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1、惊厥性癫痫持续状态监护与治疗,(成人)中国专家共识中华医学会神经病学分会神经重症协作组,中华神经科杂志2014年9月第47卷第9期 Chin J Ncurol,September 2014,Vol.47,No.9,目录,前言 共识内容定义终止CSE终止RSE终止superRSE生命支持与重要器官保护预后追踪终止CSE流程,前 言,癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是高病死率和高致残率的神经科常见急危重症国外文献报道病死率为3一33中国西南部地区SE的病死率为15.8,Vignateli L，Tonon C，DAlessandro RIncidence and short
2、-term prognosis of status epilepticus in adults in Bologna，ItalyEpilepsia，2003，44：964-968Li JM,Chen L,Zhou B et al.Convulsive status epilepticus in adults and adolescents of southwest China:mortality,etiology，and predictors of death，Epilepsy Behav，2009,14:146-149,前 言,前 言,国际指南相继更新2010 欧洲指南:2010年欧洲神经病
3、学学会联盟的成人癫痫持续状态治疗指南2012美国指南：2012年美国神经重症学会癫痫持续状态指南编写委员会的癫痫持续状态的评估与处理指南但中国尚无结合国内医疗现状和基于循证医学证据的相关指导性文件,前 言,撰写组织:中华医学会神经病学分会神经重症协作组(神经科医师,神经重症医师,临床药师)撰写方法:来自MEDLINE1962-2012.10癫痫持续状态(成人)文献采用2011版牛津循证医学中证据分级标准进行证据级别确认和推荐意见确认*对证据暂不充分，但专家讨论达到高度共识的意见提高推荐级别(A级推荐),*牛津循证医学中心临床证据水平分级和推荐级别(2011)详见附录,目录,前言 共识内容定义终
4、止CSE终止RSE终止superRSE生命支持与重要器官保护预后追踪终止CSE流程,癫痫持续状态定义演变,癫痫持续状态(status epilepticus，SE)1903年Clark和Prout首先提出癫痫持续状态的定义：是指癫痫的严重程度，一次发作后短时间内另一次发作，两次发作间持续昏迷及衰竭状态。一次抽搐发作持续足够长时间，或反复抽搐发作而发作间期意识未恢复。(1981)发作时间超过该类型大多数患者的发作持续时间，或反复发作，在发作间期中枢神经系统功能未恢复到正常基线。(2001)1993年美国癫痫基金会推荐的定义为：癫痫持续状态是两次或两次以上的发作意识状态没有恢复或一次发作超过30m
5、in。癫痫持续状态是指：任何发作持续超过5min或两次及两次以上的发作，发作间意识状态恢复不完全。SE发作持续时间:30min5min Lowenstein的操作定义（A级推荐）,定义:CSE、SSE、RSE、Super-RSE,惊厥性癫痫持续状态(CSE)(A级推荐)：发作类型最急、最重，表现为持续的肢体强直、阵挛或强直一阵挛，并伴有意识障碍(包括意识模糊、嗜睡、昏睡、昏迷)微小发作持续状态(SSE)(A级推荐)：是非惊厥性癫痫持续状态的一种类型，常发生在CSE发作后期，表现为不同程度意识障碍伴(或不伴)微小面肌、眼肌、肢体远端肌肉的节律性抽动，脑电图显示持续性痫性放电活动难治性癫痫持续状态
6、(RSE)(A级推荐)：当足够剂量的一线抗SE药物后续另一种抗癫痫药物治疗仍无法终止惊厥发作和脑电图痫性放电超级难治性癫痫持续状态(super-RSE)(A级推荐)：当麻醉药物治疗SE超过24 h(包括麻醉剂维持或减量过程)，临床惊厥发作或脑电图痫性放电仍无法终止或复发时，定义为superRSE,推荐意见,推荐Lowenstein的SE操作定义，以尽早开始AEDs初始治疗(A级推荐)推荐CSE定义，以强调治疗快速跟进的重要性(A级推荐)推荐SSE定义，以加强临床观察和脑电图监测，并指导后续药物治疗(A级推荐)推荐RSE定义，以强化药物治疗和生命支持(A级推荐)推荐super-RSE定义，以探讨
7、有效治疗方法(A级推荐),相关药物,理想的抗SE药物应有以下特点：可静脉给药，因为，临床上惊厥持续5min以上，就要考虑静脉给药。肌肉注射吸收慢而不可靠，故不提倡；可快速进入脑内，阻止癫痫发作，且在脑内存在时间足够长，因而可防止再次发作；不引起难以接受的副反应，尤其是对呼吸和心脏的抑制作用要弱或无。,相关药物,地西泮长期以来一直是治疗癫痫持续状态的首选药物。一般12min即可生效，80%患儿都能在5min内迅速止惊，作用可维持1530min。静脉给药，常用量每次0.30.5mg/kg，最大剂量10mg/次，本药分布半衰期短，很快再分布到脂肪组织，使脑浓度下降，可导致惊厥再次发作。必要时1530
8、min可重复上述剂量一次，24h内可用24次。缺点是抑制呼吸，对已用过苯巴比妥的病人更应慎重。劳拉西泮静脉注射很容易透过血脑屏障，作用迅速，23min内生效。作用时间比地西泮长，可维持1248h。抗痫谱广，国外常用作癫痫持续状态首选药。,相关药物,苯妥英钠静脉注射负荷量为20mg/kg，溶于生理盐水或注射用水，注射速度每分钟1mg/kg(50mg/min），该药注射不能太快，否则会引起血压下降、心率减慢，甚至心跳停止，用药时须注意监测心率和血压。苯妥英钠属碱性药物，只能用生理盐水稀释，且不能肌肉注射。苯巴比妥静脉注射负荷量为15-20mg/kg，注射速度50mg/min，一次剂量0.3g。负荷
9、量后1020min起效，虽然血、脑度平衡需要1h以上，但可很快达到有效浓度（1535ug/ml）。因其半衰期很长，故维持时间也长，可达612h。,相关药物,丙戊酸钠（valproate，德巴金）对70%85%的SE有较好的控制效果。首次剂量10-15mg/kg静脉推注，以后按1-2mg/kg/h速度静脉滴注，总量2030mg/kg。它具有广谱、耐受性好的特点，无呼吸抑制及降压的副作用。咪哒唑仑（midazolam，咪唑安定，力月西）是一种新型的水溶性BZDs，水溶性稳定，刺激性小，吸收迅速，但作用时间短。它不仅可用于静脉，也可以肌肉注射。剂量：0.15mg-0.2mg/kg 静脉注射后，0.1
10、0.6mg/kg/h维持静脉点滴。,终止CSE 推荐意见,初始治疗首选药物,劳拉西泮0.1mg/kg(1-2mg/min)静注Or 地西泮10 mg(2-5 mg/min)后续苯妥英钠18mg/kg(50 mg/min)静注Or 地西泮10 mg(2-5 mg/min)静注后续4mg/h静脉泵注Or 丙戊酸15-45 mg/kg(6 mgkg-1min-1)静推后续1-2mgkg-1h-1静 脉泵注Or 苯巴比妥15-20 mg/kg(50-100mg/min)静注Or 左乙拉西坦1000-3000mg静注Or 咪达唑仑10mg肌注（静脉通路无法建立时）（B级推荐）,CSE终止：临床发作终止，
11、脑电图痫性放电消失，患者意识恢复,即刻予以同种或同类肌肉注射或口服药物过渡治疗，注意口服药物的替换需达到稳态血药浓度(57个半衰期)，在此期间，静脉药物至少持续24 h，并根据替换药物的血药浓度监测结果逐渐减量。(A级推荐),首选药物失败,后续其他AEDs（D级推荐）,脑电图监测（A级 推荐）,终止CSE相关证据-RCT研究,Treiman DM，Meyers PD，Walton NY，et al，A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticusVeterans Affairs Statu
12、s Epilepticus Cooperative Study GroupJN Engl J Med，1998,339：792-798Alldredge BK,Gelb AM，Isaacs SM，et alA comparison of lorazepam，diazepam，and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticusJN Engl J Med，2001，345：631637Misra UK，Kalita J，Patel RSodium valproate vs phenytoin in status e
13、pilepticus：a pilot study J Neurology,2006，67：340-342Misra UK，Kalita J，Maurya PKLevetiracetam versus lorazepam in status epilepticus:a randomized，open labeled pilot studyJNeurology，2012，259：645-648Silbergleit R，Durkalski V，Lowenstein D，et alIntramuscular versus intravenous therapy for prehospital sta
14、tus epilepticusJN Engl J Med2012366：591-600,终止CSE苯二氮卓类药物初始治疗失败后相关证据-RCT研究,地西泮(0.2mg/kg)2次静脉注射控制CSE失败患者的RCT研究,Agarwal P，Kumar N，Chandra R，et alRandomized study of intravenous valproate and phenytoin in status epilepticusJSeizure，2007，16：527-532Chen WB，Gao R，Su YY，et alValproate versus diazepam for ge
15、neralized convulsive status epilepticus：a pilot studyJEuro J Neurol，2011，18：13911396,终止CSE-国际指南推荐的初始治疗药物,2010年欧洲指南推荐初始治疗药物劳拉西泮或地西泮后续苯妥英钠2012年美国指南推荐初始治疗药物为劳拉西泮或地西泮咪达唑仑左乙拉西坦苯巴比妥丙戊酸,终止RSE 推荐意见,推荐选择咪达唑仑或丙泊酚静脉注射，后续持续静脉泵注（B级推荐）*备注1考虑到药物不良反应戊巴比妥不作为常规推荐(A级推荐)脑电图监测目标为脑电图痫样放电停止，并维持24-48 h(A级推荐)RSE终止后，即刻予以口服AE
16、Ds如左乙拉西坦、卡马西平(或奥卡西平)、丙戊酸等单药或联合药物治疗(A级推荐)*备注2,1.咪达唑仑(0.2mg/kg静脉注射，后续持续静脉泵注0.05-0.40mgkg-1h-1),丙泊酚(2-3mg/kg静脉注射，可追加1-2 mg/kg直至发作控制，后续持续静脉泵注4-10mgkg-1h-1)；2.口服药物的替换需达到稳态血药浓度(5-7个半衰期)，静脉用药至少持续24-48 h，方可依据替换药物血药浓度逐渐减少静脉输注麻醉药物。,终止RSE相关证据,终止RSE目标：即刻静脉输注麻醉药物，予以必要的生命支持与器官保护,Claassen J，Hirsch LJ，Emerson RG，et
17、 alTreatment of refractory status epilepticus with pentobarbital，propofol，or midazolam：a systematic reviewJEpilepsia，2002，43：146-153Rossetti AO，Milligan TA，Vulliemoz S，et alA randomized trial for the treatment of refractory status epilepticusJNeurocrit Care，2011,14：4-10,终止super-RSE推荐意见,推荐联合多种治疗方法控制s
18、uper-RSE，如氯胺酮麻醉和吸入性药物麻醉(请麻醉科协助)、轻度低温、免疫调节、外科手术和生酮饮食等，但须权衡利弊(C级推荐)联合治疗和手术患者须在神经重症监护病房(neuro-intensive care unit，NICU)严密监护(A级推荐),终止super-RSE相关证据,因常用麻醉药物不能终止抽搐发作而正处于积极探索与研究阶段临床或可尝试以下治疗方法：氯胺酮麻醉剂吸入性麻醉剂免疫调节剂低温外科手术生酮饮食,终止super-RSE-氯胺酮麻醉剂,有文献报道氯胺酮治疗20例super-RSE患者中，12例有效，8例失败(4级证据)优点：心血管抑制的不良反应少缺点：可能存在神经毒性(4
19、级证据)总结：当常用麻醉药物治疗无效或为了避免严重心血管不良反应时可试用,Hsieh CY，Sung PS，Tsai JJ，et alTerminating prolonged refractory status epilepticus using ketamineJClin Neuropharmacol，2010，33：165-167Kramer AHEarly ketamine to treat refractory status epilepticusJ.Neurocrit Care，2012，16：299-305Ubogu EE，Sagar SM，Lemer AJ，et alKetam
20、ine for refractory status epilepticus：a case of possible ketamine-induced neurotoxicityJEpilepsy Behav，2003，4：70-75,终止super-RSE-吸入性麻醉剂,有文献报道异氟烷或醚氟烷治疗30例super-RSE患者中，27例有效，3例失败(4级证据)优点：容易掌握缺点：神经毒性等严重不良反应 总结：可试用，须衡量治疗风险（4级证据）,Mirsattari SM，Sharpe MD，Young GB，Treatment of refractory status epilepticus
21、with inhalational anesthetic agents isoflurane and desfluraneJArch Neurol，2004，61：1254-1259Fugate JE，Burns JD，Wijdicks EF，et alProlonged high-dose isoflurane for refractory status epileplicus：is it safe?JAnesthesia And Analgesia2010，111：1520-1524,终止super-RSE-免疫调节剂,缺点：最佳剂量，疗程和疗效均不明确总结：考虑免疫介导机制参与的supe
22、r-RSE，可尝试免疫调节治疗,Verhelst H，Boon P，Buyse G，et alSteroids in intractable childhood epilepsy：clinical experience and review of the literatureJSeizure，2005，14：412-421Milh M，Villeneuve N，Chapon F，et alNew onset refractory convulsive status epilepticus associated with serum neuropil auto-antibodies in a s
23、chool aged childJBrain Dev，2011，33：687-691Lousa M，Sanchez-Alonso S，Rodriguez-Diaz R，et alStatus epilepticus with neuron-reactive sertum antibodies：response to plasma exchangeJNeurology，2000，54：2163-2165.,终止super-RSE-低温,低温治疗super-RSE的成人病例报道共10例，全部有效理论基础：神经保护，减轻脑水肿,持续低温（31-35度，持续20-61h)麻醉药物,联合,1.优点：临床
24、抽搐发作和脑电图痫性放电控制2.缺点：不良反应备注1风险增加，但这些缺点在轻度低温（32-35度）时可控（4级证据）,Wang Y，Liu PP，Li LY，et al，Hypothermia reduces brain edemaspontaneous recurrent seizure attack，and learning memorydeftcits in the kainie acid treated ratsJCNS Neurosci Ther201l，17：271-280Carry JJ，Ohar R，Murphy T，et al，Hypothermia for refracto
25、ry status epilepticusJNeurocrit Care，2008，9：189197,终止super-RSE-外科手术,外科手术病例报道36例，其中33例有效(4级证据)当药物完全无效两周时考虑，不建议过早进行多个癫痫起源灶时需慎重,Lhatoo SD，Alexopoulos AVThe surgical treatment of status epilepticusJEpilepsia，2007，48 Suppl 8:61-65,终止super-RSE-生酮饮食,2003年和2010年分别报道了15例儿童和4例成人对生酮饮食治疗有效(4级证据)方法：禁食24h后，予以4：1生
26、酮饮食，同时避免摄入葡萄糖注意：血糖，血羟丁酸和尿酮体水平以下禁用生酮饮食丙酮酸羧化酶和氧化缺陷生酮+皮质类固醇（会抑制酮体生成）生酮+丙泊酚（会出现致命性的丙泊酚输注综合症）(4级证据）,Francois LL，Manel V，Rousselle C，et alKetogenic regime as anti-epileptic treatment：its use in 29 epileptic childrenJArch Pediatr2003，10：300-306Nabbout R，Mazzuca M，Hubert P，et alEfficacy of ketogenic diet in
27、 severe refractory status epilepticus initiating fever induced refractory epileptic encephalopathy in school age children(FIRES)JEpilepsia，2010，51：2033-2037,生命支持与重要器官保护,NICU监护（A级推荐）脑功能监测与保护（持续脑电监测B级推荐，脑水肿A级推荐）呼吸功能监测与保护（A级推荐）循环功能监测与保护（A级推荐）肝功能监测与保护（B级推荐）胃肠功能监测与保护（B级推荐）骨髓功能监测与保护（B级推荐）内环境监测与维持（D级推荐）体温监
28、测与控制（D级推荐）血药浓度监测与指导（级推荐）,30,生命支持与重要器官保护推荐-NICU监护,推荐意见：CSE患者在急诊初始治疗期间须加强监测与治疗；初始治疗失败后，须尽早收入NICU(A级推荐)相关证据：,已有相关指南建议：将CSE患者收入NICU或ICU，以加强监护与治疗,Meierkord H，Boon P，Engelsen B，et a1EFNS guideline on the management of status epilepticus in adultsJEuro J Neurol，2010,17:348-355Brophy GM，Bell R，Claassen J，et
29、 a1Guidelines for the evaluation and management of status epilepticusJNeurocrit Care，2012,17:3-23,生命支持与重要器官保护推荐-脑功能监测与保护,推荐意见：初始治疗后，需持续脑电图监测至少6h麻醉剂治疗时，脑电图监测至少2448 hSE和RSE患者在AEDs或麻醉剂减量过程中，仍需继续监测持续脑电图(B级推荐)加强其他脑保护措施，特别是脑水肿的 监测与降颅压药物合理应用(A级推荐)相关证据：临床发作不典型，NCSE状态CSE初始治疗后6h内存在复发趋势痫性放电证据，指导调整药物治疗策略，判断麻醉药物
30、剂量是否达到脑电图目标,Tian F，Su YY，Chen WB，et alRSE prediction by EEG patterns in adult GCSE patientsJEpi Res，2013，105：174-182,生命支持与重要器官保护推荐-呼吸功能监测与保护,推荐意见：CSE患者需行呼吸功能监测，如呼吸运动(频率、幅度和节律)、呼气末二氧化碳分压(气管插管患者)、脉搏氧饱和度和动脉血气等，必要时气管插管和(或)机械通气；加强肺炎的预防与治疗(A级推荐)相关证据：多项RCT研究证实，CSE患者在临床发作或初始AEDs治疗过程中可出现呼吸抑制(55422)，用药期间必须加强呼
31、吸功能监测，必要时可行气管插管和机械通气(2级证据)2013年中国一项纳入101例CSE患者的AEDs不良反应分析显示：地西泮和苯巴比妥均可导致呼吸抑制(52和130)，并须气管插管和机械通气。(2级证据)对持续抽搐和麻醉药物应用患者，须即刻气管插管和机械通气(2级证据),宿英英，田飞，陈卫碧，等静脉应用负荷剂量抗癫痫药物的安全性J药物不良反应杂志，2013，2：583-588,生命支持与重要器官保护推荐-循环功能监测与保护,推荐意见：CSE患者需行循环功能监测，特别是血压的监测，必要时给予血管活性药物支持治疗(A级推荐)相关证据：CSE患者经初始AED治疗后，低血压发生率,Silbergle
32、it R，Durkalski V，Lowenstein D，et alIntramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticusJN Engl J Med2012366：591-600宿英英，田飞，陈卫碧，等静脉应用负荷剂量抗癫痫药物的安全性J药物不良反应杂志，2013，2：583-588Rossetti AO，Milligan TA，Vulliemoz S，et alA randomized trial for the treatment of refractory status epilepticu
33、sJNeurocrit Care，2011,14：4-10,生命支持与重要器官保护推荐-肝功能监测与保护,推荐意见：CSE患者需行肝功能监测，必要时予以降血氨和降转氨酶药物治疗(B级推荐)相关证据：CSE患者经初始AED治疗肝功能异常发生率,Agarwal P，Kumar N，Chandra R，et alRandomized study of intravenous valproate and phenytoin in status epilepticusJSeizure，2007，16：527-532Misra UK，Kalita J，Maurya PKLevetiracetam vers
34、us lorazepam in status epilepticus:a randomized，open labeled pilot studyJNeurology，2012，259：645-648宿英英，田飞，陈卫碧，等静脉应用负荷剂量抗癫痫药物的安全性J药物不良反应杂志，2013，2：583-588,生命支持与重要器官保护推荐-胃肠功能监测与保护,原发疾病癫痫发作后状态AEDs（或麻醉剂）,神经性胃肠动力障碍,推荐意见：CSE患者须监测胃肠动力状态，控制胃残余量100mI，必要时改鼻胃管为鼻肠管喂养或肠外营养支持（B级推荐）相关证据：2008年澳大利亚一项36例危重症患者临床研究显示：应用
35、咪达唑仑联合吗啡患者的胃潴留发生率为95%，应用丙泊酚患者的胃潴留发生率为56%(P0.01)(2级证据),Nguyen NQ，Chapman MJ，Fraser RJ，et a1The effects of sedation on gastric emptying and intra-gastric meal distribution in critical illnessJIntensive Care Med，2008，34：454-460,生命支持与重要器官保护推荐-骨髓功能监测与保护,推荐意见：CSE患者需进行骨髓功能监测，必要时减药或换药(B级推荐)相关证据：,Chen WB，Gao
36、 R，Su YY，et alValproate versus diazepam for generalized convulsive status epilepticus：a pilot studyJEuro J Neurol，2011，18：13911396Misra UK，Kalita J，Maurya PKLevetiracetam versus lorazepam in status epilepticus:a randomized，open labeled pilot studyJNeurology，2012，259：645-648,生命支持与重要器官保护推荐-内环境监测与维持,推荐
37、意见：CSE患者需进行内环境监测，维持水、电解质平衡；低钠血症予以限水和(或)高渗盐补充，但需控制血浆渗透压升高速度，避免渗透性脑病发生；通常不需过早应用碳酸氢钠纠正酸中毒，但对丙二醇或甲醇中毒引起的酸中毒，需停药或换药(D级推荐),生命支持与重要器官保护推荐-体温监测与控制,推荐意见：CSE患者需进行核心(膀胱或直肠)体温监测，以指导体表降温或血管内降温实施(D级推荐)（因CSE患者经常伴随高热，并导致神经元损伤和多器官系统功能损伤）,生命支持与重要器官保护推荐-血药浓度监测与指导,推荐意见：有条件情况下，可以对CSE患者进行AEDs血药浓度监测，以指导合理用药(D级推荐),预后追踪推荐意见
38、,推荐意见：对CSE患者进行近期或远期预后评估，探讨影响预后因素(B级推荐)相关证据：,Alldredge BK,Gelb AM，Isaacs SM，et alA comparison of lorazepam，diazepam，and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticusJN Engl J Med，2001，345：631637Chen WB，Gao R，Su YY，et alValproate versus diazepam for generalized convulsive status epil
39、epticus：a pilot studyJEuro J Neurol，2011，18：13911396Misra UK，Kalita J，Maurya PKLevetiracetam versus lorazepam in status epilepticus:a randomized，open labeled pilot studyJNeurology，2012，259：645-648,终止CSE流程（1）,第1步SE初始处理（0-30min）,鼻导管或面罩吸氧生命体征监测静脉通路建立血糖、血常规、血生化、动脉血气检查血、尿药物或毒物筛查气管插管和机械通气准备知情同意书签署，告知终止SE药
40、物不良反应风险,脑电图监测从第1步开始到第7步监测结束,第2步SE初始治疗（0-30min）,地西泮10mg(25mg/min)静脉推注，可间隔10min重复一次或咪达唑仑10mg肌内注射(静脉通路无法建立时),七、终止CSE流程（2）,第3步SE初始治疗（30-90min）,地西泮10mg(2-5mg/min)静脉推注后续4mg/h静脉泵注维持或丙戊酸15-45 mg/kg(6mgkg-1min-1)静脉推注，后续1-2mgkg-1h-1静脉泵注维持或苯巴比妥15-20mg/kg(50-100 mg/min)静脉推注,第4步RSE紧急处理,进入神经重症监护病房气管插管/机械通气保护重要器官系
41、统和维持内环境恒定,第5步RSE麻醉剂治疗（90min）,咪达唑仑0.2mg/kg静脉推注，后续0.05-0.40mgkg-1h-1静脉泵注维持或丙泊酚2-3mg/kg静脉推注，追加负荷量1-2 mg/kg直至发作终止，后续4-10mgkg-1h-1静脉泵注维持脑电图痫样放电消失后继续药物维持24-48 h,七、终止CSE流程（3）,第6步super-RSE治疗,麻醉药物或AEDs联合其他治疗：氯胺酮麻醉剂、吸入性麻醉剂、免疫调节剂、低温、外科手术、生酮饮食,第7步SE药物过渡,发作终止2448h后向常规治疗过渡首选同种AEDs静脉注射剂向肌肉注射剂或口服剂过渡备选其他AEDs：左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁等口服剂注意药物种类或药物剂型的过渡参考血药浓度，以避免E复发,第8步治疗后随访,短期和长期预后追踪随访,谢 谢,
