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1、非甾体抗炎药的发展与使用,抗风湿病的目的用药原则非甾体抗炎止痛药,抗风湿的目的,阻止病情发展缓解疼痛改善功能提高生活质量延长生命治愈疾病,治疗分类,特异性治疗症状性治疗改变病情治疗预防性治疗,影响药物治疗的因素,治疗时机病原菌疾病亚型民族个体差异不同方案,用药原则,付出：效益（cost/benefit ratio）经济，副作用：疗效药理作用，不良反应,非甾体抗炎止痛药,nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs,发展历史作用机制分类主要不良反应对策和使用,适应症,抗风湿作用 急慢性关节炎 软组织疼痛镇痛作用退热作用,NSAIDs发展简史,1860年
2、Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果 1863年 水杨酸合成1899年 阿司匹林上市1960年 上百种的NSAIDs(消炎镇痛药)逐步发展和上市1971年 John Vane提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合 成酶的学说1991-1995年 环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX 概念形成近年来 COX-2抑制剂在临床上应用推动了这一重要概念的进展2002年 发现COX-3,使用情况,世界范围使用最广泛的一类处方药 美国1 700万人日常用药 7 300万张处方/年 英国2 300万张处方/年,1 200万张用于60岁者 英国、澳大利亚：20%的住院
3、病人用NSAIDs 3 000万人/天，60岁占 40%5亿/年,我国风湿性疾病的概况,患病率 RA 国内：0.32%0.36%国外：0.4%AS 0.26%1%2%OA（60岁）44.3%（汕头），42.0%（上海）60%（国外）其他疾病：痛风，RS，PSA，SLE,COX的进展 20世纪90年代初：COX包括COX1及COX2,NSAIDs发展 第一代 阿司匹林 保泰松 吲哚美辛 第二代 20世纪60/70年代：布洛芬 双氯芬酸 美洛昔康 尼美舒利 前体药：乐松 罗丁 第三代 20世纪90年代末 SCI,90年代中期：开发特异性COX-2抑制剂（SCI）1999年 第一代SCI上市 赛来昔
4、布（西乐葆）罗非昔布（万洛）,COX分类、功能及与NSAIDs的关系,COX,COX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等,COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用,COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关,Williams CS et al.Am J Physiol,1996;270(1):G393G400 Williams CS et al.Gastroenterology,1996;111(4):11341140Sano H et al.Cancer Re
5、s,1995;55(17):37853789 Jan M Schwab et al.Lancet,2003,361:981-982,非甾体抗炎药的种类,常用于治疗关节炎的NSAIDs,常用于治疗关节炎的NSAIDs,分类,英文,每日总剂量（mg),每次剂量（mg),半衰期（h),次/d,非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 241000-2000 1000 1-2 息康类 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide2-5 400 100-200 2 昔布类 塞来昔
6、布 celecoxib 11200-400 100-200 1-2,NSAIDs的不良反应,胃肠道肾毒性凝血障碍其他:肝功能 过敏 心脑血管,胃肠道不良反应,NSAID相关胃肠道不良反应发生率及死亡率*,年估计数(患者人数与比例)服用NSAIDs诊断 患者人数 住院 死亡 死亡率骨关节炎(OA)8,000,000 56,000 8800 0.1%类风湿关节炎 2,000,000 30,000 4400 0.2%可能类风湿关节炎*3,000,000 21,000 3300 0.1%合计 13,000,000 107,000 16,500 0.1%,*社区医生诊断，而非风湿病专科医生诊断*Adap
7、ted from Singh G Am J Med 1998;105(suppl 1B):31S-38S.,美国因NSAIDs诱发胃肠道损伤而死亡人数每年达16,500,Singh G.and Ramey D.J.Rheum.1998,25(suppl);8-16,对策和使用,对 策,肠溶片前体药改变给药途径餐后直立位服药合用其他药物理论上解决,目前SCI的问题,COX-1不仅是基础酶也是诱导酶1.在RA滑膜及体外培养的滑膜细胞可测出COX-1 和COX-2 2.敲除COX-1基因鼠对花生四烯酸的炎症反应轻，不出现任何胃肠道生理学异常及肉眼和镜下可见的胃肠损伤,肾毒性对凝血功能的影响肝功能受损
8、过敏,NSAIDs的心脑血管意外,NSAIDs的使用原则,个体化 年龄 身体状况 其他药物使用情况避免联合使用NSAIDs避免长期使用 严格控制剂量 疗效不好及时换药严格掌握适应证,兼备Rx疗效 OTC安全 唯一NSAIDs,芬必得快速有效缓解疼痛,芬必得胃肠道安全性出色,FDA the food&Drug letter Dec.20,2002关于我国实施处方药与非处方药分类管理若干意见的通知,OTC 药物安全性的代码,OTC 药物定义和特点,OTC(over the counter drug,非处方药)是指不需要医生处方，消费者可直接从药店购买的药物,FDA提出处方药转换成OTC时,该药物应
9、具备的特点:,疗效确切,没有明显的副作用,不会引起药物依赖性,不在体内蓄积,不会导致耐药性或抗药性,患者能针对其疾病状况安全地进行自我诊疗,我国对处方药和非处方药分类管理意见的通知中也提到了OTC药物特点是:,使用安全,疗效确切,质量稳定,应用方便,布洛芬属于三个级别中最安全和有效的A级药物，因此是安全和有效的OTC药物,FDA data on file,FDA认可布洛芬是安全和有效的OTC药物,FDA根据OTC药物活性成分及其组成将所有OTC药物分为三个级别:,A级:被认为是安全和有效的(GRASE),B级:认为其安全和有效性较差于A类,C级:其安全性和有效性差于A类和B类,且需要更多的数据
10、证实,由于布洛芬具有良好的安全性,布洛芬-经典的OTC药物,安全备至,J Clin Pharmacol.1992 Apr;32(4):317-23,1983年英国批准布洛芬为OTC药物,1984年美国也批准布洛芬为OTC药物,布洛芬快速、有效缓解疼痛,时间（分）,有临床意义疼痛缓解的患者比例,安慰剂,扑热息痛,布洛芬,在紧张性头痛治疗中，布洛芬服药至有临床意义的头痛缓解中位时间明显短于扑热息痛,IJCP Supplement 135 April 2003:13-7,布洛芬缓解疼痛的起效时间明显短于扑热息痛,疼痛缓解中位时间,%,布洛芬有效缓解关节炎患者的疼痛,Ann Rheum Dis 200
11、4;63:1028-1034,关节炎患者使用布洛芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度（VAS评分）的降低程度明显大于扑热息痛组,时间（天）,疼痛强度（mm）,*P0.05,*P0.005,布洛芬对关节炎具有较好的疗效,P=0.001,经过2周的治疗，关节炎患者将布洛芬疗效评定为极好或好的比例明显高于扑热息痛,整体疗效,Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034,Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034,%,关节炎药物的胃肠道安全性至关重要,服用NSAIDs的骨关节炎患者以老年人居多,Hawkey et al 2000,骨关节炎患者NSAIDs处方量
12、随着年龄的增长而增加老年患者比例高于中青年患者,而老年人胃肠耐受性通常较差使用药物的胃肠安全性尤为重要,年龄,骨关节炎患者NSAIDs处方量百分比,%,Aliment Pharmcol Ther 2000;14:177-185,关节炎患者胃肠道反应严重影响其生活质量(QOL),症状,最严重,关节炎患者,关节炎患者更容易出现严重的胃肠道症状，特别是消化不良和腹痛,J Rheumatol.2000 Jun;27(6):1373-8,*根据胃肠道症状计分系统判定,最轻微,总体胃肠道严重度,布洛芬胃肠道安全性出色的NSAIDs,荟萃分析证实布洛芬在NSAIDs中胃肠道毒性低,以布洛芬为参考比较各种NS
13、AIDs药物的胃肠道毒性相对危险度（共12项研究）,David Henry.Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs:results of a collaborative meta-analysis.BMJ 1996;312:1563-1566,布洛芬引发出血性溃疡的风险小,NSAIDS,类药物引发出血性溃疡的风险比较,OR值,Langman MJ,et al.Lancet.1994;343:1075-78,布洛芬良好的心
14、血管安全性,布洛芬引发心肌梗死的风险最小,心肌梗死的比值,对1,394,764至少服用过1种NSAIDs患者进行病例对照研究;结果显示，不同的非选择性NSAIDs与心肌梗死的相关性不同,Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):61,布洛芬整体耐受性好,在一项随机、双盲的PAIN研究中,对8677例患者比较布洛芬、阿司匹林、扑热息痛在治疗急性疼痛中的耐受性,结果表明服用布洛芬的患者将其评为优秀或者好的比例最高,布洛芬整体耐受性优良,评价药物为优 或好的患者比例,74.2%,68.6%,69.2%,IJCP Supplement 135 April 2003:28-31,%,谢 谢,
