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1、新版GMP新增取样附录三的解读第一章 范围第一条本附录适用于药品生产所涉及的物料和产品的取样操作。物料和产品的定义：1物料：指原材料、辅料、包装材料，物料分为生产物料和非生产物料，生产物料指生产用的原材料、辅料和包装材料；非生产物料指用于生产、检验或公用系统中，可能影响产品质量，但是不属于原材料、辅料和包装材料的物料，如检验用各类试剂、消毒剂、过滤器材、润滑油、设备配件工具及一次性鞋套、帽子等生产消耗品。2 产品：包括药品的中间产品、待包装产品和成品第二章原则第二条药品生产过程的取样是指为一特定目的，自某一总体（物料和产品）中抽取样品的操作。取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物料
2、及产品相适应。应有书面的取样规程。取样应使用适当的设备与工具按取样规程操作。第三条应制定有效措施防止取样操作对物料、产品和抽取的样品造成污染，并防止物料、产品和抽取的样品之间发生交叉污染。 说明取样存在污染的风险，正确取样是质量保证系统的一个关键部分。 第四条 取样操作要保证样品的代表性。一般情况下所取样品不得重新放回到原容器中。下载附件 (16.28 KB) 我感觉EU GMP 是在说物料被污染和污染其他物料，而我们的是在说具体怎么做，目的都是一样的。第三章取样设施第五条取样设施应能符合以下要求：1. 取样区的空气洁净度级别应不低于被取样物料的生产环境；2. 预防因敞口操作与其他环境、人员、
3、物料、产品造成的污染及交叉污染；大容器中、散装产品取样应该在仓库中被隔离的、封闭空间进行，以降低容器中残留物质或样本导致的污染风险（比如粉尘）以及交叉污染的风险。有些物质应在特殊的或专用的环境下抽样（比如抽样时应避免环境中的灰尘或微粒对样品的污染，例如气雾剂阀门，激素和青霉素类产品，后面第六条提到。3. 在取样过程中保护取样人员；4. 方便取样操作，便于清洁。中国GMP强调了对人的保护和操作的便利性，EU GMP中无第六条-内酰胺类、性激素类药品、高活性、高毒性、高致敏性药品等特殊性质的药品的物料或产品取样设施，应符合本规范的生产设施要求。中国GMP强调特殊性质药品取样设施的要求。EU GMP
4、无第七条物料取样应尽可能在专用取样间中进行，从生产现场取样的除外。取样间的使用应有记录，按顺序记录各取样区内所取样的所有物料，记录的内容至少应包括取样日期、品名、批号、取样人。取样间是否需要验证？清洁验证该如何做呢？希望待会大家讨论第八条 取样设施的管理应参照本规范生产区域的管理要求，每种物料取样后应进行清洁，并有记录，以防止污染和交叉污染。第四章取样器具第九条取样辅助工具包括：包装开启工具、除尘设备、重新封口包装的材料。必要时，取样前应清洁待取样的包装。第十条各种移液管、小杯、烧杯、长勺、漏斗等可用于取低粘度的液体，应尽可能避免使用玻璃器皿。高粘度的液体可用适宜的惰性材料制成的取样器具。粉末
5、状与粒状固体可用刮铲、勺、取样钎等取样。无菌物料的取样必须在无菌条件下进行。所有的取样工具和器具应采用惰性材料制造，应避免使用玻璃制品。惰性材料包括聚丙烯和不锈钢类器具，玻璃也是一种惰性材料，一般认为它对固体和液体内容物均具有化学稳定性，不会与内容物发生反应，但碱液对玻璃容器有一定影响。另外，玻璃器具易碎，是否也是不被推荐原因。取样器具的分类：固体或半固体不锈钢勺、不锈钢镊子、不锈钢铲、分层式取样器液体玻璃棒、玻璃移液管、液体探测管样品容器培养皿、取样袋、三角瓶、螺旋盖的玻璃光口瓶辅助工具）剪刀、裁剪纸、洗耳球、扎带、封口膜第十一条 所有工具和设备应由惰性材料制成且能保持洁净。使用后应充分清洗
6、，干燥，并存放在清洁的环境里，必要时，使用前用水或适当的溶剂淋洗、干燥。所有工具和设备都必须有书面规定的清洁规程和记录。应证明取样工具的清洁操作规程是充分有效的。无菌取样工具应当进行灭菌或除去热原物质。通过做取样工具清洁操作的适用性验证以证明其有效性。第五章取样人员和防护第十二条 取样人员应经过相应的取样操作培训，并充分掌握所取物料与产品的知识，对于无菌物料及产品的取样人员应进行无菌知识和操作要求的培训，以便能安全、有效地工作。培训应有记录。取样人员指哪些？：QA、QC或者经过培训合格的委托人培训内容：应该包括取样计划、书面取样规程、取样技术和设备、交叉污染的风险不稳定或无菌原料的取样注意事项
7、、目视检查原料、容器和标签的重要性，观察异常和不正常的重要性，安全与健康防护等。2015-2-1 15:01 上传下载附件 (54.99 KB) EU GMP强调培训的延续性，我们也应该注意这个问题。第十三条 取样时应穿着符合相应防护要求的服装，预防污染物料和产品，并预防取样人员因物料和产品受到伤害。中国GMP强调对取样人员的防护第十四条 取样人员对取样时发现的异常现象必须保持警惕。任何可疑迹象均应详细记录在取样记录上。2015-2-1 15:03 上传下载附件 (46.7 KB) 第六章文件第十五条 应有取样的书面操作规程。规程的内容应符合药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百二十二条
8、的要求。至少包含取样方法、所用器具、样品量、分样的方法、存放样品容器的类型和状态、样品容器的标识、取样注意事项（尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项）、贮存条件、取样器具的清洁方法和贮存要求、剩余物料的再包装方式。第十六条 对于物料一般采用简单随机取样原则。对于产品除要考虑随机取样原则外，还要关注在生产过程中的偏差和风险，应抽取可能存在缺陷的产品进行检验。中国GMP明确随机取样原则及最差情况取样第十七条 应填写取样记录，记录中至少应包括品名、批号、规格、总件数、取样件数、取样编号、取样量、分样量、取样地点、取样人、取样日期等内容。明确取样记录细节第十八条 已取样
9、的物料和产品的外包装上应贴上取样标识，标明取样量、取样人和取样日期。第十九条 样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息。 第七章取样操作第二十条 取样操作的一般原则被抽检的物料与产品是均匀的，且来源可靠，应按批取样。若总件数为n，则当n3时，每件取样；当3n300时，按根号N1件随机取样；当n300时，按根号/2+1件随机取样。第二十一条一般原辅料的取样若一次接收的同一批号原辅料是均匀的，则可从此批原辅料的任一部分进行取样。若原辅料不具有物理均匀性，则需要使用特殊的取样方法取出有代表性的样品。可以根据原辅料的性质，采用经过验证的措施，在取样前，恢复原
10、辅料的均匀性。例如，分层的液体可以通过搅拌解决均匀性问题；液体中的沉淀可以通过温和的升温和搅动溶解。第二十二条无菌物料的取样无菌物料的取样应充分考虑取样对于物料的影响，取样过程应严格遵循无菌操作的要求进行，取样人员应进行严格的培训，取样件数可按照中华人民共和国药典附录无菌检查法中批出厂产品最少检验数量的要求计算。在对供应商充分评估的基础上，可要求供应商在分装时每件留取适当数量的样品置于与物料包装材质相同的小容器中，标识清楚，并置于同一外包装中，方便物料接收方进行定性鉴别，以减少取样对物料污染的风险。这里提到了单独包装检验用样品（side sample）的使用，EU GMP中未提到。第二十三条血
11、浆的取样操作应按照中华人民共和国药典三部“血液制品原料血浆管理规程”的要求对每袋血浆进行取样检验。第二十四条中药材、中药饮片的取样人员应经中药材鉴定培训，以便在取样时能发现可能存在的质量问题，药材的取样操作应按照中华人民共和国药典一部附录中药材取样法的要求进行，在取样时应充分考虑中药材的不均一性。确定培训要求和取样操作依据第二十五条工艺用水取样操作应与正常生产操作一致，取样后应及时进行检验，以防止质量发生变化。2015-2-1 17:29 上传下载附件 (230.89 KB) 2015-2-1 17:29 上传下载附件 (224.9 KB) 2015-2-1 17:29 上传下载附件 (75.
12、87 KB) 第二十六条为避免印刷包装材料取样时存在混淆的风险，每次只能对一种印刷包装材料取样，所取印刷包装材料的样品不能再放回原包装中。样品必须有足够的保护措施和标识，以防混淆或破损。第二十七条应考虑到一次接收的内包装材料与药品直接接触的不均匀性，因此，至少要采用随机取样方法，以发现可能存在的缺陷。取样件数可参考GB/T2828.1（ISO2859-1）计数抽样检验程序第1部分：按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划的要求计算取样。内包材取样考虑样品的污染。第二十八条中间产品的取样应能够及时准确反应生产情况，在线取样时应充分考虑工艺和设备对样品的影响，选择相应的生产时段和取样位置进行取
13、样操作；非在线取样，取样件数可按照本附录第二十条的要求进行计算取样。明确中间品的取样件数2015-2-1 17:30 上传下载附件 (237.46 KB) 第二十九条成品的取样应考虑生产过程中的偏差和风险。对于无菌检查样品的取样，取样件数应按照本规范无菌药品附录第八十条的规定，结合中华人民共和国药典附录无菌检查法中批出厂产品最少检验数量的要求计算。2015-2-1 17:30 上传下载附件 (135.56 KB) 2015-2-1 17:30 上传下载附件 (141.79 KB) 第三十条放射性药品的取样操作可根据产品的实际情况进行，并采取相应的防护措施。第三十一条 物料和产品标准中有特定取样
14、要求的，应按标准要求执行。对包装材料、工艺用水等，按具体情况制定取样操作原则。第三十二条取样后应分别进行样品的外观检查，必要时进行鉴别检查。若每个样品的结果一致，则可将其合并为一份样品，并分装为检验样品、留样样品，检验样品作为实验室全检样品。第三十三条取样数量应能够满足药品生产质量管理规范（2010年修订）中检验及留样的要求。第八章样品的容器、转移和贮存第三十四条样品的容器应能够防止受到环境、微生物、热原等污染，容器应避免与样品发生反应、吸附或引起污染，并根据样品的贮存要求，能避光、隔绝空气与水份，防止样品出现较原包装更易降解、潮解、吸湿、挥发等情况。样品容器一般应密封，最好有防止随意开启的装
15、置。容器密封、防盗。液体样本用具有惰性密封盖的螺口盖密封，防止内容物的挥发。对光敏感的物质应使用棕色玻璃容器或金属箔或深色纸包裹的无色玻璃容器。顶部空间应减少到最小以降低可能的样本降解。片剂或颗粒等固体药物制剂，可以将药品完全充满容器或者用适当的物质填充剩余的空间。第三十五条 取样后应及时转移，其转移过程应能防止污染，不得影响样品质量。 第三十六条 实验室应有样品贮存的区域和相应的设备。样品的贮存条件应与相应的物料与产品的贮存条件一致。应提前了解样品的性质，并根据性质采取相应的存放条件，且存放时间不宜过长。例如，区分有毒无毒样品的存放；高活性和低活性物质的存放。留样样品似乎没有明确阐明如何保存
16、，是否因这只是取样规程？最后样品的贮存区域以及单独取样间是否经过验证。之前的版本2013 中有留样这一章，2010版GMP中第225条有留样的规定，对留样量仅仅提到物料的留样量应当至少满足鉴别的需要。2015-2-1 17:30 上传下载附件 (265.46 KB) 2015-2-1 17:31 上传下载附件 (292.62 KB) 第九章 术 语第三十七条 下列术语含义是：（一）简单随机取样从包含N个抽样单元的总体中按不放回抽样抽取n个单元，若任何n个单元被抽出的概率都相等，也即等于1/（Nn），则称这种取样方法为简单随机取样。注：简单随机抽样可以用以下的逐个抽取单元的方法进行；第一个样本单元从总体中所有N个抽样单元中随机抽取，第二个样本单元从剩下的N-1个抽样单元中随机抽取，以次类推。（二）具有代表性的样品根据一个抽样方案，该方案可以确保抽取的样品按比例地代表同一批次总体的不同部分或一个非均匀样品总体的不同属性，这样的样品就是具有代表性的样品。（三）样品取自一个批并且提供有关该批的信息的一个或一组物料或产品。
