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1、贯穿ACS治疗全领域依诺肝素(克赛)ACS患者中的应用,急性冠脉综合症的治疗,3,抗凝治疗是ACS治疗的重要环节,2012 ACCP 9指南2011 ACCF/AHA UA/STEMI指南2011 ACCF/AHA/SCAI PCI指南2011 ESC NSTE-ACS指南2010 ESC血运重建指南2010 中国STEMI诊断和治疗指南2009 经皮冠状动脉介入治疗指南2009 STEMI溶栓治疗中国专家共识2009 ACC/AHA STEMI指南更新2008 ESC STEMI指南,抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着重要作用有助于促进和维持冠脉再灌注限制心肌梗死进展，加强心肌恢复和降
2、低事件再发可能,不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究,临床信心来自于循证证据,提纲,UA/NSTEMI患者如何选择最佳抗凝药物 经典的 ESSENCE 与 TIMI 11B与GP IIb/IIIa受体拮抗剂的联合应用 ACUTE II 与 INTERACTPCI术中取代普通肝素 STEEPLE无论是溶栓还是PCI（择期 STEMI）STEMI抗凝治疗的基石 ExTRACT-TIMI25直接PCI术中与术后抗凝的难题 PCI围术期优化抗凝策略 ATOLL,三联临床终点事件:死亡，心梗或再发心绞痛,Cohen M,et al.N Engl J Med 1997
3、;337:447-52,ESSENCE研究显示，依诺肝素显著降低UA/NSTEMI患者第14天和30天时的三联终点事件的风险，且不增加大出血,Fox KAA.Heart 1998;82:I12-I14,ESSENCE研究随访一年时，与普通肝素相比，依诺肝素仍使三联终点事件的相对风险下降10,三联终点：死亡/心梗/急诊再次血运重建,Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-1601,TIMI-11B研究显示，依诺肝素的疗效在急性期（48小时）即已显现,与UFH相比，8天和14天时依诺肝素组仍显著降低死亡/心梗/急诊血运重建的三联终点风险,Antman E
4、M,et al.Circulation 1999;100:1593-1601,TESSMA 荟萃分析TIMI-11B/ESSENCE 1年期随访,Antman EM,et al.Eur Heart J.2002;23:308.,提纲,UA/NSTEMI患者如何选择最佳抗凝药物 经典的 ESSENCE 与 TIMI 11B与GP IIb/IIIa受体拮抗剂的联合应用 ACUTE II 与 INTERACTPCI术中取代普通肝素 STEEPLE无论是溶栓还是PCI STEMI抗凝治疗的基石 ExTRACT-TIMI25直接PCI术中与术后抗凝的难题 PCI围术期优化抗凝策略 ATOLL,常规口服抗
5、血小板 GP IIb/IIIa拮抗剂 依诺肝素联合治疗,ACUTE II研究显示，与替罗非班+阿司匹林联用，依诺肝素TIMI 出血事件和UFH相当,TIMI大出血小出血,TIMI大出血,TIMI大出血小出血不明部位出血,替罗非班+依诺肝素(n=315),替罗非班+普通肝素(n=210),Am Heart J 2002;144:470-7,Am Heart J 2002;144:470-7,依诺肝素与替罗非班+阿司匹林联用，显著减少再入院率和难治性缺血,替罗非班+依诺肝素(n=315),替罗非班+普通肝素(n=210),0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,0,5,10,1
6、5,20,25,30,随机后时间（天）,无事件存活率,0.909,Log Rankp=0.0282,0.954,Goodman et al Circulation 2003;107:238-244,30天时死亡心梗,INTERACT 研究则显示，联合依替巴肽治疗，30天时依诺肝素比UFH明显降低死亡心梗风险,*非CABG相关的大出血,依诺肝素与依替巴肽联用的大出血风险显著低于普通肝素组,Goodman SG et al.Circulation 2003;107:23844,提纲,UA/NSTEMI患者如何选择最佳抗凝药物 经典的 ESSENCE 与 TIMI 11B与GP IIb/IIIa受体
7、拮抗剂的联合应用 ACUTE II 与 INTERACTPCI术中取代普通肝素 STEEPLE无论是溶栓还是PCI STEMI抗凝治疗的基石 ExTRACT-TIMI25直接PCI术中与术后抗凝的难题 PCI围术期优化抗凝策略 ATOLL,STEEPLE研究设计,ACT=活化凝血时间;CABG=冠状动脉旁路移植术;GP=糖蛋白;UFH=普通肝素.,Montalescot G,et al.N Engl J Med 2006;355:1006-17,主要研究终点：与普通肝素相比,依诺肝素显著降低大出血相对风险57%,依诺肝素 0.5 mg/kg(n=1,070),依诺肝素 0.75 mg/kg(n
8、=1,228),UFH(n=1,230),Montalescot G,et al.N Engl J Med 2006;355:1006-17,依诺肝素组抗凝血水平达标的病人比例是普通肝素组的4倍,使用了GP IIb/IIIa 拮抗剂时，ACT的目标=200-300秒 活化凝血时间;；未使用 GP IIb/IIIa拮抗剂时,ACT的目标是300-350 秒 活化凝血时间;抗Xa活性=0.5-1.8 IU,Montalescot G,et al.N Engl J Med 2006;355:1006-17,提纲,UA/NSTEMI患者如何选择最佳抗凝药物 经典的 ESSENCE 与 TIMI 11B
9、与GP IIb/IIIa受体拮抗剂的联合应用 ACUTE II 与 INTERACTPCI术中取代普通肝素 STEEPLE无论是溶栓还是PCI STEMI抗凝治疗的基石 ExTRACT-TIMI25直接PCI术中与术后抗凝的难题 PCI围术期优化抗凝策略 ATOLL,22,Antman EM,et al.N Engl J Med.2006;354:1477.,ExTRACT-TIMI 25 研究设计,23,Antman EM,et al.N Engl J Med.2006;354:1477.,Extract-TIMI 25研究显示，依诺肝素显著降低死亡非致命性心梗的相对风险达17,24,依诺肝
10、素主要通过预防再梗死来改善临床预后,与普通肝素相比，依诺肝素组并不是能更早地使梗死冠脉再通，不过，依诺肝素确实与早期ST段恢复患者中死亡/心梗的发生率显著下降相关因此看来，依诺肝素主要是通过预防再梗死，而非通过促使梗死冠脉更早再通来改善临床预后（溶栓）,25,死亡再发心梗,Eur Heart J.2010 Sep;31(17):2097-102,死亡心梗致残性卒中,1年时，无论是抗缺血疗效还是临床净获益，依诺肝素的优势仍显著优于普通肝素（N=20,275）,在STEMI患者中，28天的依诺肝素抗凝治疗也可带来1年期的保护,26,PCI-ExTRACT 亚组研究,临床工作中，大部分STEMI患者
11、均接受PCI治疗。依诺肝素在PCI治疗中的获益如何？,J Am Coll Cardiol 2007;49:223846,27,两组患者的基线水平、其它治疗措施均完全一致两组患者中均没有不同抗凝药物的交叉应用,J Am Coll Cardiol 2007;49:223846,在接受PCI术的患者中，与普通肝素相比，依诺肝素显著降低死亡和再发心梗的风险达23,28,事件依诺肝素普通肝素 比值比P值 n=2,236 n=2,375TIMI 严重出血1.41.60.87(0.55-1.39)0.561TIMI轻度出血3.32.41.34(0.95-1.88)0.093TIMI严重出血或 4.6 4.0
12、 1.15(0.88-1.51)0.310 轻度出血颅内出血 0.20.40.42(0.13-1.35)0.182 卒中0.30.90.30(0.12-0.75)0.006,J Am Coll Cardiol 2007;49:223846,安全性：与普通肝素相比，依诺肝素未增加PCI患者的出血风险，且卒中的发生率显著降低,提纲,UA/NSTEMI患者如何选择最佳抗凝药物 经典的 ESSENCE 与 TIMI 11B与GP IIb/IIIa受体拮抗剂的联合应用 ACUTE II 与 INTERACTPCI术中取代普通肝素 STEEPLE无论是溶栓还是PCI STEMI抗凝治疗的基石 ExTRAC
13、T-TIMI25直接PCI术中与术后抗凝的难题 PCI围术期优化抗凝策略 ATOLL,30,STEMI患者行直接PCI术的抗凝困惑,STEMI患者接受直接PCI术，其抗凝治疗缺乏大规模的循证证据依诺肝素Extract-TIMI 25研究的PCI亚组，进行的手术为择期PCI。OASIS-6研究的直接PCI亚组中，与普通肝素相比，磺达肝癸钠未能减少死亡与再梗，且增加了手术并发症风险（无论是否应用普通肝素）。HORIZONS-AMI研究中，比伐卢定虽能显著降低30天的大出血与死亡率，但也增加了24h内支架内血栓的风险。,Gibson CM,et al.J Am Coll Cardiol 2007;4
14、9:223846.Yusuf S,et al.JAMA 2006;295:151930.Stone GW,et al.N Engl J Med 2008;358:221830.,31,PCI术后是否需要抗凝也一直存有争议,既往的临床研究中，均未评估PCI术后的抗凝治疗。ACC/AHA指南：“如为简单病变，PCI术后停用抗凝”，但指南中未对简单病变作出定义。,ATOLL研究（2011年8月 Lancet）首个在接受直接PCI术的STEMI患者中对两种肝素进行头对头比较的临床研究，且抗凝治疗持续至PCI术后,32,ATOLL 研究设计,Gilles Montalescot,et al.Lancet
15、 2011;378:693703.,33,基线情况,尽早随机化，反映真实世界人群情况（包括休克、心脏骤停患者）入组前均未用抗凝治疗与溶栓治疗抗血小板治疗与真实世界相符，多数患者为双联甚至三联抗血小板治疗抗凝治疗包括术后应用,Gilles Montalescot,et al.Lancet 2011;378:693703.,34,依诺肝素比普通肝素显著降低三联缺血事件（死亡/复发心梗/ACS急诊血运重建术）的相对风险达41,Gilles Montalescot,et al.Lancet 2011;378:693703.,35,术中应用依诺肝素不增加手术并发症的发生，且导管内血栓罕见,Gilles
16、Montalescot,et al.Lancet 2011;378:693703.,36,安全性终点：无论何种出血定义，依诺肝素均不增加出血风险,Gilles Montalescot,et al.Lancet 2011;378:693703.,37,ATOLL研究为接受直接PCI的STEMI患者术中及术后应用抗凝治疗提供了疗效与安全性证据，使得抗凝治疗的循证证据贯穿PCI术的全程。在标准血小板治疗基础上，依诺肝素可进一步显著降低严重缺血事件；安全性良好，且有降低死亡率的趋势。,ATOLL研究的结论,荟萃分析结果,38,Petersen,et al.JAMA 2004;292:8996.,UA/
17、NSTEMI六项研究的荟萃分析表明：依诺肝素疗效显著优于普通肝素，且不增加大出血风险,40,荟萃分析多项临床研究（27,000例患者）的有效性和安全性，在STEMI患者中，依诺肝素的临床净获益显著优于普通肝素,死亡/心梗再发/严重出血,Eur Heart J.2007 Sep;28(17):2077-86.,23项研究，30 966例患者的荟萃分析显示，与普通肝素相比，依诺肝素显著降低PCI患者的死亡率34%，降低心梗并发症25%，降低大出血风险20%。,41,BMJ 2012;344:e553,2012年PCI患者的最新荟萃分析,应用抗凝药物前应考虑的因素：结合具体情况全面评价,低风险:依诺
18、肝素、普通肝素、比伐卢定中风险:依诺肝素、比伐卢定、普通肝素高风险:依诺肝素、戊糖、比伐卢定？,低风险:依诺肝素、普通肝素、比伐卢定中风险:比伐卢定、戊糖、普通肝素高风险:比伐卢定、戊糖、普通肝素,是否为老年患者？,肾功能正常:依诺肝素、比伐卢定、戊糖、普通肝素伴慢性肾病:比伐卢定、普通肝素,依诺肝素、普通肝素、戊糖？比伐卢定？,依诺肝素、比伐卢定、戊糖,快速:比伐卢定、普通肝素早期:依诺肝素、普通肝素、比伐卢定？延期:依诺肝素,PCI:依诺肝素、比伐卢定、普通肝素CABG:普通肝素药物治疗:依诺肝素、戊糖、比伐卢定？,Courtesy Dr.Sunil Rao,DCRI,SYNETGE,SYNERGY（PCI手术）比较依诺肝素和普通肝素在UA/NSTEMI高危患者早期介入治疗中的作用,总结,无论是NSTE-ACS还是STEMI无论是保守、溶栓还是PCI从急诊科到导管室从术前、术中到术后所有证据都显示，在ACS治疗中，依诺肝素都是一线的抗凝药物。,
