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1、大肠癌辅助化疗及进展,南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵,概述,大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是临床上最常见的恶性肿瘤之一，严重地威胁人类的生命和健康。由于现代生活方式和饮食习惯的改变，大肠癌的发病率在全世界范围内均呈上升趋势，每年新发病例数接近100万，大约50万死亡。,概述,北美、西欧、澳大利亚、新西兰：粗发病率为50-60/10万，列为第24位常见癌肿；美国：癌症发病及死亡率为第3位；西亚、南非：大肠癌粗发病率1.3-2.9/10万；中国：发病率呈逐年上升趋势，已成为恶性肿瘤发病的第4位，在大城市居于第3位。可以预见大肠癌将成为21世纪我国最高发的恶性肿瘤之一。,概述,目前，手术切除仍然是治疗
2、大肠癌最有效的首选手段。对多数患者来说，手术并不能完全避免复发的危险。尽管手术切除率为50%-70%,由于复发和异时癌的原因5年生存率仅为50%。-33%的患者出现复发；-50%的患者最终死于转移灶的进展。,概述,80%的大肠癌在术中和术后并未见到残余病灶，但仍有30%40%的患者复发转移并最终死于该病。而在可手术的DukesC期病例中，高达50%的患者存在着短期内局部复发和远处转移的可能。,概述,避免复发和转移就成为治愈大肠癌的关键环节，在临床上倍受重视。因此，术后辅助化疗作为防治大肠癌复发、转移的主要方法，日益显示出其重要的临床地位和价值。,大肠癌的化疗,手术,切除率可达70%.,90年代
3、：新药应用,单克隆抗体 C225(EGFR)Avastin(VEGF),50年代起：单药化疗 5-FU,Topo酶抑制剂 CPT-11第三代铂类药物 L-OHP 口服氟脲嘧啶（UFT、Xeloda S-1）,21世纪 靶向治疗,以5-FU为基础,加CF生化调节,70年代：联合化疗,复发率达50%,1903,2005,辅助治疗的发展,一、以5-Fu为主的辅助化疗,以5-Fu为主的辅助化疗,大肠癌的辅助化疗始于20世纪50年代，早期主要是单药应用，以5-Fu类为主，可以使部分患者的5年生存率略有提高（约提高5%10%），使期患者的无病生存率有所增高，但未观察到能够延长患者的生存期。70年代中期开始
4、联合化疗，直到80年代末才逐渐得到肯定,引起重视。90年代以后，大肠癌的化疗有了长足的进步，目前公认为辅助化疗对于期大肠癌的效果明显。,大肠癌单一药物疗效,21181815121211119874443,23012749648197502311682431636111275112172,5-氟尿嘧啶（5-Fu）丝裂霉素（MMC）环磷酰胺（CTX）放线菌素D（ACD）双氯乙基亚硝脲（BCNU）氮芥（HN2）甲氨喋呤（MTX）甲环亚硝脲（Me-CCNU）环己亚硝脲（CCNU）阿糖胞苷（Ara-C）三苯氧胺（TAM）阿霉素（ADM）异环磷酰胺（IFO）-干扰素（-IFN）长春花碱酰胺（VDS）,有效
5、率（%）,病例数,药物,5-Fu,迄今为止，5-Fu仍然是治疗大肠癌的最基本药物，其单药的客观有效率约为20%，中位生存期68个月。5-Fu疗效与用药方法、时间和剂量强度有密切关系，还与肿瘤病灶所在部位有关，以有效率计，腹部病灶为32，淋巴结转移为25，肝转移为24，皮肤及皮下转移为16，其他部位为8，而以肺转移最差，仅6.4。,5-Fu,为了提高5-Fu的疗效，各国学者努力进行了多种尝试，如联合其他一些药物以生物调节增效、改变5-Fu的使用方法和积极研发具有独特作用机制的一系列新一代氟脲嘧啶类衍生药物，业已使大肠癌化疗取得了一定进展。,以5-Fu为主的辅助化疗,1984年，Higgins等首
6、先报道对于周围14个淋巴结转移的大肠癌病例，术后应用5-FU+甲基亚硝脲（Me-CCNU）联合进行辅助化疗，结果辅助化疗组的5年生存率（51%）明显高于单纯手术组（31%）。,以5-Fu为主的辅助化疗,1988年，NSABP C-01（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project）的研究结果首次显示，接受MOF（5-FU+VCR+Me-CCNU）方案辅助化疗组的5年生存率比对照组提高了8%，两组分别为67%和59%，已具有统计学上明显差异；即对于DukesB和C期大肠癌术后进行辅助化疗可以提高5年无病生存率（DFS）和总生存率(OS)。
7、,以5-Fu为主的辅助化疗,同年，Buyse等对于17个随机研究的近10000例大肠癌接受辅助化疗的情况进行分析后发现，应用联合5-FU化疗方案的患者5年生存率比单纯手术组明显提高了17%。因此，认为大肠癌辅助化疗的确有效。,以5-Fu为主的辅助化疗,后来，一系列大规模的随机对照临床研究，如NCCTG和INT-0035等都证实与单独手术相比，术后给予5-Fu/LEV（5-氟脲嘧啶/左旋咪唑）辅助化疗能够明显提高大肠癌患者无病生存率。据此，在1990年NIH会议上，专家们达成共识：对于III期的大肠癌术后应该给予5-Fu+LEV作为辅助化疗。,以5-Fu为主的辅助化疗,早在1975年，Bruck
8、ner等就在实验研究中发现，给予大量的外源性四氢叶酸（LV,CF）作为生化调变剂，可以显著增强5-Fu的抗癌作用。1994年，IMPACT 的研究确定大肠癌术后应用5-Fu/LV优于单独手术。接下来5-Fu/LV与单独5-Fu的临床比较研究，也证明5-Fu/LV的有效率明显提高。,以5-Fu为主的辅助化疗,此后，对于5-Fu/LV与5-Fu/LEV的比较、5-Fu/LV的用法、时间和剂量等方面进行了深入研究。到了1998年，肿瘤学界已达成一致，认为：（1）大肠癌术后辅助化疗应用 5-Fu/LV优于5-Fu/LEV方案；（2）5-Fu/LV治疗6个月与12个月效果相当；,以5-Fu为主的辅助化疗
9、,（3）5-Fu联合LV再加上LEV并不能提高临床活性；（4）采取5-Fu/LV治疗时，高剂量的LV与低剂量LV的效果没有明显差异；（5）5-Fu/LV治疗的每周方案与每月方案效果相当。据此，5-Fu/LV当时已被公认为大肠癌的国际标准方案，取代了先前认可的5-Fu/LEV方案，且应用6个月即可。,以5-Fu为主的辅助化疗,5-Fu 的半衰期较短，仅1020分钟，是典型的时间依赖性药物。如果采取持续静脉注射（continuous-infusion，CIV）的方法可能明显地增加药物与癌细胞接触时间，提高疗效，并且减少其血液学毒性。因此，一般认为CIV优于静脉推注（IV Bolus）和短时间静脉滴
10、注。,以5-Fu为主的辅助化疗,美国Mayo Clinic 的学者曾经提出Mayo方案，即LV 200 mg/m2，5-Fu 425 mg/m2 iv Bolus,d1d5,q4w,一度作为标准方案;但是毒性显著。新近，SWOG9415/Intergroup 0153 III期随机研究表明，5-Fu civ加LV与5-Fu/LV方案（Mayo方案）相比，虽然毒性降低，但5年DFS和OS并没有提高。,de Gramont方案,1997年，法国学者de Gramont 牵头GFRCOD协作组，通过16项I、II和III期的临床研究，提出了de Gramont方案，即每2周重复应用LV加5-Fu i
11、v Bolus 继以 civ 48小时的方案。,de Gramont方案,de Gramont方案改进了5-Fu的给药方法使毒性明显降低，可以将5-Fu的剂量较Mayo方案增加近一倍，疗效明显提高。同时每周期的5-Fu的用药天数缩短，避免了药物毒性的积蓄。当时，法国多中心III期研究表明:de Gramont方案比Mayo 方案更有效，且毒性降低，但未能见到生存优势。,de Gramont方案,2003年，Andre 等在JCO上报告GERCOR C 96.1研究 共有905例大肠癌患者（57%为III期）随机分成接受de Gramont方案或每月的5FU推注给药的NCCTG方案，在中位随访4
12、1个月后显示，de Gramont方案在DFS和OS方面未被证实优于每月的5-FU推注给药，但毒性降低，如粒细胞下降（7%vs 16%）、腹泻（4%vs 9%）、黏膜炎（2%vs 7%）。,de Gramont方案,2005年5月，在第41届ASCO年会上，Andre 等公布了GERCOR C 96.1研究的最新结果：de Gramont方案的确能够延长患者的TTP和提高有效率，而且毒性较低以及使用方便；但是在中位随访59个月后，两组的无病生存和总生存率方面仍未能够见明显差异。,de Gramont方案,然而，时至今日，de Gramont方案已被欧洲和全世界许多学者认为是一类比较好的标准方案
13、，并且作为许多已经完成或正在进行的大规模临床研究的基础方案。,以5-Fu为基础的化疗,1.Mayo 4周方案 CF 20 mg/m2 i.v.D15 5-Fu 425 mg/m2 i.v.BolusD15 28天为一周期.2.Mayo 每周方案 CF 20 mg/m2 i.v.D1 5-Fu 425 mg/m2 i.v.D1 连用6周，休息2周为一周期.,以5-Fu为主的辅助化疗,3.de Gramont方案 CF 200 mg/m2 2hrs.i.v.D12 5-Fu 400 mg/m2 i.v.bolusD1 600 mg/m2 22hrs.i.v.D1 14天为一周期.4.AIO-Ger
14、many方案 CF 500 mg/m2 2hrs.i.v.D1 5-Fu 2600 mg/m2 24hrs.i.v.D1 连用6周,休2周为一周期.,UFT,UFT是FT207喃嘧啶/尿嘧啶的1：4复合物，其中尿嘧啶可抑制 DPD（二氢嘧啶脱氢酶），阻止5-Fu的降解，而口服LV片+UFT可引起连续双重生化调节作用。可用于老年患者或一般情况较差及骨髓脆弱的晚期癌症病人。近年来,应用UFT加CF方案治疗结直肠癌比较热门,文献颇多。,UFT,一般报告中UFT的有效率为 25%-42.2%,其中初治者有效率可以高达42.2%，中位生存期28周。通常推荐剂量为：UFT 3片 Tid+LV 30mg T
15、id，同时口服，连用28天，休息7天。若出现严重（WHO 3级或以上）副反应，应暂时停止治疗，后需将UFT剂量每日降低50mg/m2(即每日最少减少1片半以上)，LV剂量维持不变。,UFT用于术后辅助化疗,病例数：122例病理分期：Dukes B2 or C2 方法：随访28 个月结果:UFT 5-Fu/LV 生存率 94.9%92.5%DFS 87.5%84.1%,Kim DJ，et al.Yonsei Med J.2003.,NSABP的C-06研究,2004年，Wolmark报告了C-06研究，比较了UFT和5-FU/LV辅助治疗期和期结肠癌的疗效，1608例患者随机分组到5-FU/LV
16、组（Roswell Park方案，共三周期）和UFT组（替加氟 300mg/m2/d以及1:4摩尔比的尿嘧啶，口服，共28天；LV 90mg/d，口服，共28天，35天重复，共5疗程）；经过6年的随访结果显示二组的5年DFS和5年的OS均无显著的差异，在毒性上两者也基本相等。,UFT用于术后辅助化疗,一般认为，UFT作用温和，价格便宜，可以用于年老体弱或经济困难的结直肠癌患者。新近,Uetake,Ikeda和Alonso等分别报告采取双周CPT-11+UFT口服方案治疗晚期结直肠癌,取得了疗效较好而毒性可以耐受的结果。,二、新药为主的辅助 化疗,新药为主的辅助化疗,在5-Fu/LV逐步成为大肠
17、癌辅助化疗的标准方案的过程中，大肠癌的药物治疗领域发生了深刻的变革，新的高效化疗药包括奥沙利铂（Oxaliplatin,L-OHP）、伊立替康(Irinotecan,CPT-11)、卡培他滨(Capeciatabine，Xeloda)及雷替曲塞（Ralitrexed，Tomudex）等相继研发问市，正在临床上广泛应用。,新药为主的辅助化疗,新的高效化疗药物，包括Oxaliplatin,L-OHP、CPT-11、Xeloda 以及Tomudex 的广泛应用以及新型分子靶向药物的问世已经使得晚期大肠癌的治疗有了巨大的进步，从而也启发了人们探讨这些新药或与分子靶向药物的联合在大肠癌辅助化疗中的作用。
18、,奥沙利铂（L-OHP）,L-OHP是继PDD和Cab之后的第三代铂类抗癌新药，与PDD结构上的主要差异在于其氨基被1，2-二氨环已烷基团(DACH环）所代替，由此产生不同的构效关系，具有明显不同的抗瘤活性谱，独特的细胞内靶分子、作用机制和/或耐药机制。,奥沙利铂（L-OHP）,L-OHP的细胞毒作用与PDD一样，是由于铂化后链间和链内联结的形成而致DNA合成抑制。然而，L-OHP的抗瘤活性不受DNA错配修复缺陷或增加复制旁路的影响，而这两种作用机制恰恰是引起L-OHP耐药的原因。所以L-OHP与PDD抗癌谱不完全相同，在体外和体内，L-OHP对多种人类结肠癌细胞株均具有抗癌活性。,奥沙利铂（
19、L-OHP）,对原发或继发的5-Fu耐药的人结肠癌，L-OHP仍具有抗癌活性。临床前研究证明L-OHP与其它多种抗肿瘤药物具有协同作用，尤其是5-Fu，L-OHP与5-Fu合用对5-Fu敏感和耐药结直肠癌细胞均有协同抗癌作用。在进展期结直肠癌中用L-OHP单药进行的临床研究表明：具有临床意义的抗瘤活性，并证实L-OHP与5-Fu之间无交叉耐药性。,奥沙利铂（L-OHP）,胃肠毒性：大多数患者会有恶心、呕吐和腹泻症状；预先给予止吐药及支持疗法可以控制。周围神经毒性：寒冷有关的末梢感觉异常和感觉迟钝；偶尔出现咽喉异感或喉痉挛，运动神经异常；积累性，但通常非剂量限制性；高度可逆，80%的患者在4-6
20、个月内缓解。,奥沙利铂（L-OHP）,业已知道，对5-FU耐药结直肠癌患者联合应用L-OHP可提高几乎任何5-FU/LV方案的临床疗效。L-OHP/5-FU/LV联合方案可以明显延长晚期结直肠癌患者的总生存期，增加转移灶二次切除的可能性。L-OHP与5-Fu/LV联合组成的FOLFOX系列方案，即L-OHP+de Gramont方案，用于治疗晚期大肠癌的疗效确切，安全，耐受性和依从性好，也用有力地积极推动了该方案用于大肠癌辅助化疗的有关研究。,FOLFOX方案,FOLFOX方案的形成是在De Gramont方案基础上，第1日加用L-OHP，即得FOLFOX方案。在新药注册试验中，与De Gra
21、mont方案相比，FOLFOX 4方案的有效率分别为56.7vs 22.3，疾病无进展生存期分别为8.2个月 vs 6个月，均有统计学显著意义。,FOLFOX系列方案,后来,许多学者对于FOLFOX方案进行了一些改良，主要在是剂量和用法上，故目前临床上存在一系列的FOLFOX方案改良，主要包括：1.FOLFOX 1 方案：L-OHP130 mg/m2 iv gtt 2h D1;CF 500 mg/m2 iv gtt D1、2;5-Fu 1500-2000 mg/m2 civ D1、2；q2w.2.FOLFOX 2 方案：L-OHP100 mg/m2 iv gtt 2h D1;CF 500 mg
22、/m2 iv gtt D1、2;5-Fu 1500-2000 mg/m2 civ D1、2；q2w.,FOLFOX系列方案,3.FOLFOX 3 方案：L-OHP 85 mg/m2 iv gtt 2h D1;CF 500 mg/m2 iv gtt D1、2;5-Fu 1500-2000 mg/m2 civ D1、2；q2w.4.FOLFOX 4 方案：L-OHP 85 mg/m2 iv gtt 2h D1;CF 200 mg/m2 IV gtt D1、2;5-Fu 400 mg/m2 iv Bolus D1、2，5-Fu 600mg/m2 civ D1、2；q2w.,FOLFOX系列方案,5.
23、FOLFOX 5方案：L-OHP100 mg/m2 iv gtt 2h D1;CF 200 mg/m2 iv gtt D1、2;5-Fu 400 mg/m2 iv Bolus D1、2，5-FU 600mg/m2 civ D1、2；q2w.6.FOLFOX 6方案：L-OHP 100 mg/m2 iv gtt 2h D1;CF 400 mg/m2 iv gtt D1、2;5-FU 400mg/m2 iv Bolus D1,5-Fu 2400-3000 mg/m2 civ 46h；q2w.,FOLFOX系列方案,7.FOLFOX 7方案：L-OHP 130 mg/m2 iv gtt 2h D1;
24、CF 400 mg/m2 iv gtt D1、2;5-Fu 2400 mg/m2 civ 46h；q2w.,FOLFOX系列方案,在FOLFOX 系列方案的发展史上，FOLFOX 4、6和7最值得关注。FOLFOX方案的完善首先在FOLFOX 4的基础上，把LV的两日推注合并为第1日，5-Fu推注的次数从2次减到1次，并将连续静脉滴注的5-Fu总量提高到2.4g/m2，持续48h，即FOLFOX 6方案。取消5-Fu推注可以降低中性粒细胞减少的发生率。,FOLFOX系列方案,为了进一步提高疗效，在FOLFOX6的基础上，加大L-OHP的剂量至每次130mg/m2，即为FOLFOX 7方案。同样
25、是每2周重复一次，FOLFOX 4、6和7方案的L-OHP剂量不断增加（85mg/m2、100mg/m2和130mg/m2）。在FOLFOX 7方案中去掉5-Fu的推注，可以减轻血液毒性，然而高剂量L-OHP可能会加重累积性神经毒性。,MOSAIC研究,大型国际前瞻性随机期临床试验:共有2246例期（40%）和期（60%）大肠癌根治术后患者随机入组，6个月内分别采用FOLFOX 4方案和5-Fu/LV方案辅助化疗12个周期；在2004年ESMO会议上已经发表了中位随访44.2个月的结果。,MOSAIC研究,对所有患者而言，FOLFOX4 组的3年DFS率为77.9%，而5-Fu/LV方案组为7
26、2.8%，HR（95%CI）为0.76（0.64 0.89），P=0.0008，即FOLFOX4组的复发危险下降了24%。如以期大肠癌患者进行分析，3年DFS为72.8 vs.65.8%，HR（95%CI）为0.75（0.620.90），P=0.002，可降低25%的复发风险。,MOSAIC研究,而在II期患者中，DFS为87.4%vs 84.3%，HR（95%CI）为0.79（0.57 m1.09），P=0.151，也可以观察到FOLFOX 4方案可降低21%的复发风险。在毒副反应方面，尽管在神经毒性、中性粒细胞减少和血小板减少等方面，FOLFOX4组高于5-Fu/LV组，但最终两组的治疗相
27、关死亡率相同（0.5%）。,MOSAIC研究,2004年9月17日，欧洲药品委员会批准L-OHP扩大适应证，允许其在欧盟范围内用于III期结肠癌原发灶完全切除后的辅助治疗。2004年11月，美国FDA也批准了L-OHP联合5-Fu/LV用于III期结肠癌原发病灶根治术后的辅助化疗。这是近10年来首先获得FDA批准用于结肠癌治疗的联合辅助化疗方案，为在全球范围内治愈大肠癌患者提供了新希望。,L-OHP的神经毒性,L-OHP的剂量限制性毒性为急性暂时性感觉迟钝和累积性外周神经毒性。急性神经毒性表现为肢端和口周的感觉迟钝和或感觉异常，通常几小时或几天内可自发缓解，持续时间一般不超过7天。文献报道急性
28、喉痉挛不良反应的发生率为1 2左右，通常在给药后几小时内出现，并多发于遇冷时，表现为主观上感觉吞咽困难和呼吸困难，但没有任何呼吸道梗阻如缺氧、支气管痉挛等症状出现。,L-OHP的神经毒性,可能会出现颌痉挛、舌部感觉异常以及语言障碍和胸闷等症状。发生以上症状时，可以给予抗组胺药和支气管扩张剂。累积性外周神经毒性包括最初的肢体感觉麻木和感觉异常，两个治疗周期之间持续存在，随着累积剂量的增加强度增强。随后可发生感觉障碍、感觉协调不能和/或需要扣纽扣、书写或持物的精细感觉运动协调缺陷。,L-OHP的神经毒性,使用L-OHP剂量累积到780-850 mg/m2后10-15%患者逐步发展为L-OHP诱发的
29、累积性神经毒性，这一累积剂量约相当于大剂量130 mg/m2 X 6周期或中等剂量85 mg/m2 X 9周期。L-OHP诱发的神经毒性比顺铂引起的发生率低，而且治疗停止后更易于恢复。许多实验评估了度神经毒性的可逆性，认为75%的患者可在治疗中止后3-5月恢复至1度以下。,L-OHP的神经毒性,L-OHP诱导的神经毒性的衡量标准包括美国国家肿瘤研究所通用毒性标准（NCI-CTC）、WHO标准和乐沙定的特定标准，但在临床上推崇NCI-CTC标准。,L-OHP神经毒性分级,度 深反射消失或感觉异常 短时间的感觉异常、(包括麻刺感)，但不影 感觉麻木 响功能度 客观感觉丧失或感觉异 二治疗周期间持续
30、 常(包括麻刺感)影响功 存在的感觉异常、能，但不影响日常生活 感觉麻木 度 感觉丧失或感觉异常，影 感觉异常、感觉引 响日常生活 起功能障碍 度 持续感觉丧失，并影响功能,L-OHP神经毒性：发生机制,研究表明L-OHP的急性毒性不存在形态学上的病理变化，而是一种通道病，即L-OHP作用于电压门控的钠离子通道，提升部分电压门控性钠通道的敏感性或降低电压门控性钠通道的开放阈值，从而缩短动作电位时程，促进复极化过程，最后增加感觉神经元的兴奋性。与急性毒性不同，慢性剂量累积性毒性有病理检查异常及电生理异常，目前并无公认的产生机制。,L-OHP神经毒性：发生机制,有人认为与急性神经毒性相同即电压门控
31、性钠通道敏感性升高可能是慢性神经毒性的电生理基础。推测可能是持续刺激电压门控性钠通道，加剧了神经细胞离子转运和能量代谢障碍，超出了代偿限度，造成轴浆运输衰竭，神经细胞体缺乏反向运输带来的神经生长因子，周围神经纤维缺乏轴浆运输的促神经发育、修复作用，最终不可避免的出现变性。,L-OHP神经毒性：防治,（1）患者的宣教：至关重要，必须教育患者避免进冷食或冷饮，尽可能不要触摸冰凉寒冷的物体，特别是在冬春寒冷季节。（2）调整输注时间：在以后的疗程中，应该将静脉输注L-OHP的时间延长，由2小时拖至6小时可以防止或减轻神经毒性症状。,L-OHP神经毒性：防治,（3）剂量下调的策略：近来，在使用L-OHP
32、 85 mg/m2临床研究时，对出现神经毒性的体症/症状的患者往往采取剂量下调的策略，下调主要的标准在于症状是一过性的还是持续存在的、临床症状与冷刺激的关系、有无疼痛、有无功能障碍和/或神经系统检查是有无感觉异常。一般原则是只允许一次剂量下调，必要时终止治疗直至症状改善或恢复。,L-OHP神经毒性：防治,（4）“停停打打”的策略（Stop and go策略）：近年来，国外学者采用Stop and go策略，即间歇性L-OHP治疗，也就是说达到预先设定的L-OHP累积剂量或出现某一级别的L-OHP神经毒性停止，而当神经毒性恢复或需要L-OHP治疗时再用。其目的是进一步优化L-OHP的用法来防止L
33、-OHP的剂量限制性毒性。,L-OHP神经毒性：防治,（5）应用神经调节剂：有学者认为应用某些药物，包括钠离子通道阻滞剂的卡马西平、加巴喷丁、输注钙和镁、谷胱甘肽、氨磷丁和硫辛酸，在防止L-OHP的神经毒性方面有效，可是尚缺乏大规模多中心的临床研究。也可以考虑使用一些营养神经的药物，如维生素Bl和烟酰胺等，可以改善神经毒性症状。此外，还有学者认为同时给以塞来西布（西乐葆）可能减轻L-OHP的神经毒性。,L-OHP神经毒性：防治,卡马西平是抗惊厥药，近期一项初步研究：35例晚期结直肠癌患者用L-OHP85 mg/m2，输注时间大于3小时，每2周重复。同时用5-FU 2000 mg/m2，加5-F
34、U前用CF 500 mg/m2，每周用药，用6周，每8周重复。5例患者接受钠通道阻滞剂卡马西平，起始剂量100-200mg/d。整个研究阶段根据修正的WHO标准对所有患者的外周感觉神经毒性进行评估分级。,L-OHP神经毒性：防治,试验的35例患者中，未用卡马西平者出现外周感觉神经毒性，而服用卡马西平者均没有外周感觉神经毒性症状。有1例患者忘记服用卡马西平，另外1例因为感到疲劳停药，两者均出现度外周感觉神经毒性，重新服用卡马西平后这些症状消失。有2例患者未服用卡马西平者分别在使用L-OHP 4周期和6周期以后最终发展为度累积性神经毒性。这一实验的规模小、随访期短，阻碍了对卡马西平预防累积性神经毒
35、性的评估，但显示出希望，值得进一步探讨。,L-OHP神经毒性：防治,加巴喷丁也是一个抗癫痫药。有一项前瞻性双盲随机临床试验，34例期大肠癌患者均接受L-OHP5-FU/LV化疗，随机分入化疗加巴喷丁组及化疗卡马西平组。最初入组的24例患者首先接受2周期化疗后均出现1级神经毒性，治疗开始于第3周期化疗前1周再接受加巴喷丁、卡马西平两种药物治疗。具体剂量：加巴喷丁开始每天900mg，视具体情况增加至每天2700mg；卡马西平开始每天400mg，视具体情况增加至每天800mg。,L-OHP神经毒性：防治,结果：两组预防3级神经毒性的成功率为75（9/12）。没有致命和不可逆的神经毒性发生。随后的10
36、例患者随机分为加巴喷丁组、卡马西平组、非预防组，3周期化疗后，6例预防组患者出现1级神经毒性，4例非预防组中2例出现2级神经毒性。试验中未观察到加巴喷丁、卡马西平的药物毒性。这项期研究初步显示加巴喷丁、卡马西平在辅助化疗中可减轻L-OHP诱发的感觉神经毒性。,L-OHP神经毒性：防治,输注钙和镁：有一项101例晚期结直肠癌癌患者参与的开放性研究，预防性静脉使用葡萄糖酸钙1g和硫酸镁1g，并进行评估。抗肿瘤治疗包括FOLFOX方案中L-OHP 85 mg/m2，q2w（n20），L-OHP100 mg/m2，q2w（n22），或L-OHP130 mg/m2，q3w（n59）。38例未应用钙镁的患
37、者，作为对照组。钙镁组L-OHP中位累积剂量910 mg/m2，对照组650 mg/m2。治疗结束时，钙/镁组27%的患者出现神经毒性（所有级别），而对照组是75%。其中出现度神经毒性者分别为5%（钙/镁组）vs24%（对照组）。,L-OHP神经毒性：防治,同样，钙/镁组1.6%咽喉部感觉麻木，而对照组为26%。钙/镁组退出研究的患者比对照组少（23%vs 40%），而且与对照组相比，治疗组倾向于接受治疗的时间更长（9个月时治疗组15%和对照组5%）。因此，钙/镁的应用减少了急性感觉神经症状的发生并降低其强度，可能减轻累积性神经毒性，可在更长时间内使用更大的累积剂量。,L-OHP神经毒性：防治
38、,一般认为硫酸镁能抑制中枢神经系统的突触传递，并能抑制神经纤维的应激性。硫酸镁还能使镁依赖的ATP酶恢复功能，利于钠泵的运转。初步临床实验表明，用镁剂联合L-OHP应用可有效地降低L-OHP神经毒性的发生率，有进一步临床探索应用的价值。,L-OHP神经毒性：防治,塞来昔布：选择性COX-2抑制剂，可以抑制COX-2介导的COX炎症反应，而且具有抗肿瘤作用，如抑制新生血管生成及诱导凋亡。Agafitei等亦报道了一项263例转移性大肠癌患者入组的临床试验，患者以L-OHP/5-Fu(CIFOX方案：持续5-FU 200 mg/m2/d civ10周，休息2周，再用L-OHP130 mg/m2，q
39、3w。其中11例因缺乏毒性资料被剔除，73例化疗同时加用塞来昔布，179例不加。,L-OHP神经毒性：防治,加用塞来昔布的患者较对照组相比未发生3/4级神经毒性(0%vs 6%)，但1级神经毒性发生率较高(67%vs 48%)。由此提示塞来昔布可以减轻L-OHP引起的神经毒性。另外，塞来昔布本身具有一定的抗癌作用，它与L-OHP潜在的相互作用以及确切的预防效果还需进一步的药代动力学和大量的临床前期实验进行证实。,CPT-11(Irinotecan),CPT11是一种半合成的喜树碱类可溶性衍生物，有一个与喜树碱相似的五环化学结构，在这个五环中的C7位上加入了一个乙基，并在C10位上加了一个双六氢
40、吡啶酸链，从而使这一复合物具有可溶性，并与其它衍生物区别开来。,CPT-11(Irinotecan),在体内快速水解为有活性的代谢物SN-38，后者是产生抗肿瘤效应的基础。CPT11和SN-38通过与拓扑异构酶I和DNA形成的复合物的稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA 单链断裂，在细胞复制阶段这一断裂可使DNA产生不可逆的损伤，最终导致肿瘤细胞死亡。,CPT-11(Irinotecan),大肠癌细胞内拓扑异构酶I的浓度高于其邻近的正常组织。拓扑异构酶I的活性在大肠肿瘤中要比正常结肠组织高约50%，而在肝转移灶中却比正常肝组织低50%。拓扑异构酶I的活性与疾病发展程度呈负相关，在Du
41、kes C期的肿瘤组织中的水平要比Dukes A期低。这提示拓扑异构酶I的活性在肿瘤的侵袭和转移过程中可能被下调。,CPT-11(Irinotecan),作为DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂，CPT-11在体内和体外研究中均有广谱的抗瘤活性。CPT-11和SN38对人和鼠的肿瘤均有很强的抗瘤活性，并对表达多药耐药的肿瘤仍然有效。,CPT-11(Irinotecan)：常用方案,IFL方案（Saltz方案）CPT-11 125mg/m2 IV gtt 30-90 min D1,D8,D15,D22;q6w LV 20mg/m2 Ivgtt 2h D1,D8,D15,D22;q6w 5-FU 50
42、0 mg/m2 Bolus IV,D1，D8，D15，D22;q6w,CPT-11(Irinotecan)：常用方案,Douillard方案（CPT-11+AIO方案）CPT-11 80 mg/m2/wk IV gtt,90 min D1 6wks；q7wks LV 500 mg/m2 IV gtt,2h D1 6wks；q7wks 5-FU 2300 mg/m2 IV gtt D1 6wks；q7wks,CPT-11(Irinotecan)：常用方案,FOLFIRI方案（CPT-11+De Gramont方案）CPT-11 150-180mg/m2 IV gtt,30-90 min D1；q
43、2w LV 200 mg/（m2 d）IV gtt 2h D1，D2；q2w 5-FU 400 mg/m2 IV，600mg/m2 CIV D1，D2；q2w,CPT-11(Irinotecan)：常用方案,将CPT-11与De Gramont方案联合，即成为FOLFIRI方案是一大创举，可以明显提高临床疗效，而且其降低毒性。因此，目前多主张CPT-11给药采取双周疗法或每周疗法，保证疗效的同时，减少了严重腹泻的发生，使其安全性提高。,GALGB89803试验,2004年ASCO年会上，Memorial Sloan-Kettering癌症中心的 Saltz等报道:对1 264例完全手术切除的I
44、II期结肠癌患者应用CPT-11辅助化疗的效果进行了研究，随机分配到IFL方案组（CPT-11 125 mg/m2，继以LV 20mg/m2，后予以5-Fu 500 mg/m2 iv，每周一次，连续4周，休息2周，共5周期）或FL组（Roswell Park方案，即 5-Fu 600 mg/m2、LV500mg/m2，每周1次，连续6周，休息2周，共4个周期）。,GALGB89803试验,中位随访期2.6年，与FL方案相比，IFL方案在OS和无进展生存期（PFS）方面没有明显的改善。IFL组治疗相关毒性显著高于FL组，包括中性粒细胞减少和发热。治疗相关的死亡率，在IFL组为2.8%，而FL组仅
45、1.0%（P=0.008），由于IFL方案没有显示出更好的临床受益，作者不推荐用于III期结肠癌患者的辅助化疗。,CPT-11(Irinotecan),GALGB89803研究不仅未能证实IFL与单纯5-FU/LV方案相比在疗效上的优势，反而还引出了该方案的安全性的问题。事实上，由于疗效低和毒性大，即使对于晚期大肠癌患者采用IFL方案已经明显减少，取而代之的是CPT-11与de Gramont方案组成的FOLFIRI方案或CPT-11 每周方案（Weekly regimen）；是否可以将后两种方案用于结肠癌患者的辅助化疗很值得探讨，也正在研究过程中。,PETACC 3试验,2005年5月的AS
46、CO年会上，E.Van Cutsem报告CPT-11用于结肠癌患者的辅助化疗的PETACC 3的研究结果。2000年1月至 2002年4月,3005 II期或III期结肠癌患者(stage II/III:945/2333)，术后随机接受5-FU/LV 或CPT-11 5-FU/LV方案（FOLFIRI方案：CPT-11 180 mg/m2+de Gramont regimen,q2w/IF方案:AIO regimen+CPT-11 80 mg/m2,weekly）辅助化疗6个月。,PETACC 3试验,有2094 例III 期患者随机入组并且应用 LV5FU2 CPT-11化疗。中位随访38
47、个月后。如果仅对期大肠癌进行分析，两组3年DFS无明显差异（63.3%vs 60.4%，P=0.091），3年无复发生存率RFS为66.0%vs 62.2%，P=0.045。,PETACC 3试验,如果将 II/III期患者一起综合分析：两组的3年DFS具有一定的差异（P=0.050）；而通过调整有意义的不平衡因素后，两组的3年DFS和3年无复发生存率均有差异，分别为65.2%vs 60.4%（P=0.021）；67.9%vs 62.5%，（P=0.009）。,PETACC 3试验,两组的 和度毒性分别为骨髓抑制（1%vs 0.3%）、腹泻（11.9%vs 5.6%）、静脉栓塞（7%vs 5%
48、）、感染（2%vs 0.2%）。虽然含CPT-11组发生毒性反应的例数稍多，但是安全性尚好。60天死亡率仅为 0.4%vs 0.2%，而最后治疗30天内死亡率仅仅为 0.9%vs 0.3%。,PETACC 3试验,可以说：经过38个月随访观察，对于III 期结肠癌患者的辅助化疗，CPT-11可以提高LV5FU2 方案的有效性,但是没有达到统计学上显著性差异，而安全谱可以接受。然而，如将 II/III期患者一起分析，CPT-11可以提高LV5FU2方案的有效性,并且达到统计学上的显著差异。,PETACC 3试验,因此，E.Van Cutsem等认为：对于II/期结肠癌手术后的辅助化疗，FOLFI
49、RI方案是又一新的选择。,CPT-11的毒副反应,CPT-11的最常见的副作用有中性粒细胞减少、迟发性腹泻、脱发、乏力、恶心/呕吐以及乙酰胆碱综合征等，但无蓄积性，易于处理。剂量限制性毒性主要是迟发性腹泻和中性粒细胞减少；特别要注意迟发性腹泻（多发生于给药后24小时）可能危及患者生命。,CPT-11的毒性：腹泻,按照NCI-CTC标准每日腹泻4-6次或者夜间腹泻者为级腹泻，每日腹泻7-9次或大便失禁和吸收障碍者为级腹泻，每日腹泻10次以上或有肉眼血便和需静脉补液者为级腹泻。,CPT-11的毒性：腹泻,在单药治疗中，有20%患者发生严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为用药后第5天。在联合治疗中，
50、有13.1%发生严重腹泻。每周治疗方案出现第一次稀便的中位时间为用药后第11天，有个别病例出现伪膜性结肠炎。这种腹泻的原因一方面认为是肠道菌群在CPT-11所致肠道毒性作用发生过程中起到重要作用。,CPT-11的毒性：腹泻,SN-38是CPT-11通过羧酸酯酶催化所产生的一种活性代谢产物，然后由肝UDP-糖苷转移酶催化生成SN38-G。SN38-G是CPT-11的无活性代谢物，随胆汁排泄至十二指肠，然后随粪便排出体外。有研究结果显示，肠道细菌的beta-glucoronidases可将SN38-G重新转变成SN38，而SN38对肠道粘膜产生直接损害；另一方面，小肠中的羧酸酯酶（CE）可直接将C
