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1、移植受者CMV感染现状,Fishman JA 2007 WTC,CMV依然是移植后最重要的致病微生物75以上的实体器官移植受者会新发CMV感染，或潜在CMV再次激活CMV感染虽然目前可以治疗，但若防治不当，会使移植受者并发症增加和死亡率增加，并伴随移植物和患者的存活率下降无症状或轻度有症状的CMV病毒血症更加普遍，若实验室检测不完善，容易漏诊，进而导致CMV感染的间接危害,发生CMV感染的危险因素1,供者/受者的不同CMV血清学配型是发生CMV感染的重要因素之一,高危、中危移植受者有必要进行CMV病预防来最大程度避免CMV感染带来的间接危害,American Journal of Transp
2、lantation 2004;4(Suppl.10):5158,发生CMV感染的危险因素2,由于异体抗原刺激、全身性免疫抑制和包括TNF在内的细胞因子的释放，对接受以下药物诱导或逆转排斥治疗的患者，需进行CMV感染的预防单克隆抗淋巴细胞抗体多克隆抗淋巴细胞抗体,英格兰移植学会（British Transplantation Society）2004年第2版,判断受者CMV血清型的方法,血清学方法：IgG，该方法检测患者既往发生CMV感染的情况，是判断患者是否高危，是否需要预防的标准；PP65和CMV DNA等检测都是监测CMV复制情况，一旦检测阳性则说明已经发生CMV感染，此时再给予药物干预就
3、不能成为称之为预防，只能是优先治疗（Pre-emptive）优先治疗并不能避免CMV感染对移植物和患者长期存活的影响以及对其它机会性感染发生的影响,American Journal of Transplantation 2004;4(Suppl.10):5158,为何有了抗体还会再次感染CMV？,高危受者（D+/R-)因外源性CMV侵入而导致首发CMV感染，对受者的直接和间接危害最大；中危受者（R+）既往感染过CMV，产生抗体后，CMV在体内潜伏移植时由于体内应激作用，易激活潜伏的CMV移植后使用免疫抑制剂使人体免疫机能下降，抗体产生下降，无法中和被激活的CMV移植患者非健康人,CMV感染对移
4、植受者的直接影响,CMV感染的公认“直接影响”即CMV病，表现为CMV综合征或组织侵润性疾病CMV综合征表现为发热、厌食和全身不适等类流感症状或类单核细胞增多症常见白细胞减少和血小板减少组织侵润性疾病表现为肺炎、胃肠疾病、肝炎或视网膜炎等终末器官疾病致死性很高，需要延长抗病毒治疗,Sia IG et al.J Infect Dis 2000:181;717,CMV感染的间接影响,不需要很高的病毒载量，实验室检测可能会漏诊发生间接影响的危险因素 低水平的CMV复制（无症状病毒血症）可以导致CMV病的高水平的CMV复制预防(Prophylaxis)治疗可以降低CMV的间接影响,Paya CV.Tr
5、anspl Infect Dis.1999:1(Suppl.1):8Rubin RH.Tranpl Infect Dis.1999:1(Suppl.1):3,发生CMV病的受者出现真菌感染的几率显著增加,Marie J等研究显示，发生CMV病的移植受者有36在1年内出现侵袭性真菌感染，而没有发生CMV病的患者仅有8出现侵袭性感染（P0.001）,移植后时间（天）,发生侵袭性真菌感染比例,P0.001,未发生CMV病,发生CMV病,Marie J et al.American Journal of Medicine.1997.103:106,预防CMV感染对真菌等机会性感染的影响,安慰剂/无治疗
6、,单纯疱疹/带状疱疹,细菌感染,原虫感染,相对危险度,Hodson EM et al.,0.49,-51%,真菌/细菌感染,预防CMV感染可以降低其它感染的几率,CMV本身是一种免疫调节因子，是肝移植、肾移植和心脏移植等实体器官移植受者发展为其它全身性感染的独立危险因素；对CMV感染采取预防治疗，可以显著降低细菌、真菌和其它疱疹病毒感染的发生率，大大减少了治疗这些感染的费用；而优先治疗（Pre-emptive）则没有此种作用；国际上预防CMV感染的主要方案主要为：移植后10天内口服缬更昔洛韦（万赛维）900 mg qd直到移植后100天（A级）,Rola NH et al.Clinical I
7、nfectious Diseases 1998;26:753Guidelines.British Transplantation Society.2004 2nd edition.,CMV感染和CMV病对急排的危险性(无CMV预防措施时),Variable,CMV infection,CMV disease,Donor age,HLA-A，B mismatch,HLA-DR 1 mismatch,HLA-DR 2 mismatch,PRA positively,Risk Ratio,1.60,2.50,1.02,2.90,1.90,4.00,2.40,95%CI,1.102.50,1.205.
8、10,1.011.02,1.405.80,1.402.50,2.506.40,1.503.90,p value,0.02,0.01,0.001,0.004,0.001,0.001,0.001,Sagedal et al.,n=451,预防期间,活检证实的未急排发生率,安慰剂,缬阿昔洛韦,p=0.001,移植后时间（d）,0,30,60,90,120,150,180,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,Lowance D et al.,CMV感染预防治疗减少移植受者急排发生,术后40天左右就能表现出显著的差异（p0.05）,CMV感染增加急性排
9、斥发生的机制,可能与病毒本身，或预防治疗带来的免疫抑制剂用量减少有关，也可能与病毒感染引发的器官移植受者强烈的免疫反应有关CMV增加血管内皮细胞、肾小管上皮细胞和T淋巴细胞的MHC（组织相容复合物）的表达，还可增加APC（抗原递呈细胞）的免疫共调节因子的表达 CMV感染也可导致细胞因子如具有趋化作用的IL-8、具有免疫调节作用的 IFN（干扰素）和IL-2（白细胞介素-2）等的产生这些与免疫有关的细胞因子在器官移植受者的急性排斥反应中发挥重要作用,2007 ATC abstract,CMV感染和慢性排斥发生的关系,Solez et al.,发生慢性排斥患者中28发生了CMV感染；而正常患者中仅
10、有12发生CMV感染，两者有显著差异（p=0.038）,CMV感染增加慢性排斥发生的机制,CMV感染促发的受者机体的免疫反应CMV感染可诱导MHC抗原以及黏附分子的表达，继而激活细胞毒T淋巴细胞，诱导免疫因子如IFN的产生和释放，通过引发免疫级联反应中的多个环节，如内皮细胞黏附分子的表达、炎性细胞的浸润、血管平滑肌细胞的增殖反应等，最终导致慢性排斥反应的产生 病毒自身对肝胆等移植器官的直接损害作用CMV可引起器官局部的持续性炎症反应，从而引起肝胆系统的损伤CMV在肝胆系统中持续存在可以导致INF-的产生增加，而INF-作为重要的免疫调节因子在慢性排斥反应的发生发展中起着重要作用,CMV对移植受
11、者糖耐量的影响,CMV病会增加PTDM 的发生风险，其机制与CMV病导致机体胰岛素抵抗和胰岛细胞功能障碍有关J.Hjelmeseath的糖耐量试验以及胰岛素释放试验研究共124例移植后受者纳入研究 61例（49%）无症状性CMV感染为试验组63例（51%）无CMV感染为对照组,J.Hjelmesaeth,S.Sagedal.,0,5,10,15,20,25,30,无症状CMV感染,无CMV感染,PTDM 患者(%),p=0.003,16/61,4/636%,26%,无症状CMV病毒血症患者发生PTDM显著增加,Hjelmesaeth J et al.,CMV感染增加移植受者PTDM发生的机制,
12、J.Hjelmeseath研究表明CMV感染的确是PTDM发生重要的、独立的影响因素CMV感染可引起胰岛素分泌障碍，是发生PTDM的机理之一，具体的分子机理尚不甚清楚，但细胞受损是重要原因 肾移植患者中，CMV感染可以增加TNF（肿瘤坏死因子）系统的活性，而体外实验证明，TNF可影响胰岛细胞的功能，可降低机体对胰岛素的敏感性，进而促使移植受者发生PTDM,J.Hjelmesaeth,S.Sagedal.,CMV感染对移植肾长期功能的影响,持续性CMV感染，则肾脏存活以及肾脏的功能都会下降，与移植肾没有感染CMV的情况相比，影响显著(分别为p=0.041,p=0.007)1CAN的患者发生CMV
13、病的比例更高，具有显著差异(52%vs.5%,p=0.012)2,1 Helanter I et al.2 Folkmane I et al.,移植失败为：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡,丙肝移植受者移植失败的发生率,Burak et al.,p0.002,移植物存活与CMV疾病的关系,Giral et al.,p0.01,移植物存活率(%),时间（月）,小结 CMV感染间接影响,机会性感染急,慢性排斥心血管死亡PTDM移植物/患者存活,CMV感染可导致的间接影响,全球抗CMV疾病策略趋势,全球移植领域CMV疾病的防治策略从防止CMV病对终末器官的侵袭，进展为避免CMV感染对患者的间接影响大
14、多数移植中心均倾向于普遍预防和优先治疗口服更昔洛韦和缬更昔洛韦预防1，2（所有中高危移植受者）抗原血症或CMV DNA检测发现CMV早期感染后采用更昔洛韦的优先治疗2，3两种不同策略的临床受益仍有争论4，5,Goodrich JM et al.2.Ljungman P.3.Crumpacker CS.4.Emery VC.5.Hart GD,Paya CV,CMV疾病优先治疗（Pre-emptive）策略,优先治疗的定义：对移植受者采用实验室方法定期监测CMV复制情况，一旦出现病毒血症，但尚未出现侵袭性CMV疾病时，给予抗CMV药物治疗,Fishman JA et al,+,_,+,+,+,+
15、,_,_,_,+,+,_,0,4,8,12 周,CMV 病,CMV检测,优先治疗策略的优点,优点：可降低患者的直接药物费用避免预防性药物使用带来的额外不良反应可减少长期预防药物所致的CMV耐药株产生对于低危(D-/R-)受者适合,优先治疗策略的缺点和不足,检测结果有延迟，或技术问题，可能延误CMV疾病治疗CMV 诊断的可靠性，各实验室间差别较大Jutta K.Preiksaitis 等对 19个US，12 Canadian and 2 European labs 有关CMVDNA定量作了对照比较病毒拷贝数误差少则10倍，多达104倍，对CMV感染指导临床用药带来较大的不确定性对低病毒载量，低C
16、MV DNA水平或无症状的病毒复制患者，检测效果不佳，可能最终仍发生CMV侵袭性疾病,Preiksaitis JK 2007 ATC,优先治疗不能预防CMV感染的间接作用,荟萃分析对预防性治疗和优先治疗进行了比较优先治疗对CMV病发生的疗效与预防方案相似与预防治疗相比，优先治疗方案并不能减少急性排斥和患者的死亡率，因此优先治疗并不能阻断CMV对器官移植的间接影响,Kalil AC et al.4nd Annual Meeting of the IDSA,2004.Snydman DR et al.Clin Infect Dis 2005;40:709-12.,CMV感染预防治疗策略（Proph
17、ylaxis）可改善患者的长期存活,预防可改善移植肾存活,Opelz G et al.,高危受者（D+/R-),100,90,80,70,60,50,0,0,1,2,3,移植后时间（年）,移植物存活(%),预防(n=5426),未预防(n=2908),P 0.001,首次心脏移植受者CMV预防对患者存活的影响,Opelz et al,P=0.0001,P 0.001,普遍预防性策略的优点,有效降低中、高危人群和应用抗淋巴细胞抗体治疗的移植受者的CMV感染及疾病的发生率在移植后初期（前3月）预防性应用期间，有效抑制了CMV复制，阻断了CMV感染的直接影响，并降低CMV感染所导致的间接作用，患者发
18、生其它感染、并发症及死亡率均显著降低具有优良的药物经济学价值实验室费用降低处理其它并发症的费用降低患者顺应性增加,Fishman JA et al.,普遍预防的缺点,更多的病人需要暴露在抗病毒的药物治疗可能会增加毒性反应?可能会增加病毒的耐药性？（更昔洛韦67）万赛维的应用使得耐药性的困扰得到解决,预防CMV药物应用时间，疗程？,目前一般接受的疗程是移植后10天内给予抗CMV药物预防，直到移植后3月在此期间免疫抑制剂用量较大，尤其使用抗体诱导治疗，病毒可持续存在超过3月预防治疗3个月后，仍有可能发生CMV病，应结合CMV血清学情况，对高危患者予以定期病毒监测Fishman等认为至少180 天（
19、valganciclovir），可以将CMV感染率及CMV疾病发生率控制在最低限度,CMV预防100天后发生病毒血症的危险性仍然很高！,100天的预防期间内，无病毒血症的发生；预防措施大大推迟了CMV病毒血症发生的时间，使发生高峰出现在155天，即6个月以内都存在着发生CMV病毒血症的危险,Results from PV16000,更昔洛韦或缬更昔洛韦预防CMV病,Time(days),CMV病毒血症患者(%),0,5,10,15,20,25,25,50,75,100,125,140,155,180,240,360,延长口服更昔洛韦抗CMV预防时间可显著降低迟发CMV病的发生,Doyle AM
20、 et al.,万赛维 防治CMV感染的最新进展,缬更昔洛韦,更昔洛韦缬氨酸酯（更昔洛韦前体药物）,Pescovitz MD et al.Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2811-5.Wiltshire H et al.Manuscript in preparation.,HN,N,O,H2N,N,N,O,HO,O,O,H2N,HCl,口服后经肠或肝酯酶水解，转化为活性成分更昔洛韦其生物利用度为60，是口服更昔洛韦的10倍,万赛维抗病毒谱,巨细胞病毒,单纯疱疹病毒1、2人类疱疹病毒6、7和8,EB病毒水痘-带状疱疹病毒乙型肝炎病毒,缬更昔洛韦的生物利用度
21、,是否与食物同服缬更昔洛韦转化为更昔洛韦,Time(h),0.0,7.0,0,25,与食物同服(水解为更昔洛韦),不与食物同服(水解为更昔洛韦),血药浓度(g/mL),VGCV=valganciclovir;GCV=ganciclovir.Data on file,Roche Laboratories.,与食物（尤其是高脂食物）同服，其AUC比空腹服用时增加30！而最大达峰时间（Tmax）无显著延长(均为1.5h),缬更昔洛韦的剂量调整,Valganciclovir Prescribing Information,2006.,缬更昔洛韦的剂量，要根据肾功能的肌酐清除率来调整。移植肾功能非常好的
22、病人，口服900mg qd,预防CMV病毒血症的发生情况,未发生CMV病毒血症患者(%),预防期间,VGCV,GCV,Time(days),0,6 months,0,400,20,40,60,80,100,200,300,12 months,Viremia on Treatment GCV 10.4%VGCV 2.9%P 0.01,缬更昔洛韦预防CMV病毒血症的疗效显著优于更昔洛韦,AUC(mgh/ml)20.1547.6120.5642.69,更昔洛韦的血药暴露情况,Concentration(mg/ml),Pescovitz MD et al.Antimicrob Agents Chemo
23、ther 2000;44:2811-5.,3 g oral ganciclovir,450 mg valganciclovir,900 mg valganciclovir,5 mg/kg IV ganciclovir,x,耐药和CMV病毒血症的发生情况,药物治疗100天结束时GCV=2/103(1.9%)VGCV=0/198(0%)12月时疑似CMV疾病和CMV病毒血症GCV=2/33(6.1%)VGCV=0/55(0%),耐药性万赛维 vs.更昔洛韦,万赛维预防性治疗后不出现CMV耐药性基因变异，可能与其释放的更昔洛韦全身暴露量较口服更昔洛韦时更高有关。,常见不良事件,中性粒细胞减少症贫血腹
24、泻,不良事件,绝大多数的不良事件为轻至中度，而且与治疗药物无关。两组因药物相关性不良事件而退出研究的患者比例相近(万赛维 vs.更昔洛韦为 4.9%vs.5.6%)。,万赛维(900 mg qd;n=244)；更昔洛韦(1000 mg tid;n=126)。研究观察时间包括治疗后28天。,造血干细胞移植受者万赛维比静注更昔洛韦具有更高的血药暴露,前瞻性、随机多中心交叉开放研究，比较口服缬更昔洛韦vs.静注更昔洛韦12小时更昔洛韦AUC以及疗效和安全性共48例患者纳入研究，均为CMV病发生高危受者；,Hermann Einsele et al.Blood,2006.107(7):3002-8,H
25、ermann Einsele et al.Blood,2006.107(7):3002-8,造血干细胞移植受者万赛维比静注更昔洛韦具有更高的血药暴露,万赛维治疗实体器官移植受者CMV病的疗效与静注更昔洛韦相似,国际多中心临床研究的治疗方案,维持治疗28天,随访至12月,诱导治疗21天,口服缬更昔洛韦900 mg BID,口服缬更昔洛韦900 mg QD,无药物给予,发生CMV病的实体器官移植受者*,静注更昔洛韦5 mg/kg BID,n=321,n=157,n=164,*CMV病综合征：CMV抗原血症下列症状中的一项发热 38.0 身体不适白细胞减少(3,500/L)或不典型的淋巴细胞减少(5
26、%)或血小板减少(100,000/L)*组织侵袭性CMV病：CMV抗原血症下列症状中的一项临床诊断器官疾病组织样本发现CMV,CMV病毒转阴情况(n=321),缬更昔洛韦CMV病毒血症临床治愈率与静注更昔洛韦无显著差异,*P=NS,缬更昔洛韦清除CMV滴度水平与静注更昔洛韦相似,133 130 128 123 123 124 124 122 118 115 117125 122 123 123 124 121 120 120 119 118 116,口服缬更昔洛韦静注更昔洛韦,100000,10000,1000,100,10,0,7,14,21,28,35,42,49,Days,口服缬更昔洛韦
27、(N)静注更昔洛韦(N),CMV 滴度(copies/mL),*P0.05,小 结,万赛维900 mg bid可用于CMV病的治疗，其疗效和静注更昔洛韦（赛美维）相似临床并不希望出现CMV病再进行治疗，而出现CMV病毒血症后给予万赛维治疗是非常有效和安全的口服万赛维替代静注更昔洛韦治疗CMV病，可减少住院次数及天数以及相关的医疗费用，提高患者的生活质量，且未见CMV耐药出现,总 结（1）,CMV对实体器官移植受者具有直接和间接的危害，那些无症状的CMV感染对患者的间接影响尤其需要重视，因此 预防性防治策略应当首要选择国际上对CMV预防策略的争论主要集中在是预防（Prophylaxis）或者优先
28、治疗（Pre-emptive），更多的研究倾向于Prophylaxis，可以最大限度减少CMV对患者的间接影响,总 结（2）,更昔洛韦是目前防治CMV感染的“金标准”，其疗效和安全性均显著优于阿昔洛韦、缬阿昔洛韦、膦甲酸钠等其它抗CMV药物随着临床上对CMV危害的认识和对预防治疗需求的逐渐加深，现有的更昔洛韦等药物已经不能满足医生和患者的需要，耐药问题是迫切需考虑的（口服更昔洛韦，6.1，1年）,总 结（3）,新型抗CMV药物缬更昔洛韦（万赛维）能够充分满足预防性治疗的临床需要,总 结（3）,优良的生物利用度：生物利用度约为60%，是口服更昔洛韦的10倍兼顾口服方便和静注药物暴露的优势口服万赛维900mg/d提供了与更昔洛韦静脉注射5mg/kg同样的疗效并且提高了服用的方便万赛维900mg qd预防，900mg bid治疗的剂量提供了最大的便利和最佳的疗效提高患者顺应性：无静注所致的导管副反应，尚未见耐药情况，减少相关费用支出，具有更好的药物经济学特性,谢 谢！,
