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1、肿瘤的病因学概论,清华大学医学物理与工程研究所刘睿婷 唐劲天,内容提纲,肿瘤病因学病因学概述肿瘤的环境因素肿瘤的遗传等因素肿瘤的发生肿瘤与基因,一.肿瘤病因学,一 病因学概述,大多数的原因不清楚进入分子水平的研究，难度很大环境因素（外因）人体基因变异（内因）,二、肿瘤的环境因素（外因）化学致癌因素200年前，英国医生Pott发现扫烟囱工人的癌于多年接触煤烟灰和沥青有关。20世纪初，日本人三极和市川用煤焦油涂兔子的耳朵诱发皮肤癌（动物模型），目前证明有1000种化学物质能诱发动物肿瘤。,化学致癌因素,A、烷化剂 生物学作用类似X射线可致癌变、突变和畸变。如有机农药，硫芥，消毒剂、灭菌剂等可致造血
2、器官肿瘤及肺癌等。B、多环芳香烃类化合物 3、4苯并芘，易致皮肤癌与肺癌C、氨基偶氮类为染料类（纺织品、食品、饮料），易诱发膀胱癌，肝癌D、亚硝胺类与食管癌、胃癌和肝癌发生有关E、霉菌毒素和植物毒素 黄曲霉素（B1、B2），苏铁素，黄樟素等F、其它 金属致癌剂（铬、砷）-皮肤癌,按照化学致癌物的作用，可将其分为三大类：直接致癌物：这类化学物质进入机体后能与体内细胞直接作用，不需经过代谢就能诱导正常细胞癌变的化学物质。其特点是，致癌力较强，致癌作用快，常用于体外细胞的恶性转化研究。如各种致癌性烷化剂、亚硝酰胺类致癌物等。间接致癌物：这类化学物质进入体内后，需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，变成化
3、学性质活泼的形式，此后方能具有致癌作用的化学物质。它们广泛存在于外环境中，常见有致癌性的物质是多环芳烃、芳香胺类、以及黄曲霉类等。促癌物：亦称为肿瘤促进剂。当它们单独作用于机体时无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有巴豆油（佛波醇二酯）、糖精、苯巴比妥等。,致癌物作用的生物学特征,致癌作用依赖于致癌物的剂量致癌作用的充分表达需要相当长的时间致癌物引起的细胞变化可传到子细胞致癌作用可被非致癌因子所修饰细胞增生是细胞癌变过程中的重要阶段,致癌物质与癌基因,致癌物质可引起原癌基因激活致癌物质可引起抑癌基因失活70%的肿瘤是由环境因素引起的，而环境因素中有90%为化学性致癌物，包括
4、致癌物和促癌物，大多为前致癌物，经酶代谢成致癌物病与大分子（DNA、RNA、蛋白质）结合改变其结构和功能-癌变,日本的大久野岛,2003年8月4日黑龙江齐齐哈尔市近日发生一起毒气罐毒气泄漏伤人事故。已有29人中毒住院治疗(最新消息称已确认36人受害)，其中3人伤势严重。,印度1984年12月3日，天还没亮，含有该厂生产的农药成分的毒云笼罩了全城，当时市民们仍在睡梦中。人们从朦胧中被毒气熏醒，头重脚轻，四肢无力，而且得不到任何帮助，约1万人躺在了博帕尔市的大街上，再也没有起来，另外10万人不同程度地中毒。,如此野蛮的人类,如此混乱的局面,罗平位于云南省，油菜花面积达四十万亩左右。罗平的油菜花不同
5、于它地，油菜花种在梯田上，因此被称为金玉满堂之乡。在一望无际的花海中时有山峰突起，花托出山连绵起伏变化万千,胡杨特点：深入荒漠体会胡杨生命力。精彩景点：内蒙古额济纳旗：电影英雄取景地，分胡杨林和怪树林两部分。,长城特点：目睹中华民族的历史变迁。精彩景点：司马台、箭扣、金山岭.,长城特点：目睹中华民族的历史变迁。精彩景点：司马台、箭扣、金山岭.,吉林雾凇主要拍摄地是吉林市的松花江畔特点：体会童话般冰雪世界，感受东北民俗.,坝上风光特点：色彩光影斑斓和丘陵起伏。精彩景点：喇嘛山、将军泡子、五棵树、五彩山、大峡谷、桦木沟.,梯田特点：体味人文景观的世外桃源，强烈的形式感。精彩景点：云南元阳主要有三大
6、景区，多依树景区、老虎嘴景区、坝达景区，是红河哈尼梯田的主要景区。路线：地处云南省红河自治州元阳县城南的几个村寨,黄山最佳季节：春天或雨季,雪山特点：常年积雪，一步一个景、十里各不同。精彩景点：梅里雪山：位于云南省中甸县。又称太子十三峰，主峰卡瓦格博峰海拔6740米，为云南第一峰，藏区8大神峰之一。,戈壁滩、风蚀地貌精彩景点：甘肃雅丹地貌路线：从敦煌出发经阳关到雅丹地貌国家公园，无公交车需租车前往。新疆魔鬼城、雅丹地貌,瀑布特点：感受瀑布的不同风貌。精彩景点：黄果树瀑布：是我国第一大瀑布也是亚洲最大的瀑布,吸烟与恶性肿瘤烟草大约于1576年经菲律宾和越南传入 中国，故称“洋烟”1980年以后我
7、国烟草产、销均居世界之首，占全世界38.6%。据WH0估计，发达国家中的男性：9095的肺癌 15的各类癌 7580的慢性阻塞性肺疾病 2025的冠心病与吸烟有关吸烟分为主动与被动两种,电离辐射 放射线，致皮肤癌，白血病紫外线 致皮肤癌其它 烧伤深瘢痕长期存在易癌变，皮肤慢性溃疡可致皮肤鳞癌，与局部刺激有关,物理因素,乔治,橡树,城堡,长春藤,丛林,小男孩,原子弹雕刻的伤疤 丑陋的肉瘤分散在背部，让人毛骨悚然，不愿多看一眼。在原子弹爆炸的前一秒，它的威力是任何人都预想不到的。一个城市在一瞬间从地球上消失了，和那些被“蒸发”掉的人相比，这个人甚至可以说是幸运的。,1986年4月26日，切尔诺贝利
8、核电站4号机组发生大爆炸，造成8吨多强辐射物泄漏，30多人当场死亡，酿成世界核电史上最严重的一次事故。,主要为病毒因素，如EB病毒（人类疱疹病毒）与鼻咽癌等，单纯泡疹病毒反复感染与宫颈癌有关。DNA肿瘤病毒（乙肝与肝炎）致癌病毒 RNA肿瘤病毒 寄生虫与肿瘤有关,生物因素,HIV,Herpes Virus,Adenovirus,Mouse Leukemia Virus,三、肿瘤的遗传等因素（内因）与人类癌症的关系虽无直接证据，但癌症有遗传倾向性，即遗传易感性，如结肠息肉病综合征、内分泌腺瘤病、乳癌、胃癌等。,遗传性肿瘤,(1)视网膜母细胞瘤：常染色体显性遗传，40%为遗传性，50%可遗传给下一
9、代。(2)多发性内分泌肿瘤病综合征(MEN-)MEN-1甲状腺、胰腺、垂体、50%为家族性 MEN-2甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤 甲状旁腺疾病，粘膜神经节肿瘤(3)神经母细胞瘤：常染色体遗传，80%在5岁以前发病(4)肾母细胞肿瘤：占儿童肿瘤15%，l/3有先 天畸形,遗传性肿瘤前疾病,(1)神经纤维瘤病(NF)(2)家族性结肠息肉病(FPC)80%-100%可发生结肠癌。(3)发育异常痣综合症(B-K痣综合症)家族性不典型痣恶性黑色瘤综合 症，为恶性黑色病的癌前病变。,癌家族综合症,特点：(1)发病早，30-40岁患结肠Ca(2)多发性原发恶性肿瘤高达20%(3)家族中先证者的25直系亲属受累
10、(4)常染色体显性遗传,内分泌因素 与肿瘤发生有关的激素，较明确的激素为雌激素，如雌激素及催乳素与乳癌有关，子宫内膜癌与雌激素也有关。,免疫因素 先天或后天免疫缺陷者易发生恶性肿瘤，关于肿瘤发生还有其它方面因素，如营养，微量元素，精神因素等。,海地地震,智利地震,美国官方日发布的最新统计数据表明，在“”事件中死亡和失踪人数已超过人。在纽约世贸大厦袭击事件中，失踪人数由先前公布的人下降到人，同时，确定死亡人数为人，两架撞向大厦的飞机上人死亡，其中包括名劫机者。五角大楼有人死亡或失踪，撞击五角大楼的被劫飞机上有人死亡，其中包括名劫机者。在宾西法尼亚坠毁的客机上人死亡，其中包括名劫机者。,根据美国国
11、会下属的总审计局网站上8日公布的报告，“911”不仅带来心理创伤，而且影响到生理健康。一些参加过“911”救援的救援人员出现呼吸困难的症状，其中包括一种被称为“世贸中心咳”的呼吸系统综合征。“一些长期影响，比如肺癌，可能在几十年内也显现不出来。最普遍的精神方面影响则是沮丧、压力大、焦虑和外伤后心理失调。”,（四）肿瘤的发生发病机制和发病条件 多因素作用 长时间积累 多步骤发展 多基因参与,正常细胞 细胞恶性转化 瘤细胞增生 肿瘤形成 血管新生 侵袭和转移,正常上皮细胞 APC基因的丧失或突变（位于染色体5q）上皮过度增生 DNA甲基化丧失 早期腺瘤 Ras基因突变（位于染色体12q）中期腺瘤
12、DCC基因丧失（位于染色体18q）晚期腺瘤 p53基因丧失（位于染色体17q）结肠腺癌,结肠癌的演变,1.癌前疾病某些统计学上具有癌变潜能的独立性疾病，如不及时治愈，即有可能转变为癌。粘膜白斑病：粘膜上皮过度增生和角化，并出现一定异型性，外观白色斑块。子宫颈糜烂：宫颈慢性炎症，宫颈阴道部鳞状上皮受破坏后，由宫颈管内膜单层柱状上皮增生取代，该处呈粉红色或鲜红色，似发生了粘膜缺损。,纤维囊性乳腺病：内分泌紊乱，雌激素分泌增高而引起，乳腺小叶导管和腺泡上皮增生，大汗腺化生，导管囊性扩张，伴乳腺导管内上皮乳头状增生。结肠腺瘤性息肉：常有家族史，易发生癌变皮肤慢性溃疡：表皮鳞状上皮增生可发生癌变,慢性萎
13、缩性胃炎及胃溃疡胃粘膜腺体肠上皮化生，癌变亦约为1慢性溃疡性结肠炎溃疡反复和粘膜增生，可发生腺癌变。膀胱乳头状瘤肝硬变 1015的肝细胞癌是由肝硬变引起。,2.癌前病变指某些统计学上癌变潜能较大的良性病变；形态学表现为非典型增生，又称异型增生：是指皮肤、粘膜的上皮细胞由于异常增生而出现不典型形态或异型的病理变化。表现为异常增生、细胞异型、排列紊乱、极向消失、核异型。根据细胞异型程度和病变累积范围分为轻度、中度和重度。,纤维瘤病,非典型增生,腺瘤,原位癌,3.原位癌上皮的全层细胞癌变，但癌细胞尚未突破基底膜。特点：上皮全层细胞癌变上皮分层结构完全消失无间质浸润,4.早期浸润癌癌细胞浸润范围表浅，
14、无区域性淋巴结转移 5.良性肿瘤恶性变良性肿瘤转变为恶性肿瘤 上皮良性肿瘤的恶变-癌变 间叶良性肿瘤的恶变-肉瘤变,早期浸润癌,腺瘤癌变,（五）肿瘤与基因癌基因肿瘤抑制基因转移基因转移抑制基因凋亡基因 DNA修复基因细胞周期调控基因 端粒酶,恶性肿瘤发病的分子机制,获得性DNA损伤因素（化学物质、电离辐射、病毒）,细胞DNA损伤,体细胞基因异常,促生长癌基因激活 调控细胞凋亡基因异常 肿瘤抑制基因失活,正常调控蛋白丧失异常基因蛋白表达,恶性肿瘤形成,多克隆增生 附加突变(转化)单克隆增生 附加突变(演进)异质化,1.癌基因原癌基因（Proto-oncogene）：正常细胞基因组中以非激活的形式
15、存在的一大类基因，即在细胞的增殖和分化过程中起重要调控作用的基因。病毒癌基因(V-onc):逆转录病毒（RNA病毒）在动物体内能诱发肿瘤，并能在体外转化细胞，这种能转化细胞的RNA片断称病毒癌基因。细胞癌基因(C-onc):正常细胞DNA中存在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。癌基因（Oncogene）：原癌基因在多种因素作用下，其结构和功能发生改变而被激活，能促成细胞恶性转化的基因。,基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。1）点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。2）基因扩增：存在于某些造血系统
16、恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增832倍。,2.原癌基因的激活,3）DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻。4）插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。,3原癌基因蛋白产物：对细胞生长起着十分重要作用的蛋白质生长因子EGF、FGF生长因子受体erbB2膜连G蛋白非受体型酪氨酸激酶（ab1）信号转导蛋白GTP结合蛋白(ras)核调节蛋白转录活化因子(myc)细胞周期调
17、节蛋白周期素(cyclin D)周期素依赖激酶(CDK4),4.癌基因影响靶细胞方式原癌基因 癌基因 基因编码蛋白 调节靶细胞代谢 促进靶细胞转化 肿瘤细胞,基因编码蛋白的改变 生长因子增加 生长因子受体增加 产生异常信号转导蛋白 产生与DNA结合的转录活化因子,5.肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes)正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因，能抑制细胞生长，其功能丧失则可促进细胞恶性转化。肿瘤抑制基因失活的常见形式：基因缺失、基因突变和重排,主要抑癌基因和相关肿瘤,致癌剂、电离辐射、致突变剂,p53基因正常细胞,p53基因突变或缺失,野生型p53活化
18、,突变型p53不能活化,靶基因转录上调,DNA不能修复,DNA损伤,DNA损伤,p21等CDK抑制基因,GADD45等DNA修复基因,Bax等促凋亡基因,G1细胞周期停止,DNA修复成功,受损细胞恢复正常,DNA修复失败,细胞凋亡,细胞不停止生长,细胞突变,恶性肿瘤,克隆性扩增和附加突变,6.凋亡调节基因 调节细胞进入程序性死亡的基因及其产物称为凋亡调节基因 bcl-2蛋白抑制细胞凋亡 bax蛋白则促进细胞凋亡 正常情况下bax和bcl-2在细胞内保持平衡 野生型p53可诱导bax合成，促进细胞凋亡 突变型p53则抑制细胞凋亡，使细胞增殖失控,7.DNA修复基因 DNA修复基因（DNA rep
19、air genes）：即对DNA损伤有修复作用的基因，这类基因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤，间接影响细胞增殖与存活。DNA修复调节基因缺失或突变患者，肿瘤的发病率增高。常见DNA修复基因：GADD45、EGCC2、XPAC、PACC基因等。,8.DNA错配修复基因 DNA错配修复基因（mismatch repair gene）：DNA复制过程中可发生核苷酸碱基错配，而特异性的酶可将其进行修复，这些酶的基因称为DNA错配修复基因。常见的DNA错配修复基因：MSH2、MLH1、PMS1、PMS2等。,9.端粒和端粒酶端粒：真核细胞染色体末端的DNA重复序列和特异结
20、合蛋白的复合体，能维持染色体的稳定性和完整性，在细胞增殖和分化中发挥作用。端粒酶：细胞核内RNA和蛋白质复合体，激活的端粒酶能以自身的RNA为模板，合成端粒DNA重复序列，使其连接于染色体端粒末端，稳定端粒长度，维持细胞的无限增殖能力。,10.DNA甲基化 甲基化（methylatioon）就是加上甲基（CH3）基团的碱基修饰过程。限制酶作用位点中某些特定核苷酸的甲基化，可以保护DNA不受这种限制酶的作用。基因正常功能除正常结构外，还依赖于正常甲基化状态。肿瘤细胞中DNA甲基化异常，它与DNA甲基转移酶活性的异常相关。,小结,肿瘤主要外界致病因素肿瘤的遗传等因素肿瘤的多步骤发展过程多阶段癌变的分子基础,思考题,肿瘤的发病因素？分为内源性与外源性两大类，主要有环境因素和遗传因素，其中环境因素包括有物理因素、化学因素、生物因素、药物因素等。环境因素是肿瘤发生的始动因素，遗传特征决定了肿瘤的易感性。按照化学致癌物的作用，可将其分为哪三大类？直接致癌物，间接致癌物，促癌物原癌基因，病毒癌基因，细胞癌基因，癌基因的概念？,
