生倾向于推 荐病人使用人血白蛋白等血液制品,具体表现在:随着医疗技术水平的提高,外科手术水平的发展,成为人血白蛋白类药物市场增加的主要动力;病种结构的改变(血液病、肿瘤、风湿免疫病等逐年增加)也拉动了对血液制品的需求;福利、医保政策的改变使某些病种可由医保支付白蛋白费用,导致相关临床使用
5、量上升。,血液制品市场现状(以白蛋白为例),血液制品市场现状,近两年来,国内血液制品市场供应日趋紧张,尤其是人血白蛋白、人凝血因子等在各地医院均程度不同面临短缺,影响了临床的正常医疗需求。,思考：造成成分血及血浆蛋白制品市场供应紧张的原因？血源供应减少是血液制品供应紧张最重要的原因！,你愿意献血吗？,献血可以救死扶伤，帮助他人，同时，献血也可以给自己和家人买一份用血保险，万一以后需要用血，就可以减免费用乃至免费用血了。,愿意,不愿意,整个采血、储血、用血机制存在问题，我不知道自己的血用在了哪，是被倒掉还是成了血站、医院牟利的工具？即使我献了血，我的家人用血也依然没有保障，我对整套用血制度没信心
6、。,他山之石窥世界各地无偿献血机制如何运行台湾（榜样）榜样作用。台湾地区领导人马英九在30多年的时间里献血超过180袋，总计约45000毫升，相当于普通人全身血量的9倍，并被评为绩优献血人。他认为捐血的意义就是“捐血一袋，救人一命”。美国（细致）推广成分献血。在美国，大约每年有6%的人献血，其中95%以上为成分献血。成分献血只需贡献血液中的血小板、红细胞等成分，一方面献血者恢复快，另一方面也便于血站的储存和医院的使用。法国（精神）法国：免费、自愿、匿名。法国人为无偿献血制度的成功一直感到骄傲，认为提倡团结一致、互相友爱的“法兰西精神”，比用冷酷的金钱交易方法更容易动员献血者。免费、匿名的政策也
7、阻断了血液买卖的可能性。,思考：您认为可以采取哪些方式缓解成分血及血浆蛋白制品紧张的现状？,血液制品是如何发展起来的？,输血过程中的三个障碍,保证输血安全的血型试验；病人耐受的输血设备以及使输血成为一种实用疗法的抗凝剂,1900年，奥地利维也纳大学助教 Landsteiner第一个发现RBC血型，只发现人类RBC血型、三型，1930年获得诺贝尔奖，并赢得了“血型之父”的美誉。1902年他的学生Decastello和Sturli又发现了型 国际联盟卫生保健委员会将这4型正式命名为、型，这就是现在人们熟知的RBC 血型系统,输血编年史,输血编年史,1901,Landsteiner A、B、O190
8、2 Landsteiner AB1907 芝加哥的路德维格赫克通博士建议在输血之前检查献血者和受血者的血液是否相容（交叉配血）。纽约西奈山医院的鲁本奥滕伯格首次在输血中使用交叉配血，在未来的几年中又成功运用交叉配血进行了128例输血，从根本上消除了输血反应。,1908 法国外科医生亚历克西斯卡雷尔发明了一种通过缝合受血者静脉和供血者动脉来防止凝血的方法。许多外科医生都能熟练操作这种直接连接血管的吻合术，比如芝加哥的J.B.墨菲和克利夫兰的乔治克莱尔。吻合术对于输血来说难以实行，但它为成功进行器官移植铺平了道路，卡雷尔因此获得1912年的诺贝尔奖。,输血编年史,输血设备,芒特西尼医院的安格(Le
9、ater J.Unger)医生设计了一种不须使用多个注射器的开关。就像林德曼一样，他也把针头刺入病人和供血者的前臂，然而他却没有用注射器在病人和供血者间来回穿梭，而是采用一根橡胶臂和一个4通阀与针头相连，通过改变开关的位置，就可以把血液抽到一个有刻度的量筒中，经过测量后直接输给受血者。安格把乙醚喷洒在设备上来保持冷却，以达到延缓凝血的目的。,输血编年史,卢因森(Richard Lewiaohn)博士 难道我们必须把凝血时间看作永恒的法则吗？如果正常的凝血时间被认为是一种固定因素的话，任何输血都会是很困难的，而且必然需要大量有经验有技巧的人员。难道不可能在输血期间减低凝血的危险性同时又丝毫不减少
10、血液的临床价值吗？卢因森开始采用柠檬酸钠 1915年1月,输血编年史,1916 纽约洛克菲勒研究院的弗朗西斯佩顿劳斯和J.R.特纳发现用柠檬酸-葡萄糖溶液储存采集的血液，数周后仍然可用于输血。,血液制品发展的历史血液制品是在输血医学的基础上发展起来的，第二次世界大战期间，由于战伤需要大量的急救用品，更小、更轻、更容易运输及保存。思考：如何从血浆中分离所需要的蛋白质？,血液制品发展的历史美国开始进行冻干血浆的研究；同时哈佛大学的E.J.Cohn教授受命研究分离血浆中的各种蛋白成分，从而创立了血液制品的分离技术，即沿用至今的低温乙醇分离工艺。,血液制品的种类,血浆中共有150多种蛋白成分，在机体内
11、起着重要的生理功能；但有很多蛋白是微量的，而且半衰期很短，不可能进行分离纯化。现今能够从血浆中分离出来，并经过一定程度纯化的血浆制品有20多种，,血液制品市场现状,血液制品行业的特点 安全性对于血液制品来说其重要性不言而喻 血浆提纯水平和综合利用水平要求高技术性规模经济 高行业集中度,血液制品的种类,1.白蛋白，又称清蛋白，albumin,Alb。这是血浆中含量最多，最稳定的蛋白成分。,2.免疫球蛋白是机体防御机制最重要的成分。也是形成产品最多的一组血浆蛋白，包括：肌肉注射用免疫球蛋白(intramuscular immunoglobulin，IMIG)静脉注射用免疫球蛋白(intraveno
12、us immunoglobulin，IVIG)特殊的免疫球蛋白：,免疫球蛋白,抗乙型肝炎免疫球蛋白（肌肉注射用，静脉注射用）抗破伤风免疫球蛋白（肌肉）抗狂犬病免疫球蛋白（肌肉）抗风疹免疫球蛋白抗Rh（D）免疫球蛋白（肌肉，静脉）抗巨细胞病毒免疫球蛋白（静脉）抗组织胺免疫球蛋白（肌肉）,3.凝血因子类制品凝血因子VIII，用于治疗A型血友病。凝血因子IX（高纯），用于治疗B型血友病。复合的凝血因子IX，用于治疗依赖维生素K凝血因子缺乏疾病和产生了凝血因子VIII抗体的病人。依赖维生素K的凝血因子包括凝血因子II，IX，X。凝血酶原复合物（PCC），作用同复合凝血因子IX。凝血因子XIII，用于凝
13、血因子XIII缺乏的病人。纤维蛋白原注射液，用于纤维蛋白原缺乏的病人。纤维蛋白胶，用于伤口处理和粘接，修复。,微量蛋白类抗凝血酶III，用于血栓性疾病的治疗。1-抗胰蛋白酶,白蛋白,又称清蛋白，albumin,Alb是血浆中含量最多的蛋白(35-50克/L),分子量为66KD,由肝脏合成,正常人每天可合成15克。,白蛋白的功能,白蛋白所产生的胶体渗透压约占血浆胶体总渗透压(2533 mmHg)的7580，1 g 白蛋白产生的渗透压相当于20 mL 液体血浆或40 mL 全血。白蛋白的分子结构使其能与游离脂肪酸、胆红素、某些类固醇激素、某些金属阳离子、酶和药物等多种物质结合，并且还能结合有毒物质
14、，将其运送至解毒器官，排出体外组织蛋白和血浆蛋白可互相转化，为组织提供营养，促进肝细胞的修复和再生。白蛋白盐与白蛋白形成缓冲对，参与维持血浆正常的pH。,白蛋白的使用适应症:1.血浆交换/透析 维持血液循环的张力2.新生儿溶血症 结合间接胆红素进行血浆交换3.低蛋白血症 补充因肾病或肠道疾病导致的低蛋白血症4.烧伤 补充血浆蛋白和维持循环容量5.急/慢性肝病 补充蛋白合成6.腹水,脑水肿 增加利尿,维持生命体征7.休克 维持循环容量和心博出量,保持生命体征8.心/肺手术 维持血容量和新博出量 白蛋白的规格:20%,50ml(10g)，20%，25ml（5g）注*国外产品是25%，50ml（12
15、.5g）,思考：为什么选择人白蛋白，而不选择血浆？,血浆含有同种凝集素；血浆中含有一些不需要的蛋白质；血浆不能热消毒以去除肝炎和其他病毒。,免疫球蛋白Immunoglobulin 免疫球蛋白是体内含量仅次于白蛋白的蛋白质，含量约在15-30克/L。即是称为抗体的一类蛋白，至少有五种亚型（IgG，IgM，IgA，IgE和IgD），其中IgG是最主要的免疫球蛋白，IgM是在感染早期出现的抗体，IgA是存在于机体分泌物中的抗体，所以又叫分泌型抗体，IgE是在过敏反应时出现的抗体，对IgD的作用还不清楚。免疫球蛋白制品(人血清免疫球蛋白)：目前由各血液制品厂家生产的免疫球蛋白制品是从大混合原料血浆（大
16、于1000人份）中分离纯化的，大混合的意义在于提高免疫球蛋白的抗体谱，因为个体中的抗体是不均一的，混合后大大提高了制品中抗体的种类，提高了治疗效果。,肌肉注射免疫球蛋白,传统免疫球蛋白制品与异源抗血清相比，可以避免相关不良反应的发生。其主要适应症为免疫低下症、替代治疗、预防某些病毒和细菌感染等。最初制备的免疫球蛋白曾尝试用于静脉注射，但是静脉注射后会产生比较严重的副作用。由于肌肉注射的剂量受限，大部分的免疫球蛋白在进入血液循环前被酶解，使得其利用率较低。,免疫球蛋白静脉输注所产生的严重副反应，主要原因是制剂中存在着与IgG 聚合体相关的抗补体活性(ACA)。它指IVIG 中IgG 多聚体在没有
17、结合抗原的情况下，激活补体的能力。IgG 多聚体通过激活补体使补体消耗，从而使机体的免疫防御能力下降。头痛、潮红、颤抖、背痛、恶心是较常见的不良反应症状,静脉用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)普通的肌肉注射用免疫球蛋白不能经静脉注射,否则会引起严重的不良反应,原因可能是制品中混有血管活化物质如激肽释放酶或在制备过程中引起IG分子聚合,暴露了IgG分子上的Fc片段,激活了非特异性的补体反应。因此，静脉用免疫球蛋白的制备要求更高，制品纯度也更高。静脉用免疫球蛋白中的IgG要求达到98%以上，抗补体活性要低于50%，激肽酶原激活剂要低于35IU/ml。为了
18、达到要求，所以制备静脉用免疫球蛋白的方法也很多。目前多使用的是低离子强度，低pH分离方法，用巴氏消毒和低pH孵放两次病毒灭活工艺生产静脉免疫球蛋白。,静脉用免疫球蛋白的功能和临床适应症：静脉用免疫球蛋白除了作为预防感染的被动免疫制剂外，还起着免疫调节作用。美国FDA批准有5种适应症：1.原发性和继发性的免疫球蛋白缺乏，包括普通免疫球蛋白缺乏，X连锁的免疫球蛋白缺乏，免疫球蛋白亚型缺乏；新生儿严重感染时免疫球蛋白缺乏或严重的脓毒血症。2.自身免疫性疾病，如特发性血小板减少性紫癜（ITP），格林巴氏综合症，多发性硬化，重症肌无力，类风湿关节炎；作为免疫调节剂使用。,静脉用免疫球蛋白适用症,3.川崎
19、病（Kawasaki Disease），一种逆转录病毒引起的儿科疾病。4.预防骨髓移植时发生的移植物-宿主反应（GVHD）和继发性感染5.儿科HIV感染最近的临床研究表明还有更多的疾病可以用静脉免疫球蛋白进行治疗。,皮下注射用人免疫球蛋白,皮下注射用人免疫球蛋白(Subcutaneous injection immunoglobulin，SCIG)，是一种新的输注方式的免疫球蛋白。该制品的优点是能够在室温(不超过25)下保存，随时可用，易于携带，病人可在家自行接受治疗，也适于静脉通路差或对IVIG 有反应的病人,抗乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）利用乙型肝炎病毒表面抗原疫苗强化免疫（超免疫）献血
20、员，筛选出高滴度原料血浆制备的特殊免疫球蛋白，其中含抗乙肝抗体100IU/ml，静脉用抗乙肝免疫球蛋白含量50IU/ml。抗乙肝免疫球蛋白的作用和临床适应症：抗乙肝免疫球蛋白的主要作用是中和机体内的乙肝病毒。肌肉注射HBIG的适应症：1.用于医源性或意外感染的预防，用量为0.08-0.1ml/kg肌肉注射,暴露者应在一周内注射,隔月再注射一次.保护率可达到60-90%。2.母婴阻断，HBsAg阳性的母亲可将乙肝病毒传播给婴儿，HBIG对这种垂直传播有明显效果。用法是婴儿出生24h内立即注射0.5ml/kg,以后1,2,4月分别注射0.16ml/kg,然后追踪6个月;也可以用HBIG(出生后立即
21、注射0.5mlHBIG加乙肝疫苗联合注射(1周,1月和6月分别注射乙肝疫苗20ug),保护率可达到95%以上.,静脉注射用HBIG的适应症:静脉注射用的HBIG作为预防乙型肝炎的药物,效果是肯定的;但价格过高,不适宜作一般的预防用。随着移植医学的发展，静脉用HBIG就有不可替代的作用，尤其在肝脏移植病例，试验静脉注射用HBIG不仅可以预防乙型肝炎的感染和复发，而且大大提高了移植的成功率；同样在其它器官的移植中也起着预防乙型肝炎感染和提高成功率的作用。用法：器官移植前(等待移植器官时)，每日注射10000IU/天。移植手术后，2000-10000IU/day，维持7天。必要时保持抗体水平100-
22、150IU/L（HBV-DNA阴性病人）500IU/L（HBV-DNA阳性病人）儿童病人：以体表面积计算，基线=10000IU/1.73m用于意外暴露:至少500IU,根据暴露程度尽快注射血透病人的预防:8-12IU/kg,最大剂量500IU,持续3月直至阴性母婴阻断:20-50IU/kg,从出生直至免疫体系建立,破伤风免疫球蛋白(TIG):这也是一种强化免疫所得的免疫球蛋白.用破伤风抗毒素免疫献血员，强化免疫后，收集具有高滴度抗破伤风抗体的血浆制备成的肌肉或静脉注射用免疫球蛋白。WHO规定每毫升TIG 至少应含有100IU破伤风抗体。应用范围比较广泛，主要用于破伤风的预防和治疗。剂型和用法：
23、剂型：100IU。200IU，500IU/瓶未免疫或不完全免疫者在暴露后，立即注射250IU。对诊断明确的病人可大剂量静脉注射3000-6000IU/次。注*TIG是安全制剂，不会引起过敏反应，体内半寿期较长，比以前所使用的马血清抗毒素为优。,狂犬病免疫球蛋白（RIG）同样是强化免疫制剂。用狂犬疫苗免疫献血员所得高滴度血浆制备的免疫球蛋白。WHO规定每毫升RIG 至少应含有100IU狂犬病抗体。剂型和用法：肌肉注射，250IU，500IU/瓶主要用于接触狂犬病动物的对象，用作预防，被咬伤后立即注射RIG20IU/kg，与狂犬疫苗联合使用效果更好，在预防狂犬病时是狂犬疫苗重要的补充措施。生效快，
24、安全可靠，不会引起变态反应。,抗Rh（D）免疫球蛋白（RhIG）这是一种血型抗体，是Rh（D）阴性的个体接受了Rh（D）阳性红细胞后产生的抗体，最多见于Rh（D）阴性的经产妇体内。利用含高滴度抗Rh（D）抗体血浆制备的一种特殊的免疫球蛋白。剂量和用法：主要用于Rh（D）阴性孕妇，封闭母体内胎儿血上的D抗原，因此孕妇不会产生同种免疫性溶血性反应。经典用法：产妇分娩后72小时内注射300ugRhIG，若有多胎，前置胎盘，胎盘娩出困难情况，则加大剂量。预防用法：妊娠28周肌肉注射300ug RhIG，因RhIG的半寿期为3-4周，分娩后72小时再注射300ug RhIG。预防流产：妊娠不足12周，注
25、射50ug RhIG；超过12周给予250-300ug RhIG。注*300ug RhIG 可完全中和12ml胎儿血,水痘-带状疱疹免疫球蛋白收集水痘和带状疱疹病人恢复期血浆制备的一种特殊的免疫球蛋白。主要用于严重的水痘和带状疱疹感染。含量为不少于100IU/ml。抗组织胺免疫球蛋白用于因组织胺分泌过高的神经血管性水肿,过敏性的皮炎和支气管哮喘.,凝血因子类血液制品高纯凝血因子VIII，是人体凝血因子的一种，一但缺乏会造成严重的出血。最为常见的是血友病。一种伴性遗传的先天性凝血因子VIII缺乏症，也就是通常所说的血友病，仅见于男性病人。高纯凝血因子VIII是从富含凝血因子VIII的冷沉淀中分离
26、纯化得来。剂型和用法：200IU，300IU，500IU和1000IU/瓶临床使用时必须测定病人提内的凝血因子VIII的水平，严重的病人凝血因子VIII的水平可能仅有1%（正常人为100%）。,即每公斤体重输入1个单位的因子VIII浓缩剂，可使凝血因子VIII活性提高2%，根据病人凝血因子VIII的水平通过以下公式计算给药剂量：病人所需VIII因子期望达到的VIII水平病人实际的VIII因子水平公斤体重/2凝血因子VIII在体内的半寿期只有12小时，因此每12小时需要重复输注一次，直到止血为止。，,例如一个5Okg 体重的血友病人，伴有广泛性撕裂性外伤，需要维持F VIII体内水平为30 直至
27、完全愈合，应该首先给予达到60 VIII活性的凝血因子，1500U(3050kg）。以后每12h 给予750U 持续710 天，并可根据VIII活性分析每隔几天对VIII：C 进行剂量调节。,血友病人通常是需要终生使用凝血因子VIII制剂，所以用量很大。根据我国流行病学调查，中国人血友病的发病率约为4/10万。由于长期使用凝血因子VIII制剂，所以可能出现VIII因子抗体，导致输注无效，遇到这种情况可以通过以下措施处理：1.增加凝血因子VIII的用量2.使用大剂量凝血酶原复合物激活凝血旁路3.使用动物(猪或牛)高度提纯的VIII因子4.使用免疫抑制剂抑制抗体产生,凝血酶原复合物(PCC，Pro
28、thrombin Complex Concentrate)复合的凝血因子IX或高纯度的凝血因子IX这是一组依赖维生素K的凝血因子，在凝血系统中编号为II，IX，X。由于它们理化性质相近，所以分离纯化比较困难，作为复合物分离较为容易。凝血酶原复合物的主要作用是激活凝血旁路或用于先天性凝血因子缺乏的病人，其中以IX因子缺乏最为多见，IX因子缺乏又称为乙型血友病，约占血友病总数的15-20%，其它三种凝血因子的缺乏较为少见，出血程度也较轻微。,纤维蛋白原(Fibrinogen,Fg）注射液纤维蛋白原也是一种凝血因子，参与最终的凝血过程，在凝血酶的作用下，转变为纤维蛋白，形成凝块或血栓。是从Cohn氏
29、分离法的组分I纯化得到。主要用于先天性纤维蛋白原缺乏，但也用于凝血因子消耗性疾病。由于纤维蛋白原过高会导致血栓形成，故在使用纤维蛋白原制剂时一定要监控血纤维蛋白原水平。目前常用在弥漫性血管出血（DIC），这是一种可由许多严重病症引发的并发症，常导致凝血因子过度消耗，严重出血，在确认纤维蛋白原缺乏是，输用纤维蛋白原制剂是有效的。用量：根据检测所得纤维蛋白原水平而定。,纤维蛋白胶fibrin glue，或称纤维蛋白粘合剂（fibrin sealant，FS）是纤维蛋白原和凝血酶的复合制剂纤维蛋白胶是高浓度的纤维蛋白原制剂，浓度可达到6-12%，配合凝血酶外用，可以使伤口止血，增强愈合和防止感染的作
30、用，也用于骨，神经，血管和腔管的黏结和止血。纤维蛋白胶在外科领域用途广泛，是目前逐渐占领血液制品市场的有前途的产品。,其他的血液制品1.抗凝血酶III（Antithrombin，AT-III）抗凝血酶III是体内最重要的抗凝血酶物质，占血浆中抗凝血酶活性的50-60%，它可与凝血酶结合成不可逆的复合物而使凝血酶失活。在肝素存在的情况下,AT-III的作用大大加速,抗凝作用可提高1000倍;同时对凝血因子Xa的的抑制作用也增强.血浆中含量为38.97.4mg/dl.AT-III是血浆中抗凝的活性物质,所以不能用常规的分离方法进行分离纯化,必须用亲和层析发分离纯化,技术难度大,设备要求高.,1-抗
31、胰蛋白酶（1-antitrypsin1AT或AAT是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物，但其主要功能不是抑制凝血系统，而是抑制中性粒细胞中的弹性蛋白酶活性，如果弹性蛋白酶被活化则会造成组织纤维化，尤其是在肺部。所以a1-抗胰蛋白酶缺乏者，容易患肺纤维化疾病。血浆中含量为250mg/dl。该制品也不能常规方法分离纯化，需通过精细的层析法分离纯化。,血液制品国内外新产品开发动态,天然(由人血浆分离提取的)制品高密度脂蛋白(HDL):正常血浆中含(217270)mg/100ml,具有运输磷脂、甘油三酯、胆固醇及脂溶性维生素的功能,可用于动脉粥样硬化和冠心病的治疗和预防,国内正在开发中;抗凝血酶(AT-):
32、血浆中含(200300)mg/L,具抗凝血功能,可用于治疗先天性或获得性AT-缺乏,DIC 及其他血栓性疾病;1-抗胰蛋白酶(1-AT):血浆中含2000mg/L,具抑制、清除弹性蛋白酶作用,可用于肺气肿、脂膜溃疡等疾病,血液制品国内外新产品开发动态,天然(由人血浆分离提取的)制品血清蛋白制剂(SPP):已除去纤维蛋白原及脂蛋白,具有血清蛋白的生理功能,德国已有产品Biseko(补血康),国内也已开发;Octapharma 已有产品;高纯度白蛋白(HPA):纯度99%,稳定性高,反应率低;,血液制品国内外新产品开发动态,天然(由人血浆分离提取的)制品纤维蛋白凝胶(FS):系止血和组织粘合剂,国
33、内已有开发;纤维结合蛋白(Fn):血浆中约含340mg/L,可增强机体网状内皮系统(RES)功能,促进细胞生长和伤口愈合,可用于治疗疱疹性角膜炎,外伤性角膜炎,国内曾经开发;-2巨球蛋白(2-M):血浆中含(100300)mg/ml,能抑制多种酶活性,可防治幅射性损伤;C1-脂酶抑制剂(C1-INH):血浆中含(180350)mg/L,对补体、凝血、纤溶、激肽四大系统均有抑制作用,承担血浆中90%的F 灭活作用。有很好的临床治疗价值。,血液制品国内外新产品开发动态,重组DNA 制品重组人凝血因子(rF,国外已上市)；重组人凝血因子(rF,国外已上市)；重组人白蛋白(rHSA,国外已进行/临床)
34、组织型纤溶酶原激活剂(t PA,国外已上市)。,血液制品国内外新产品开发动态,转基因动物制品：将目的外源基因直接注入动物受精卵或早期胚胎内,然后植入假孕的母体动物,所生子代动物既能表达外源基因,又可遗传给下一代,成为Tg 动物;也可将某一基因载体注入受精卵或动物乳腺,使动物通过乳腺将目的基因产物分泌到乳汁中,这样Tg 动物可作为“生物反应器”,由其血液或乳汁中提制人类蛋白制剂。组织型纤溶酶原激活剂(t PA),正常血浆中含量甚微,通过基因技术制备,由转基因山羊获得,可用于急性心肌梗塞、肺栓塞及其他血栓病的治疗。已获表达的还有:AT-(山羊),F,1-AT(绵羊),人生长激素(HGH)，人血浆蛋
35、白-C(猪),HSA,人血红蛋白(Hgb)(猪),白介素-2(IL-2)(兔)等。,血液制品国内外新产品开发动态,转基因植物制品：利用基因重组技术将编码抗原决定簇或功能蛋白的外源基因插入植物病毒基因组中,用以感染植物,使在植物体内复制和装配,从而高效表达所需抗原或蛋白。Hgb,尿激酶,HSA等,均已获得表达。,目前国内外血液制品的生产厂家,国内生产厂家已获GMP 认证的定点生产单位有30多家,其中包括中国生物制品总公司所属上海、成都、北京、长春、兰州、武汉6 个生研所和莱士、华兰、绿十字、新兴、蜀阳、华凯等公司以及卫武光明、山东生研所;有部分厂家(约三分之一)由于某种原因,处于停产或半停产状况
36、。,我国与荷兰红十字会输血分离中心(CLB)及德国Centeon 公司血液制品品种比较,目前国内外血液制品的生产厂家,国外生产厂家在国外,尽管血液制品的生产单位很多,但实际上60%的生产能力主要集中在欧美一些规模较大的营利性厂家,如美国Baxter,德国Biotest、Bayer,法国LFB,瑞士Octapharma 以及澳大利亚CSL 等。欧美厂家实施GMP 较早,厂房、设施现代化、自动化程度较高,管理经验较多,有较强的竞争实力。,我国禁止进口血液制品名称,一、血浆部分1冷冻人血浆 2液体血浆 3冻干人血浆二、球蛋白1正常人免疫球蛋白 2静脉注射用免疫球蛋白三、因子制剂1冷沉淀因子 2浓缩因
37、子四、因子制剂浓缩因子（又称浓缩凝血酶原复合物）五、纤维蛋白原 Human Fibrinogen六、具有传播病危险的制品如浓缩血小板等。,卫生部、海关总署关于禁止因子制剂等血液制品进口的通知（1985年）,对人血清白蛋白的进口，仍按（84）卫药字第22号通知规定办理。各省、自治区、直辖市卫生厅（局）要严格把关，认真审查，严格控制。目前只有人血白蛋白和基因重组因子是放开的,卫生部、海关总署关于禁止因子制剂等血液制品进口的通知（1985年）,血液制品的安全性有很多病原微生物是通过血液传播的，这个问题在80年代才被认识。现在我们知道爱滋病，肝炎，疯牛病都可以通过血液进行传播，也就是说在血液中可能存在
38、这些病毒。当这个问题未认识前，血液制品成了传播这些疾病的来源，最典型的是在80年代前很多血友病人都因为长期使用凝血因子VIII而感染了爱滋病，也有一些病人因使用免疫球蛋白而感染了丙型肝炎。,血液制品的安全性,早在1982年，也就是第一例艾滋病病例发现以后，美国国家疾病预防与控制中心就发现这一疾病与血液和血液制品有关联。82年6月，CDC发现了新情况:一位59岁的血友病患者发生了艾滋病的症状。与以往不同的是，他不是同性恋者也不吸毒。由于血友病患者的凝血因子功能障碍，他必须定期接受血液制品输注（凝血因子）。生产一份凝血因子需要1000到2000献血员的血液作为原料。,血液制品的安全性,救命的毒药,
39、凝血因子VIII,拜耳八因子案 纽约时报2003年5月22日报道，曾经给数亿患者带来福音的制药巨头拜耳公司竟然可能是幕后杀人“黑手”。该报获得的一批黑幕文件显示，拜耳曾经在20世纪80年代中期向众多亚洲国家和一些拉丁美洲国家销售了一批可能被艾滋病毒（HIV）感染的血友病药品，导致数百人患上艾滋病，其中多人死亡。,遭到曝光的这种旧药是FactorVIII（第八因子）凝血剂，由拜耳公司下属的卡特（Cutter）生物制药公司生产。因为这种药是从1万多名血液捐献者提供的血库中提取出来的，而当时献血者没有进行艾滋病检测。该种药品初期在美国投放后，曾经导致数千人染上恶疾，其中很多人死亡。纽约时报指出在此事
40、刚闹出来后不久，制药商已经在1984年2月研制出更安全的新药，并且向美国食品药品管理局承诺停止出售旧药。但是该公司在美国国内推出更安全的新药，却继续向海外倾销旧药卡特公司1984年2月至1985年间曾经在中国的香港和台湾、马来西亚、新加坡、印尼、日本和阿根廷等国家和地区出售旧药。在此后的近20年中，该药导致的病人死亡数字由于数据不全难以估计。但是仅仅根据中国香港和台湾地区的统计，就有超过100名血友病患者在使用该药后感染HIV。,国家 感染艾滋的血友病患者人数（%）英国 1700（32）日本 1800（45）法国 2000（50）美国 10000（50）加拿大 800（55）丹麦 210（64
41、）,由于输入受污染的血液制品而导致感染HIV的血友病患者人数,血液制品的安全性,血友病人感染艾滋病毒血液制品安全性进入人们视线,可由血液或血液制品传播的病毒,可由血液或血液制品传播的病毒,血液制品的安全性,常规必须筛检的项目还只是HBsAg,抗-HCV 和抗HIV-1/2,其他病毒则有赖于对半成品或成品的灭活处理。目前对HIV，HCV，HBV，HAV等常见病毒都有了有效的灭活方法，但对一些存在于血液中较少见的病毒，如B19病毒，疯牛病病原尚没有有效的方法和技术加以灭活，各国科学家正在努力研究之中。,血液制品的安全性同种异体抗原,血液制品一般是使用1000人份以上的混合血浆作原料。不少血浆蛋白如
42、免疫球蛋白，结合珠蛋白等均有不同的型别，不同个体存在不同抗原性。反复打量输入同种异体抗原，可使受者诱发变态反应和免疫系统异常，严重者可使机体免疫功能能下降；血友病患者即使未感染HIV，也多数处于免疫抑制状态。,病毒灭活技术简介1.巴氏消毒法，即在60，保温10小时，这种技术可以杀灭血液中大部分病毒。但因在60，10小时高热状况下，不是所有制品都能耐受，所以只适用在部分制品，如白蛋白，免疫球蛋白和脂蛋白制品。但有些耐热病毒仍不能完全杀灭/去除。2.去污剂处理法(S/D法)，利用表面活性剂类的去污剂破坏有着脂质性包膜的病毒，如HIV，HBV和HCV。这个技术目前已经广泛使用。但没有脂包膜结构的病毒
43、无法破坏/去除。,病毒灭活技术简介,3.低pH法，在pH4的环境下孵放21天，可以杀灭血液制品中的病毒。这个方法的机理还不清楚，但也仅应用于免疫球蛋白制品。4.放射线照射法，用射线来杀灭病毒。5.紫外线照射法,用紫外线来杀灭病毒.6.光化学法，利用一些化学物质在光照条件下产生杀灭病毒的分子，这些化学物质有亚甲蓝和核黄素等。可用于血浆，细胞和部分制品的病毒灭活。,血液制品生产工艺与灭活方法,在灭活技术方面,对于白蛋白,国内外普遍采用巴氏法是最为理想的灭活方法。对于其他制品,则根据制品的不同特性,采用SD 处理法,低pH 温育法,干热法、SD/MB-PI 法或-P/UV 法等。为了保证灭活完善,除
44、巴氏灭活外,在采用其他方法时,倾向于采取双灭活措施,力求脂包膜病毒、非脂包膜病毒或细小病毒都能灭活。,血液制品安全性保障体系,荷兰红十字会输血分离中心（CLB）的七步安全措施献血员的筛选:献血员必须满足三个条件,一是身体健康,二是自愿无偿献血,三是来自非危险人群;献血员的检测和血站的认证:每个献血员都要填写一份详细的调查表,并进行全身检测。每个血库都要进行定期检测并通过荷兰卫生部的GMP 认证。,血液制品安全性保障体系,荷兰红十字会输血分离中心（CLB）的七步安全措施原料血浆的筛选:按现有诊断试剂的水平,对所有原料血进行HIV/、HBV、HCV、HTLV1和梅毒的血清学检测。原料血浆的管理:原
45、料血浆从采血到制备成产品有近8个月的检疫期。混合血浆的管理:按现有诊断试剂的水平,首先进行HIV1/2、HBV 和HCV 抗体检查,从1996 年开始增加了HCV 的PCR 检测。病毒灭活:采用不同的、有效的灭活方法进行病毒灭活。灭活前后的生产采取了有效措施(房屋、设备分开,以防再污染)。药物副反应的防备,血液制品发展的前景血液制品发展的前景：纵观血液制品近70年来的发展，在经典的低温乙醇分离法的基础上，能够利用Cohn氏法分离的血浆蛋白基本上已经形成生产工艺流程，如白蛋白，免疫球蛋白和部分凝血因子，如凝血因子VIII，IX和纤维蛋白原。其它的血浆蛋白很难利用Cohn氏法进行分离纯化。因此，随
46、着科技的进步，用层析法或其它沉淀法来分离纯化血浆蛋白。这些方法难度更大，要求更高。血浆中含量多，性质稳定的蛋白已被纯化，剩余的含量低且不稳定的蛋白将逐渐用新方法进行分离纯化。80-90年代又有a1-抗胰蛋白酶和抗凝血酶III形成产品。所以血液制品仍在不断地进行开发研究。目前，正在进行研究和开发的还有：蛋白C，蛋白S，抗HIV免疫球蛋白。一些针对特定病原的免疫球蛋白也在开发中。,血液制品发展的方向1.生产制备高质量的血液制品现有的血液制品虽然已经用于临床，但是在纯度，活性和安全性上还需要改进。因此各国科学家仍在致力于提高血液制品的质量。主要是提高纯度，保持活性和保证制品的安全性。在这个领域不断有新的技术和研究成果出现。尤其在病毒灭活技术上更为突出。2.随着分子生物学的发展,基因工程产品不断问世，许多血浆蛋白通过基因克隆技术，用基因工程来生产。目前已有白蛋白，部分免疫球蛋白和一些凝血因子的基因工程产品出现在市场上。3.血液制品的代用品，包括红细胞，血小板和血浆代用品已经问世并在不断地开发中。,
